肥胖肾损新元凶：暨南大学发现B细胞囊泡携miR-3960攻击肾线粒体

肥胖症在21世纪已成为一个严重的公共卫生问题，与此相关的肾脏疾病的发病率也在逐渐增加。研究显示，B细胞在肥胖引起的炎症反应中起到关键作用。胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）及其包含的RNA是细胞间远距离调控的重要载体，尤其在肾脏疾病和线粒体功能障碍中扮演核心角色。然而，目前对B细胞来源的EVs如何远程调控肾脏尚不清楚，揭示这种机制对于防止肥胖相关肾损伤进展到不可逆的肾衰竭至关重要。

暨南大学附属第一医院的孟宇、尹良红和王存川团队在国际知名期刊《Small》上发表了一篇题为“Circulating B Cell-Derived Small RNA Delivered by Extracellular Vesicles: A Dialogue Mechanism for Long-Range Targeted Renal Mitochondrial Injury in Obesity”的研究论文。该研究揭示了B细胞来源的微小RNA（miR-3960）通过循环EVs转运，远程调控肾小管上皮细胞内的线粒体呼吸链，靶向线粒体TRMT5基因，导致tRNA转录后修饰异常，并引起线粒体电子呼吸链损伤，最终导致肥胖症相关的肾小管损伤。

首先，研究者从127名患者的血标本和肾脏病理标本中发现，BMI升高与肾功能下降显著相关。体内实验进一步证明，外泌体抑制剂（GW4869）可以明显减轻高脂饮食引起的肥胖小鼠的肾功能损伤。

其次，肥胖患者的EVs（Obese-EVs）会破坏近端小管上皮细胞（PTECs）的线粒体功能和结构，导致ATP生成减少和ROS生成增加。

再者，研究表明，循环中的B细胞是miR-3960的主要来源。这些B细胞通过EVs将miR-3960转运至肾脏，损害PTECs的线粒体。二代测序结果显示，miR-3960是外泌体中与BMI呈正相关的重要miRNA。在肥胖状态下，外周血中CD3- CD19+ B细胞比例上升，miR-3960在这些细胞中的含量显著增加。进一步研究发现，miR-3960通过EVs运输至肾脏后，可以引起肾小管上皮细胞线粒体结构破坏和功能降低，导致这些细胞坏死。

通过RNA-seq进行的转录组分析显示，NDUFA7是受影响最大的基因。数据库预测miR-3960的靶标是TRMT5，这被双荧光素酶报告基因检测和免疫沉淀实验确认。

最后，作者通过体外实验和体内实验证明，Obese-EVs/miR-3960通过调控TRMT5/NDUFA7轴，导致肾小管线粒体损伤。研究发现，肥胖相关的EVs通过miR-3960下调TRMT5和NDUFA7的表达，进而使肾小管线粒体功能受损。

综上所述，这项研究揭示了肥胖相关肾损伤的新机制，并提供了潜在的治疗靶点。通过干预外泌体释放或miR-3960的表达，有望改善肥胖相关的肾脏损伤。

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