自然医学 | 循环肿瘤DNA预示癌症相关静脉血栓风险：液体活检开创精准医疗新篇章

静脉血栓栓塞症（VTE）是一种严重的血栓性疾病，涵盖了深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）两种主要类型。在癌症患者中，VTE的发病率明显高于一般人群，特别是在接受化疗和放疗的患者中，静脉血栓的风险大幅增加。癌症相关的VTE不仅增加了患者的疾病负担，还成为肿瘤治疗过程中导致患者死亡的重要原因之一。研究显示，癌症患者中VTE的发生率大约在4%到20%之间，高危患者的风险更高。然而，如何有效识别这些高风险患者，成为了临床上的一个重大挑战。

传统的VTE风险评估工具，如Khorana评分主要基于患者的血液学指标、体重指数（BMI）和肿瘤类型等临床参数进行风险分层。虽然Khorana评分在一定程度上有助于识别部分高风险患者，但其预测准确性仍显不足。研究发现，只有少于10%的高Khorana评分患者实际发展为VTE，而大多数VTE患者的评分往往较低。这使得许多患者未能得到有效的预防性抗凝治疗，或部分患者接受了不必要的抗凝药物治疗，增加了出血等并发症的风险。因此，进一步提高VTE风险评估的准确性，是当前临床实践中的迫切需求。

液体活检技术近年来在癌症研究和临床应用中取得了显著进展。液体活检通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来监测肿瘤的基因变异情况。相比传统的组织活检，液体活检具有无创、便捷、可重复采样等优势，已被广泛应用于癌症早期筛查、预后评估和疗效监测等领域。然而，尽管ctDNA在肿瘤相关性疾病中的应用越来越广泛，但其在静脉血栓栓塞症中的预测潜力仍未被充分研究。

近日，Nature Medicine报道了一项研究“DNA liquid biopsy-based prediction of cancer-associated venous thromboembolism”，首次系统性地分析了液体活检技术在癌症相关VTE风险评估中的应用价值。研究团队通过对大规模癌症患者队列的分析，结合循环肿瘤DNA检测数据，建立了一个基于ctDNA的VTE预测模型，并与传统的Khorana评分进行了对比。研究发现，ctDNA的存在与VTE风险呈显著正相关，尤其是在非小细胞肺癌、乳腺癌和胰腺癌等高VTE风险的癌症类型中，ctDNA的预测能力更为突出。

研究显示，通过液体活检技术，可以建立一个更为精准的VTE风险预测模型，有助于临床医生识别高风险患者并优化抗凝治疗方案。这一研究成果不仅拓展了ctDNA的应用领域，也为未来个性化的肿瘤治疗提供了新的可能性。研究团队开发了基于ctDNA的机器学习模型，通过对多个患者队列的数据分析，评估了ctDNA及游离DNA（cfDNA）与VTE风险之间的关联，并验证了其在不同癌症类型中的适用性。

该研究通过Fine-Gray回归模型和Aalen-Johansen估计法，评估了ctDNA和cfDNA与VTE风险的关联，机器学习模型则采用随机生存森林模型进行训练和预测，模型的性能通过Harrell’s c-index及时间依赖的AUROC曲线来评估。结果表明，有ctDNA的患者发生VTE的风险显著高于无ctDNA的患者，且ctDNA的变异等位基因频率（VAF）越高，VTE的风险也随之增加。

进一步分析显示，cfDNA浓度与VTE风险也存在显著关联，高cfDNA浓度的患者更易发生VTE，这表明cfDNA可能通过中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相关机制参与血栓形成。基于ctDNA的模型在多个癌症类型中表现出更高的预测准确性，特别是在非小细胞肺癌和胰腺癌患者中尤为显著。

研究成果表明，ctDNA和cfDNA在预测癌症相关VTE中的潜力巨大，基于ctDNA的液体活检模型不仅提高了VTE的预测能力，还为癌症患者的个性化治疗提供了新的方向。随着更多验证研究的开展，液体活检技术有望成为癌症相关VTE风险评估中的标准工具，为临床决策提供更多依据。