《科学》：癌细胞逆袭！科学家创新方法将癌细胞转化为抗癌免疫细胞，并协同免疫疗法

癌症细胞在我的心中总是显得疯狂至极，仿佛十头牛也拉不回来。然而，即便是如此“坏”的角色，也有方法可以让它们重新变好。最近，Asgard Therapeutics和隆德大学的科研团队在《科学》杂志上发表了一项研究，提出了一种通过缺陷腺病毒载体递送特定转录因子的方法。这种方法能将癌细胞转化为具有1型常规树突状细胞（cDC1）表型的抗原递呈细胞。这不仅直接消除了肿瘤，还能改善肿瘤微环境，吸引免疫细胞，加速肿瘤灭亡并建立长期免疫效果。

这项技术是Asgard Therapeutics的重点项目AT-108。此前，《科学·免疫学》上发表的论文已经显示，PU.1、IRF8和BATF3（简称PIB）的转录因子组合能够在多种癌细胞系中诱导癌细胞转变为cDC1表型。而这次在《科学》杂志上的研究则进一步证实了AT-108在实验动物中的效果。

癌细胞，你不仅要改邪归正，还要为我所用！

自从诱导性多能干细胞的出现，细胞分化不再是不可逆的过程。我们可以将体细胞逆转为干细胞状态，自然也可以完成不同体细胞之间的转换。在这方面，科学家已成功将胰腺外分泌细胞转化为胰岛β细胞，将心脏成纤维细胞变为心肌细胞。找到合适的转录因子组合，就有可能让不良细胞改邪归正。

几年前，第二军医大学东方肝胆外科医院团队在《细胞研究》上发表了一项成果，成功将肝癌细胞逆转为类似肝细胞的细胞，逆转了细胞过度增殖的恶性表型，并协助重建肝脏功能。而今天这项研究更进一步，直接将癌细胞转化为免疫细胞cDC1，反过来攻击癌细胞。

cDC1是树突状细胞的一个高表达MHC和共刺激因子CD40的亚群，主要参与抗原递呈，维持免疫反应。在肿瘤中，cDC1参与T细胞的募集和激活，对抗肿瘤免疫至关重要。研究者们发现，PIB转录因子的组合能将癌细胞重编程为cDC1样抗原递呈细胞，这次的实验进一步测试了这一策略在体内的可行性。

研究团队给小鼠移植了转导PIB的癌细胞，或直接将病毒载体递送的PIB注射到小鼠肿瘤内。结果显示，在不同免疫原性的黑色素瘤细胞系中，小鼠肿瘤均显著消退，中位生存期显著延长。

AT-108与免疫治疗联合效果也非常好，特别是对免疫治疗耐药的小鼠，完全缓解比例达到了100%。观察发现，AT-108治疗9天后，抑制性肿瘤微环境明显改善，免疫细胞大量募集，细胞毒性T细胞群体扩增，调节和衰竭T细胞减少。

研究还观察到肿瘤微环境中三级淋巴结构（TLS）的形成，这通常与较好的免疫治疗预后有关。AT-108实现了持久的免疫记忆，阻止了肿瘤再移植后的复发，并建立了全身性的抗肿瘤免疫。

目前，Asgard Therapeutics已准备提交临床试验申请，以期测试其在人类中的安全性和有效性。希望我们能早日见证这一成果的成功应用。