潘光锦与单永礼团队发现METTL3/METTL14在维持核仁相分离及功能上的新作用

核仁是细胞核内一个重要的亚细胞结构，负责rRNA的合成以及核糖体亚基的组装，从而影响蛋白质的合成及细胞稳态。核仁是细胞核内唯一没有膜包裹的结构，且其形态会随着细胞周期的进程发生变化。目前，研究发现核仁的正常功能和结构主要通过液-液相分离（LLPS）来维持。LLPS的异常会导致核仁功能障碍，进而引发多种疾病。例如，核仁功能减弱可能会导致细胞生长停滞，引起退行性疾病；而核仁功能增强则可能导致诸如白血病等癌症的发生。但关于核仁如何维持其正常的LLPS及结构目前还不甚明了。

2024年8月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院的潘光锦和单永礼团队在Nature Communications上发表了题为《METTL3/METTL14通过介导SUV39H1/H2降解维持人类核仁的完整性》的研究论文。该研究揭示了RNA甲基转移酶复合物METTL3/METTL14具有维持人胚胎干细胞中核仁完整性的新功能。

METTL3/METTL14是已知的经典甲基转移酶复合物，能够催化mRNA上的N6-腺苷甲基化（m6A），并参与多种RNA代谢过程，如RNA的稳定性、剪接、转运和翻译等，从而调控多种生物学过程和疾病的发生。最近的研究报道了该复合物的非经典功能，显示在小鼠胚胎干细胞中，MTC通过正向调控组蛋白H3上的第9位赖氨酸残基三甲基化（H3K9me3），进而调控异染色质和沉默逆转录病毒元件。

在此次研究中，团队发现在人类胚胎干细胞中敲除METTL3或METTL14后，并未出现传统上认为的mRNA变化，而是引起了核仁结构和功能的显著异常，包括核仁变小、数量异常增多、rRNA合成减少、核糖体组装障碍、核仁功能异常所引发的核仁应激导致细胞生长停滞等现象。进一步研究发现，缺失METTL3或METTL14会彻底破坏核仁的LLPS，导致核仁无法形成完整且规则的多层级聚集体结构。

在METTL3/METTL14缺陷的细胞中，研究人员观察到催化H3K9me3的甲基转移酶SUV39H1/H2的蛋白水平显著升高，导致H3K9me3在整个核仁中积累，并损害了LLPS。从机制上看，METTL3/METTL14复合物作为CRL4 E3泛素连接酶的必要接头，靶向SUV39H1/H2并促进其多泛素化和蛋白酶体降解，从而阻止H3K9me3在核仁中的积累，并维持其正常的LLPS和结构。

这些研究揭示了METTL3/METTL14除了作为经典的mRNA修饰酶外，还在维持核仁相分离和功能方面发挥了关键作用。这一发现不仅揭示了METTL3/METTL14在细胞功能维持中的一个新机制，还有助于深入理解核仁这一无膜亚细胞结构是如何维持其正常功能和结构的。

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