细胞研究 | TMEM132B-GABAA 复合体影响酒精在大脑中的效应

酒，自古以来就是人类最悠久的加工饮品之一，主要通过植物发酵制成。饮酒文化随着人类文明的发展而演变，广泛应用于社交活动、饮食、食物保存和烹饪等方面。通常情况下，饮酒后会抑制中枢神经系统，饮酒量增加会导致愉悦、放松或步态紊乱等现象。然而，不健康的饮酒行为，如暴饮和酒精成瘾，不仅会对个人健康和安全产生不良影响，还会带来严重的经济和社会问题。据统计，全球每年有近三亿人患有酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）。目前，对于酒精使用障碍的形成机制了解有限，且缺乏有效的治疗方案和药物。根据世界卫生组织的报告，截至2019年，全球每年约有260万人因饮酒死亡，其中男性约200万人，女性约60万人。在中国，人均酒精使用量从2005年的4.1升增加到2016年的7.2升，增幅达到76%，显示出与酒精相关的健康和社会问题在中国呈现恶化趋势。

在生理层面上，研究表明酒精通过调节多种离子通道和受体的活性来影响大脑中的抑制性神经元和兴奋性神经元的激活，进而影响行为。此外，有研究显示酒精可以调节多巴胺的释放，引起饮酒后的愉悦感。然而，尽管取得了很多进展，目前关于酒精如何在分子水平上靶向大脑神经元并调节饮酒相关行为的机制仍不清楚。

近年来，美国国立卫生研究院国家神经疾病与中风研究所（NINDS）陆伟课题组一直在研究谷氨酸能兴奋性和γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性神经元的生理功能。课题组前期发现，膜蛋白GSG1L负向调节α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）介导的突触传递。调控AMPA受体介导的突触传递对理解神经元活动有重要意义。

2024年10月1日，Cell杂志在线发表了陆伟课题组的最新研究论文，题为“TMEM132B-GABAA受体复合物调控酒精在大脑中的作用”。该研究发现一个新的单跨膜蛋白TMEM132B，其可结合GABAA受体并增强酒精对GABAA受体的正变构效应，进而调节与酒精相关的行为。这项研究为理解酒精在大脑中的分子作用机制提供了新视角，也为临床治疗酒精成瘾和新药研发提供了可能的理论指导。

具体研究中，为了探寻大脑中与酗酒相关的蛋白，研究人员从长期酗酒患者的大脑组织入手，发现新的跨膜蛋白TMEM132B在这些患者的海马中表达明显减少。通过进一步研究发现，TMEM132B能够结合GABAA受体并影响其在突触后膜的表达量，进而调节GABA能抑制性突触传递。

在实验中，研究团队用基因敲除技术研究了TMEM132B对小鼠饮酒行为的影响。结果显示，基因敲除TMEM132B的小鼠饮酒量显著增加，且酒精的镇静和催眠效应减弱。这表明，TMEM132B在调节酒精对GABAA受体的作用中发挥了重要作用。

尽管酒精能结合并调控多种离子通道和受体，但目前对其引起各种行为反应的分子机制了解仍然有限。这项研究表明，TMEM132B蛋白能调节酒精在GABAA受体上的功能，并能影响小鼠的饮酒行为和酒精的镇静、催眠效应。未来的研究还需探讨其他受体和离子通道在酒精行为效应中的作用，以及酒精如何调控多巴胺神经元的活性。