效应T细胞功能减弱与慢性乙肝调控有关

引言
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致肝病和肝癌的重要因素，每年导致全球大量患者死亡。在临床上，慢性HBV感染通常分为两类：一类是伴随肝脏损伤的慢性乙肝（CHB），另一类则是没有明显肝脏损伤的慢性HBV感染。HBV特异性的CD8+T细胞在控制HBV感染中起着关键作用，但这些细胞在感染过程中会出现功能受损。虽然这些功能受损与代谢和表型异质性有关，但在慢性感染过程中哪种HBV特异性CD8+T细胞亚群能有效抑制病毒复制，仍不清楚。

德国弗莱堡大学的Maike Hofmann和Robert Thimme研究团队在Nature Immunology上发表研究，题为 "Attenuated effector T cells are linked to control of chronic HBV infection"。研究揭示，在慢性HBV感染中，除了经典的CD8+T细胞耗竭，还存在效应CD8+T细胞的衰减。HBV特异性CD8+T细胞的衰减表现为细胞毒性特征和效应分化程序的抑制，这一过程受抗原识别和TGFβ信号调控，并且与病毒控制相关。

研究首先从慢性感染HBV的患者体内取得HBV特异性CD8+T细胞，进行单细胞RNA测序，分析其转录异质性，发现了五种不同的细胞类群。为了研究靶抗原对转录异质性的影响，他们对1056个HBV core18特异性和1284个HBV pol455特异性CD8+T细胞进行了单细胞转录组聚类分析，发现了四个类群。其中，类群1中细胞毒性基因表达富集，主要由HBV pol455特异性CD8+T细胞组成。其他三个类群则包含了HBV pol455和HBV core18特异性CD8+T细胞。进一步分析显示，大部分HBV pol455特异性CD8+T细胞表达细胞毒性和效应细胞分化标记物。因此，他们发现了在HBV慢性感染中存在一类细胞毒性HBV pol455特异性CD8+T细胞亚群，这些细胞具有效应细胞特性，但缺少T细胞耗竭标志物。

为了深入研究这些细胞毒性CD8+T细胞在慢性HBV感染中的生物学意义，研究人员对来自两类HBV慢性感染患者的HBV pol455特异性CD8+T细胞进行了转录组分析。一类患者不需要抗病毒治疗，另一类患者则需要抗病毒治疗。分析显示，存在三种不同的细胞类群，其中主要的细胞类群是细胞毒性细胞类群，这些细胞与病毒的内在控制密切相关。在慢性HBV感染过程中，细胞毒性CD8+T细胞反应减弱。他们通过单细胞转录组分析发现，与经典的效应T细胞相比，这些衰减的HBV pol455特异性CD8+T细胞具有独特的转录程序，并且其中TGFBR3表达特异性上调，提示TGFβ反应上调。抑制TGFβ信号通路导致HBV pol455特异性CD8+T细胞产生的IFNγ和TNF减少。因此，TGFβ信号转导可能是HBV pol455特异性CD8+T细胞衰减的核心调控因子。

总的来说，这项研究揭示了在慢性HBV感染过程中存在一类衰减的细胞毒性HBV特异性CD8+T细胞类群，这类细胞与病毒的内在控制相关，为乙肝治疗提供了重要的理论基础。