斯坦福大学团队实现新进展，推出创新人类自身免疫类器官模型

2024年8月，斯坦福大学医学院的Calvin J. Kuo团队在《Nature》杂志上发表了一篇题为《一种人类自身免疫类器官模型揭示了IL-7在乳糜泻中的功能》的研究论文。这项研究开发了一种新型人类自身免疫类器官模型，用于研究乳糜泻（CeD）的病理机制。使用空气-液体界面（ALI）技术，研究者们从内窥镜活检样本中培养出保留了上皮和原生间质以及组织驻留免疫细胞的十二指肠类器官。这种类器官不仅模拟了CeD患者的病理特征，还揭示了IL-7在调节CD8+ T细胞介导的上皮细胞破坏中的关键作用。研究结果为理解CeD的免疫病理学提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

在该研究中，研究团队从内窥镜活检的完整片段中生成了空气-液体界面（ALI）十二指肠类器官，这些类器官保留了上皮组织以及原生间充质和组织驻留免疫细胞作为一个整体，而不需要重建。这个ALI类器官具有广泛的免疫多样性，包括T细胞、B细胞、浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞，拥有丰富的T细胞和B细胞受体库。研究发现，HLA-DQ2.5限制性的谷蛋白肽选择性地在来自CeD患者的HLA-DQ2.5表达类器官中引发上皮破坏，这可以通过阻断MHC-II或NKG2C/D来抵消。谷蛋白表位刺激了CeD类器官在淋巴细胞和髓系亚群中的免疫网络响应，以及抗转谷氨酰胺酶2（TG2）自身抗体的产生。白细胞介素-7（IL-7）在CeD类器官的功能研究中被发现是一种谷蛋白诱导的致病调节因子，调节CD8+ T细胞NKG2C/D的表达，并且对上皮破坏是必要且充分的。此外，与采用无谷蛋白饮食的缓解期疾病相比，活跃期CeD患者的活检样本中的内源性IL-7显著上调，主要在固有层间充质中。

通过保留上皮组织以及多样化的免疫群体，这种人类体外CeD模型重现了依赖谷蛋白的病理学，使得机制研究成为可能，并为自身免疫病的类器官建模建立了一个原理验证。本研究揭示了IL-7在促进麦胶诱导的上皮细胞损伤中的核心作用，这一发现不仅增进了对CeD发病机制的理解，而且为开发针对IL-7的治疗策略提供了科学依据，有望改善CeD患者的临床治疗，并为其他自身免疫性疾病的研究提供了新的视角和方法。

研究成果显示，人ALI小肠类器官保存了上皮细胞、间充质细胞和多种免疫细胞群，而无需外源性重建；谷蛋白诱导CeD类器官中的上皮IL-15产生和凋亡；醇溶蛋白诱导CeD类器官中T细胞扩增；谷蛋白诱导CeD类器官的网络适应性和先天性免疫反应；IL-7在谷蛋白诱导的CeD类器官细胞毒性过程中的必要性和充分性；在CeD类器官中，谷蛋白增加了IL-7的产生，并在活性CeD活检中上调。这些发现为未来开发新型治疗手段提供了重要的科学依据，有助于改善乳糜泻患者的生活质量。