下一个可能治愈糖尿病的抗体药

2024-05-06

疫苗免疫疗法临床1期

在几年前，Provention Bio公司的CD3单抗Teplizumab上市标志着I型糖尿病有了首款抗体药物。但是其中风险也相当明显，一方面是疗效上，Teplizumab仅是延缓发病约2年，病人最终还是可能要发病，而且也不能做到100%确保能延缓发病。我们知道I型糖尿病的发病机制是免疫系统攻击胰岛细胞。而Teplizumab的机制是靶向T细胞上的CD3，这可能直接导致T细胞衰竭，而T细胞衰竭就有可能存在包括感染，不能接种疫苗，淋巴细胞减少等在内的诸多问题。而现在约翰霍普金斯医学院的科学家表示，他们想到了一种不用靶向T细胞也能治疗糖尿病的方法。守护胰岛，而不攻击免疫细胞约翰霍普金斯大学的团队的想法是用抗体去守护胰岛，而不是用抗体去结合免疫细胞。而恰好胰岛上就存在这样的一个抗原。锌转运蛋白8（Znt8）是重要的锌离子转运蛋白，主要在胰岛β细胞中表达。而该研究团队开发了一种mAb43抗体，当mAb43抗体与Znt8结合时，就能产生一种类似屏障的保护膜，就可以隐藏β细胞免受免疫系统细胞的攻击。之所以能这样做是因为ZnT8具有类似于免疫球蛋白的Y形二聚体结构，使其自然倾向于多价BCR（B细胞受体）连接，用于B细胞突触处的ZnT8摄取和加工。而B细胞抗原呈递就会涉及后续一系列CD8+ T细胞与抗原的交叉呈递。而屏蔽ZnT8的BCR识别可以直接阻断B细胞对ZnT8的摄取。此外，胰岛素和其他分泌颗粒衍生的自身抗原可能与ZnT8共同定位于β细胞表面胞吐作用的特定位点。这些抗原可以通过自身反应性B细胞作为旁观者抗原与ZnT8共培养，以诱导多特异性T细胞反应。因此mAb43的结合可以有效地掩盖ZnT8的整个细胞外表面，竞争性地阻碍来自T1D和相应BCRs患者的多克隆自身抗体对β细胞的识别。而ZnT8又是一种仅在胰岛中表达的组织特异性自身抗原。因此用于抗体开发也不用担心脱靶问题。在临床前数据中，mAb43抗体成功掩盖了β细胞表面的znt 8，同时减少了胰岛素的抗原暴露，胰岛素仍局限于细胞表面膜上的胞外位点。（如下图所示）在小鼠模型中证明疗效研究人员在64只患1型糖尿病的非肥胖小鼠10周龄时，通过静脉注射每周注射一次mAb43。而35周后，所有小鼠的糖尿病全都得到了康复。其中一只老鼠患糖尿病有一段时间了，而且施用抗体之前就已经出现了相关症状，但它在35周时康复了。（如下图所示）另外，在五种相同类型的易患糖尿病小鼠中，研究人员开始对长期mAb43保护作用进行评估，他们故意推迟了每周mAb43剂量的给药，直到它们14周龄，然后继续给药并监测长达75周。研究人员称，该组中仅有五分之一的小鼠患了糖尿病，也没有发现不良事件。而在早期给予mAb43的实验中，小鼠在75周的监测期内存活了下来，而未接受药物治疗的对照组小鼠仅仅存活了约18-40周。接下来，研究人员更仔细地观察了接受mAb43的小鼠，并使用一种名为Ki67的生物标记物来观察胰腺中的β细胞是否在繁殖。他们说，用抗体治疗后，免疫细胞从β细胞中撤退，减少了该区域的炎症数量。此外，β细胞慢慢开始繁殖。这表明，mAb43与胰岛素治疗相结合可能会在胰岛β细胞再生的同时逐渐减少胰岛素的使用，最终消除使用胰岛素补充剂来控制血糖的需求。总结总的来说，mAb43可能比Teplizumab的使用时间更长，并能更长时间地延迟糖尿病的发作，或许只要服用该药物，就能一直做到延迟糖尿病发作，并诱导胰岛再生。而该研究团队表示，他们下一步的目标是去开发人源化抗体，能够将这一想法落实于人体临床，惠及患者。参考来源：诱导CD8+T细胞耗竭，CD3抗体“新药”RiskDevi Kasinathan et al, Cell-Surface ZnT8 Antibody Prevents and Reverses Autoimmune Diabetes in Mice, Diabetes (2024). DOI: 10.2337/db23-0568