单细胞水平深度解析TREM2 R47H遗传变异，揭示阿尔茨海默病关键风险因素

TREM2基因的R47H错义突变是阿尔茨海默病的一个重要风险因素。来自加利福尼亚大学等机构的科学家们在一项最新研究中揭示了这一遗传变异如何在特定脑区引起异常蛋白质聚集，如β-淀粉样蛋白斑块，这些斑块与迟发型阿尔茨海默病密切相关。

研究人员利用单细胞Merfish空间转录组学技术，首次在单细胞层面详细解析了多个大脑皮层和皮层下区域受TREM2 R47H突变影响的情况。比较健康小鼠和携带类似人类阿尔茨海默病特征的小鼠模型，发现TREM2突变会导致β-淀粉样蛋白斑块在负责高级功能（如记忆、推理和语言）的脑区内积累模式发生变化，同时还影响了斑块周边特定细胞类型及基因表达。

研究者Xiangmin Xu指出，阿尔茨海默病在不同遗传风险背景的个体中展现出多样化的进展模式。通过剖析已知的突变，可以在患者认知功能衰退前制定个性化的早期干预策略。

为此，研究团队运用Merfish技术，细致分析了小鼠大脑19个部位共计40多万个细胞，探究其受阿尔茨海默病相关突变影响的具体情况。他们深入研究了基因表达模式，以揭示调控机制、细胞功能及对外界刺激响应的细节。结果显示，包括TREM2 R47H在内的特定突变，会改变小胶质细胞和星形胶质细胞对炎症的响应方式，以及神经元间的沟通模式和对大脑健康的支撑。

早期干预对预防认知功能严重衰退至关重要。这项研究首次以如此精细的尺度全面审视大脑，使研究者能更深入理解TREM2 R47H突变对特定细胞类型中基因表达的影响。这些发现有助于开发靶向疗法，同时为制定早期干预策略铺平道路，以期预防或延缓阿尔茨海默病的发展。

综上所述，研究采用Merfish空间转录组学分析技术，识别了由5xFAD和TREM2 R47H突变独立诱导的胶质细胞和神经元转录组变化，进而影响小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应活性，以及神经元中的BDNF信号传导，为阿尔茨海默病的病理机制提供了新的视角。

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