乳腺癌治疗新策略：中科大团队新发现

乳腺癌（BRCA）是女性中最常见的癌症类型之一，改善其治疗效果仍然面临诸多挑战。磷脂酶和肌动蛋白相关蛋白10（PTEN）作为一种典型的肿瘤抑制因子，近年来被发现具有新的功能。最新的研究表明，髓系PTEN的缺失会削弱抗肿瘤免疫功能。

2023年7月30日，中国科学技术大学潘跃银和杨振业的研究团队在《Cell Death Discovery》期刊上发表了一篇题为“髓系PTEN缺失通过促进应激颗粒组装和损害巨噬细胞吞噬作用影响乳腺癌治疗反应”的研究论文。该研究揭示了髓系PTEN可能通过新的机制影响BRCA抗肿瘤免疫。研究人员发现，通过egr1促进的TIAL1转录上调，PTEN缺陷的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）在氧化应激下加速了应激颗粒（SG）的组装。同时，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的激活也促进了SG的形成。在BMDMs中，SG组装过程中的ATP消耗削弱了对4T1细胞的吞噬能力，可能导致抗肿瘤免疫的破坏。在BRCA新辅助治疗队列中，研究人员观察到髓系PTEN低表达患者CD68+细胞中G3BP1聚集为SGs的反应较差，这与PTEN缺陷巨噬细胞倾向于更容易形成吞噬功能受损的SGs一致。该研究结果揭示了SGs对BMDMs的非常规影响，可能为BRCA患者的耐药和治疗策略提供新的视角。

乳腺癌作为全世界范围内最为常见的肿瘤类型，以其异质性和肿瘤微环境的复杂性而著称。尽管肿瘤学领域近年来取得了显著进展，许多患者对抗肿瘤治疗的反应依然很差，并且存在耐药性。综合应激反应（ISR）是细胞在缺氧、ROS、DNA损伤和炎症等综合应激条件下适应肿瘤微环境（TME）的一种进化保守机制。氧化应激被认为是肿瘤细胞、免疫细胞甚至外源性治疗药物产生的主要应激。巨噬细胞作为TME的关键成员，尤其在其功能失调时，起着建立有利于BRCA发生和转移环境的关键作用，而这种环境与肿瘤对营养、缺氧或治疗药物的反应密切相关。PTEN在肿瘤和免疫细胞中具有重要的调控功能。研究表明，骨髓相关的PTEN缺失抑制了乳腺癌患者的抗肿瘤免疫，揭示了PTEN在巨噬细胞和TME中的新功能。

与肿瘤细胞一样，巨噬细胞在面对压力时会聚集应激颗粒（SGs）作为保护机制。SGs作为一种非膜细胞器和液-液相分离（LLPS）产物，可保护肿瘤细胞免于死亡，有助于抗肿瘤；然而，在免疫细胞中的作用和调控机制尚不明确，需要进一步研究。

研究人员利用TCGA-BRCA数据库中的患者数据，从GO知识库中获得与氧化应激反应的正向或负向调控相关的基因集合进行富集分析，并根据ES截断值将患者分为高ES组和低ES组。结果表明，与氧化应激反应呈正相关的基因与BRCA患者的预后呈负相关，表明正调控高的亚组样本的预后更差。为了探索假设，研究人员在BRCA患者的病理切片中通过免疫荧光染色对G3BP1进行分析，发现髓系PTEN低表达样本中G3BP1在CD68阳性细胞中呈粗糙斑点甚至液滴状分布，而髓系PTEN高表达样本中G3BP1则均匀分布。这些结果表明，SG可能更容易在PTEN缺陷的巨噬细胞中形成，并可能参与BRCA患者的耐药机制。

总之，在面对氧化应激时，巨噬细胞中的SG组装会消耗大量的ATP，从而影响细胞骨架重塑以进行吞噬作用。PTEN的缺失通过上调TIAL1表达和激活PAM通路促进SG的形成，最终破坏BRCA微环境中的抗肿瘤免疫。这一发现可能有助于开发新的治疗策略，并为改善BRCA患者的治疗效果和预后提供理论依据，特别是对于那些缺乏髓系PTEN功能的患者。

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