张泽民团队利用跨组织单细胞多组学揭示肌成纤维细胞多样化的免疫调控特性

成纤维细胞是维持组织正常功能的关键细胞类型，在纤维化、炎症和癌症等病理状态下表现出多样的表型，影响疾病的发展和治疗效果。肌成纤维细胞（myofibroblasts）因其在肿瘤微环境中的重要调控作用，近年来得到了广泛关注。研究表明，这些细胞在胰腺癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌症中具有显著的免疫抑制作用。然而，肌成纤维细胞的异质性、不同疾病状态下的分布特征、空间定位以及与其他免疫细胞的互作机制仍需要进一步探讨。

2024年9月19日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）/深圳湾实验室张泽民院士课题组在《Cancer Cell》杂志上发表了一篇题为“Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation”的研究论文。这项研究基于11种不同组织在健康、纤维化、炎症和癌症等多种疾病状态下的单细胞数据，构建了一个包含517个人类样本、269,899个成纤维细胞的图谱。研究鉴定出了20种成纤维细胞亚型，揭示了成纤维细胞未被充分认识的转录异质性，并发现了4类具有独特表型的肌成纤维细胞亚型。通过整合空间转录组、多重免疫组化和体外实验，该研究进一步揭示了肌成纤维细胞在肿瘤微环境中的独特免疫调控功能，为开发肿瘤微环境特异性靶向治疗策略提供了新的思路。

研究发现，组织和疾病环境在塑造成纤维细胞表型及其分布中的作用非常关键。在慢性炎症和纤维化疾病中，肌成纤维细胞亚型逐渐增多，并在癌症进展过程中不断积累，表明肿瘤环境对成纤维细胞表型的重塑作用。通过调控成纤维细胞的信号传导和代谢通路，最终促成了免疫抑制肿瘤微环境的形成。这些发现为成纤维细胞转录可塑性提供了有力证据，支持了成纤维细胞从启动和支持炎症到最终抑制炎症的不同表型之间动态转换的观点。

在这些肌成纤维细胞亚型中，LRRC15+肌成纤维细胞表现出终末分化特征，可能来源于祖细胞样成纤维细胞（PI16+ 和 COL15A1+）以及周细胞（RGS5+）。多重免疫组化染色进一步证实了在肿瘤区域表达周细胞标志物（MCAM+、PDGFRβ+）的LRRC15+成纤维细胞，表明其潜在的周细胞来源。而PI16+成纤维细胞则位于癌旁间质区域，特定细胞因子促进其表型形成。

进一步研究这些成纤维细胞亚型与免疫细胞的互作模式和空间定位特征，发现PI16+成纤维细胞与CX3CR1+ Temra细胞和LYVE1+巨噬细胞相互作用，表现出抗肿瘤免疫特征；而LRRC15+成纤维细胞则与SPP1+巨噬细胞共定位于癌巢区域，显示出免疫排斥功能。根据成纤维细胞亚型的丰度进行患者分型，发现其在多个癌种中具有显著预后差异，支持两种成纤维细胞亚型在肿瘤微环境中的不同作用，并为患者分型和临床治疗策略提供了新的方向。

此外，研究还发现了一类具有炎性特征的MMP1+肌成纤维细胞，这些细胞通过与Treg细胞和LAMP3+树突状细胞共同构建免疫抑制微环境来促进免疫逃逸。MMP1+成纤维细胞通过CCL2-CCR4途径招募Treg细胞，并通过分泌TGF-β和IL-11促进免疫耐受环境的形成，同时通过分泌MMPs等蛋白参与组织重塑，进一步影响免疫细胞的迁移和功能。MMP1+和LRRC15+成纤维细胞在不同癌种的免疫治疗无响应者中显著富集，表明它们在特定癌种中有望成为癌症治疗的联合治疗靶点。

综上所述，这项研究全面探讨了在不同组织和疾病背景下成纤维细胞的表型和分布特征，并揭示了不同肌成纤维细胞在免疫调控中的独特作用。这些发现将进一步深化对疾病相关成纤维细胞的理解，并为患者分型和开发新的联合治疗方案提供重要线索。