Nature子刊揭示｜人类卵巢衰老的时空转录组学变化及FOXP1的调节功能

卵巢功能的衰退是一个复杂的生理过程，涉及到多种细胞类型和分子途径。最近，《Nature Aging》杂志发表了一项研究，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，揭示了人类卵巢衰老的新机制，并发现了FOXP1这一关键调节因子。

卵巢功能的衰退是女性生殖生命周期的重要阶段，伴随着激素水平的变化和生殖能力的下降。虽然具体机制尚不完全清楚，但涉及多种细胞类型和分子途径的变化。近年来，scRNA-seq和空间转录组学等高通量分析方法为深入了解卵巢衰老提供了新的技术支持。

研究团队收集了15例不同年龄段健康的卵巢样本，分为年轻组（18-28岁）、中年组（36-39岁）和老年组（47-49岁）。通过scRNA-seq技术，检测了9个卵巢组织的数万个细胞，确定了八种主要卵巢细胞类型，包括颗粒细胞、卵母细胞、膜和间质细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞、NK细胞和T细胞。通过空间转录组学技术，捕获并测序了它们的mRNA，构建了一个完整的卵巢衰老时空图谱。研究还发现FOXP1在卵巢衰老中发挥重要调节作用。

单细胞RNA测序结果显示，DNA损伤响应通路在卵细胞衰老中扮演了重要角色。FOXP1作为一种新的调控因子，其表达水平随着年龄的增长而下降，并能抑制CDKN1A基因的转录。进一步分析发现，老年组卵巢细胞中多条信号通路上调，如FoxO信号通路、IL-17信号通路、NF-κB信号通路、NOD样受体信号通路、p53信号通路和PI3K-Akt信号通路。空间转录组学分析表明，老龄卵巢的卵泡、皮质和髓质区域，细胞衰老和衰老相关分泌表型（SASP）信号通路的活性增加。

研究进一步分析了卵母细胞、颗粒细胞和T&S细胞在卵巢衰老过程中的时空变化。结果显示，老年组的卵母细胞亚型表现出DNA和细胞器损伤甚至凋亡的特点。颗粒细胞亚型分析发现，老年组中富含细胞凋亡和细胞周期信号的亚型3比例最高，且增殖能力较弱。T&S细胞的深入分析鉴定出5种亚型，其中亚型2和亚型5在老年组中数量减少，与老龄卵巢中卵泡和排卵减少相一致。

研究人员通过转录因子分析筛选出FOXP1、SOX4和FOS，并发现FOXP1对细胞衰老影响最大。通过在颗粒细胞系和原代T&S细胞中干预FOXP1的表达，发现FOXP1能直接调控衰老标志物CDKN1A的转录，上调FOXP1可以抑制细胞衰老。进一步研究发现，条件性敲除FOXP1的小鼠表现出卵巢和卵泡发育异常，并伴有更强的细胞衰老、DNA损伤和细胞凋亡。研究还试验了非瑟酮、槲皮素和达沙替尼三种抗衰老药物，发现槲皮素能上调FOXP1表达并发挥卵巢抗衰老作用，但这种效果在小鼠年龄达到48周时不明显。

通过本研究，不仅加深了对卵巢衰老机制的理解，还为诊断和治疗卵巢相关疾病提供了新思路和工具。未来可能会基于这些发现开发出新药物或治疗方法，用于预防或治疗卵巢早衰、提高生育能力以及改善更年期症状。随着单细胞测序技术的不断进步，更多关于人体器官衰老机制的研究将进一步推动临床实践的发展。卵巢衰老的研究成果将有助于更好地理解这一复杂过程，并为提高女性健康水平开辟新道路。