特殊肠道微生物途径有望成为人类心脏病治疗的新靶标

β-阻滞剂是一类能专门阻断肾上腺素受体传递有害信号的药物，但它们仍允许健康信号通过。这种机制被认为是一种治疗或预防心血管疾病的新策略，同时可能改善依赖于β-阻滞剂减少压力反应的患者的生活质量。

最近，《Nature Communications》杂志发表了一篇题为“Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors”的研究报告。克利夫兰诊所等机构的科学家们通过该研究揭示了肠道微生物组如何影响机体细胞，从而引发心血管疾病。研究发现，肠道菌群产生的代谢废物在肝脏中被吸收，生成苯乙酰谷氨酰胺（PAG）。一旦PAG进入循环系统，它就会与心脏细胞上的β-2肾上腺素能受体发生相互作用，这一位置此前未被发现。

PAG与β-2肾上腺素能受体的相互作用会影响心肌细胞的收缩强度。研究人员认为，这个过程可能导致心力衰竭。在临床前模型中，β-2肾上腺素能受体的某些突变会阻止PAG的抑制作用。此前研究表明，PAG在机体中的循环水平升高与心力衰竭风险增加及预后不良之间存在关联。研究还发现，肠道微生物通过PAG信号通路与多种心力衰竭特征和心血管疾病风险有机制性的关联。新研究可能使科学家们更接近开发出针对该通路的新疗法，以治疗或预防心力衰竭。

一种常用来治疗心力衰竭和高血压的药物是β阻滞剂，它能靶向作用于机体的“战斗或逃跑”反应，这一反应由β肾上腺素能受体控制。虽然这种反应对生存至关重要，但反复的“战斗或逃跑”反应会对心脏造成慢性损伤，最终导致心力衰竭。标准疗法使用β-阻滞剂来减缓心脏压力，它们通过阻断肾上腺素与β-2肾上腺素能受体结合来实现这一点，从而减慢心率，降低心脏负担，并扩张血管。

先前研究发现，体内PAG水平与心力衰竭的存在和严重程度直接相关，PAG能直接诱导心力衰竭的特征，如心跳减弱等。通过在临床前模型中使用β-阻滞剂，PAG的负面影响可以被逆转，从而进一步揭示PAG、心力衰竭和β肾上腺素能受体之间的关联。

肠道微生物通路可能成为改进人类心脏病疗法的潜在靶点。当前研究深入分析了PAG如何与β肾上腺素能受体相互作用。研究人员通过突变β-2肾上腺素能受体的不同区域并测试信号与肾上腺素的结合，发现特定位置的突变可能保持肾上腺素结合位点的完整和功能，但不再被PAG负向调节。这表明β-2肾上腺素能受体可能有一个第二个PAG结合位点，该位点可作为肾上腺素信号通路的调光开关。由于PAG与受体相互作用的位置不同于主要的激素肾上腺素，研究人员推测其可能单独靶向并阻断有害的肠道微生物产生的PAG信号，同时允许机体天然的肾上腺素信号通过。

这些研究结果为开发调节β-2肾上腺素能受体的新药提供了新途径，这些新药的调节可能比现有药物更加细致。研究人员目前正在开发能靶向PAG信号通路及其与肾上腺素受体相互作用的药物，以此作为治疗心血管疾病的新形式。