Miller-McKusick-Malvaux-Syndrome (3M Syndrome)

导语：出生于1986年的X女士，从2岁开始患癌，28年期间先后罹患12种不同类型的肿瘤，其中至少有五种为恶性肿瘤。然而，X女士确诊的肿瘤，在每次治疗后都能快速达到临床治愈水平。针对这种结果，Science发文表示1/80亿的基因突变，使X女士对肿瘤极端易感。同时，这种基因突变改造了X女士的免疫系统，进化出识别并杀死癌细胞的能力。命途多舛的X女士：全球已知癌症风险最高的人 X女士姓甚名谁，因隐私保护，不便透露，但确有其人。在Science发表的论文中，称其为先证者。先证者指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人。从这个称谓中，我们就能够知道X女士多舛的命途与基因和遗传有关。  01X女士的诞生：不完美的开端X女士出生于1986年，时年其母亲26岁，父亲30岁，均健康且非近亲。X女士为足月顺产，但出生时体重、身长低于平均值，新生儿评分为9分（满分10分）。X女士有小头畸形，在出生的头几个月，发育迟缓和轻度精神运动迟缓很明显。但在2017年的体检中，没有发现X女士有精神发育迟滞、肌张力减退、癫痫发作、早衰特征或免疫缺陷的证据。  02艰难的成长：不是在患癌，就是在患癌的路上2岁时，X被诊断出左侧耳道胚胎性横纹肌肉瘤Ⅲ期，并接受了放化疗；15岁时，在X股骨、肱骨和尺骨中发现了数个软骨瘤的骨块。同年，诊断出IB期透明细胞宫颈癌伴宫颈外管和宫颈管受累，但无人乳头瘤病毒感染证据，并进行了子宫切除术、双侧附件切除术、近距离放射治疗和外部放射治疗；20岁时，诊断出左侧腮腺的多形性腺瘤，并行手术切除术；21岁时，诊断出低级别梭形细胞肉瘤，接受了左侧乳突切除术和左侧腮腺切除术；21-24岁期间，相继手术去除了几个发育不良痣、一个乳腺脂肪瘤和一个毛母细胞瘤；24岁时，由于多结节性甲状腺肿进行了半甲状腺切除术；26岁时，对一个含有黏膜内腺癌的结肠腺瘤进行息肉切除术；28岁时，切除了一个pT3N0M0直肠腺癌和另一个管状腺瘤；在28岁至36岁，X一直没有出现其他相关病症。  03病因的深究：无家族史，问题出在哪里？X女士的高频患癌，且癌症类型层出不穷，不仅让她的父母产生了疑虑，也让她的医生大为震惊。医生觉得有必要对X女士的家族遗传史进行调查，结果发现其母系家族中的女性似乎都很难有孩子：外婆怀孕7次，其中2次自然流产，1次死产且为男孩；1位阿姨连续4次不明原因流产；姐姐在17岁那年，确诊1型糖尿病，婚后经历了3次早期流产。在癌症方面，X女士的叔叔，55岁时确诊结直肠癌；母亲在45岁时确诊左乳浸润性导管癌Ⅲ期，雌孕激素受体阳性，HER2阴性。但是，这些家族史并不能解答X为什么高频患癌。图1 X女士的形态学特征和家庭成员的DNA测序（图源：[1]）在X女士及其家人的许可下，由西班牙国家癌症研究中心领导的一个国际研究小组采集了X女士及其亲属的血液样本，并使用多细胞测序以期找到遗传性肿瘤等相关基因。但是，结果让研究人员大失所望，没有找到遗传性肿瘤的相关基因。考虑到多细胞测序只测了细胞的“平均分”而没有纳入细胞的异质性，研究人员调整策略，使用单细胞DNA测序来观察数千个单个细胞内的基因突变。最终，研究人员发现了一些奇怪的东西：X女士有一种独一无二的基因（MAD1L1）突变，使她更容易患癌症。X女士的父母虽无血缘关系，却都有MAD1L1等位基因突变，综合导致X女士获得了MAD1L1纯合突变。在MAD1L1基因的两个拷贝中都发生了突变，这在人类中见所未见。X女士是迄今有文献报告的首例MAD1L1纯合突变者。MAD1L1在细胞有丝分裂、增殖过程中发挥着重要作用。一旦突变会导致细胞染色体数量异常，并造成细胞过度复制。在X身上，MAD1L1纯合突变导致细胞复制功能障碍，并产生了具有不同数量染色体的细胞。研究人员推测X女士患有镶嵌杂色非整倍体（Mosaic variegated aneuploidy，MVA）综合征。  04反科学经验：X女士的出生堪称奇迹通常在人类身体的每个细胞的细胞核内都有23对染色体，在每一对染色体中，一个来自人的母亲，另一个来自人的父亲。患有MVA的人在不同的细胞中有不同数量的染色体，就像不同颜色的瓷砖马赛克一样。这种情况可能是由几种不同的基因突变引起的。MVA患者经常会出现发育迟缓、小头畸形（儿童的头部比正常人小）、智力障碍和其他先天性缺陷，也易患癌症。但是X没有智力障碍，并且过着相对正常的生活。MAD1L1纯合突变会导致胚胎和神经系统发育异常，造成不孕不育、流产、胚胎停育等，动物实验发现对小鼠胚胎是致命的。但X不仅顺利出生，也没有显著智力缺陷，这让研究人员感到不可思议。此项研究的负责人Marcos Malumbre表示：“我们仍然不明白这个人是如何在胚胎阶段发育的，又如何在这些病症下存活的。”祸福相依的X女士：MAD1L1突变改造免疫系统，识别并杀死癌细胞 X女士的MAD1L1突变造成编码纺锤体装配检查点（Spindle assembly checkpoint，SAC）蛋白MAD1功能异常。在有丝分裂过程中，会经历染色体排列在细胞中线，然后均分至两个新细胞的过程，而MAD1发挥使染色体正确排布的功能，MDA1的失常将导致染色体胡乱分配。X女士大约30%-40%的血细胞有异常数量的染色体，远高于母亲的1.5%和父亲的0.7%。虽然非整倍性在癌症中的作用尚不清楚，但大约90%的肿瘤带有额外或缺失染色体的癌细胞，高度的非整倍性与癌症的较差结果有关。MAD1L1突变使X女士具有极端的癌症易感性。但是，X女士的免疫系统在对抗癌症时发挥了关键作用，也是其能“反科学”存活的的一大原因。01正常细胞“全民皆兵”，应对异常主动出击X女士的单细胞转录组分析表明正常细胞表现出与炎症反应相关的基因表达增强，包括干扰素和NFκB信号通路，与抗原呈递相关的途径也显著上调。非整倍体诱导细胞自主反应，其特征是抗原呈递增加、翻译和翻译和OXPHOS下调，以及全身性非细胞自主炎症反应。简而言之，X女士体内正常细胞通过上调与炎症反应相关的基因，营造慢性免疫反应环境，可及时识别染色体异常的细胞。02武装免疫系统，见一个杀一个在X女士的免疫系统中，MAD1L1突变导致γδ T细胞表现出活化特性，颗粒酶或杀伤凝集素样受体（如KLRG1）的表达增加。γδ T细胞不仅针对病原体，还针对自身肿瘤和应激细胞，已在体内外多种实体瘤细胞中，显示出强大的肿瘤细胞杀伤力。此外，MAD1L1突变导致B细胞的特异性克隆扩增，增强自然杀伤细胞和T细胞的活化。强大的免疫环境可及时清除异常细胞。针对X女士免疫系统的变化，此项研究第一作者Carolina Villarroya表示：“A女士的免疫反应似乎因基因突变而变强。MAD1L1纯合突变刺激免疫系统，诱导细胞自主反应。其血浆中特定细胞因子和炎症水平都较高。”Marcos Malumbre表示：“我们有个猜测。MAD1L1纯合突变导致机体不断产生异常细胞。慢慢地，免疫系统能识别染色体数目错误的细胞，形成慢性防御反应。70%的癌症伴有染色体异常。基于这一发现，我们或能利用非整倍性的免疫增强，开启癌症临床治疗新研究。”图2 Carolina Villarroya（左）和Marcos Malumbres（右）（图源：[2]）撰文|文竞择排版|文竞择End参考资料：[1]Villarroya-Beltri C, Osorio A, Torres-Ruiz R, et al. Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. Sci Adv. 2022 Nov 4;8(44):eabq5914. doi: 10.1126/sciadv.abq5914. Epub 2022 Nov 2. PMID: 36322655; PMCID: PMC9629740.[2]https://www.dailymail.co.uk/wires/pa/article-11382861/Case-woman-survived-12-tumours-paves-way-early-cancer-diagnosis.html 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 ‍‍可恢复80%头发生长！辉瑞口服治疗斑秃、全秃新药上市申请纳入CDE优先审评 热文 归去来兮的颜宁，成就她的成果是“发现”还是“验证”？ 热文 “粉红杀手”乳腺癌攻克有望？这款疫苗使乳腺癌十年生存率达80% 热文科学家借蝗虫“项上人头”，嗅出人类癌症！ 热文 点击“阅读原文”，了解更多~

来源：企业公告、经济观察      整理：wangxinglai20042022年03月，“铁马冰河”代购氯巴占被以涉嫌“贩毒”起诉引起社会广泛关注；为解决临床短缺用药问题，2022年06月29日国家药监局发布了《氯巴占临时进口工作方案》，2022年10月20日人福药业氯巴占片上市销售，定价84元每盒（28片）为全球最低价，氯巴占临床用药短缺问题得到缓解。 01  国产氯巴占片上市、全球最低价10月22日上午，罕见病用药氯巴占片的研发公司宜昌人福药业有限责任公司举办了依诺思【R】氯巴占全国上市线上发布会，药品信息如下：药品名称：氯巴占片 批件号：2022S00895、2022S00896剂型：片剂 规格：10mg、20mg注册分类：化学药品3类 药品有效期：12个月 药品批准文号：国药准字H20223677、国药准字H20223678药品批准文号有效期：至2027年9月13日 药品生产企业：宜昌人福药业有限责任公司 会上，宜昌人福药业有限责任公司总裁杜文涛介绍，该款国产氯巴占片规格为10mg/片，每盒28片，定价84元每盒。“是全球最低价格”；据了解，海外代购一般300-500/盒（规格为10mg/片，每盒50片）、进口氯巴占2022年09月已正式进入北京协和医院，每盒价格317元（10mg*100片/盒）；杜文涛表示，针对患儿家长的诉求，公司准备在2023年启动氯巴占片进入国家医保目录的工作，后期也将筹备与第三方公益机构合作，为经济困难的家庭开展用药援助。此外人福药业透露，考虑提高小儿癫痫患者用药依从性，公司还将推进研发氯巴占口服液。“考虑到癫痫发病机制、分类复杂性等带来的个体化治疗及用药问题，我们也筛选和研发布局了系列抗癫痫药物，以满足不同临床场景下差异化癫痫治疗的用药需求。氯巴占片可用于治疗儿童难治性癫痫发作，适用于2岁及以上Lennox-Gastaut综合 征（LGS）患者癫痫发作的联合治疗，国内此前暂无该活性成分批准上市销售。根据IQVIA数据统计，氯巴占口服制剂2021年在全球销售额约为3亿美元。宜昌人福于2022年3月按照化学药品新注册分类的要求提交了氯巴占片的注册申 请，截至目前该项目累计研发投入约为4,500万元人民币。 02  我不是药神案件回顾：2022年3月18日上午9时,“铁马冰河”从海外代购氯巴占一案在中牟县人民法院公开开庭审理。从去年7月至今,他被羁押了8个多月。庭审现场辩护律师进行了无罪辩护。‘铁马冰河’也作了自我辩护,他认为自己的行为本质上还是为了其他病友和自己小孩的用药。他是出于这个目的在做这个事情,而不是在犯罪,更不是在贩毒。”对于“铁马冰河”代购氯巴占的数量以及售卖价格,“公诉机关指控的数量有100多盒。价格,按照证人的描绘,应该是代购里面最低的。他并不是所有的药都加价,最开始帮别人代购时是不加价的。之后为了邮费,加了一点点价格。”但检察院仍旧认为“铁马冰河”的行为构成走私、贩卖毒品罪,量刑建议是一年到一年四个月。司法视角：中牟县人民检察院表示,认定本案的主犯胡某(“铁马冰河”)为谋取利益，从国外走私氯巴占，对外贩卖牟利。其余4名涉案人员在明知胡某从境外走私氯巴占的情况下,仍提供地址或者联系方式帮助接收,其行为客观上帮助胡某完成了走私行为。认定胡某的行为构成走私贩卖毒品罪,其余4名涉案人员因为给走私提供帮助,构成走私毒品罪的帮助犯。辩护律师认为，2022年3月6日《最高人民法院、最高人民检察院关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》中，第十八条规定，不以营利为目的实施带有自救、互助性质的生产、进口、销售药品的行为，不应当认定为犯罪。而在本案中，“铁马冰河”作为患儿家长，代购氯巴占、喜保宁等癫痫疾病治疗药物，一方面是为救治自己的女儿，另一方面，将药品供给其他家属，系病友之间互救、互助性质的行为，药品最终均用于医疗救治，未流向任何吸毒人员，属于不以营利为目的，满足上述条款适用范围。社会呼声：有132名病友向中牟县法院提交了一份联名请愿信。据了解，这132位病友都是类似癫痫性脑病患儿家属，大家通过微信群结识，得知“铁马冰河”的情况后，都十分关注，便实名写了一份按手印的联名请愿信，希望国家关注特殊病患用药需求。关于氯巴占你需要了解的相关新闻：01、【我不是药神】代购救命药涉嫌贩毒！02、代购救命药涉嫌贩毒案、药政部门积极回应来了！此前,齐鲁晚报刊发《药囧——1042个罕见癫痫性脑病患儿家长公开寻找氯巴占》等报道,对罕见癫痫疾病群体和“氯巴占”药物进行关注。据了解,氯巴占是一款治疗罕见癫痫疾病非常有效的广谱抗癫痫发作药物,能有效控制住癫痫发作。截至目前,氯巴占分别在英国、法国、德国、意大利、阿根廷、印度等多个国家上市。但在国内,氯巴占属于第二类精神药品,受到严格管控,未获批准上市销售，但经查询国内原料药已经有企业完成申报，处于I状态；

据Insight 数据库 统计，上周（10 月 10 日 - 10 月 16 日）全球共有 64 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 17 款首次申报临床，10 款首次获批临床。下面，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内方面，本周共有 36 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新的阶段，其中，申报临床 17 款，获批临床 8 款，首次公示临床试验的有 6 款。上周国内首次启动临床的 6 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）   国内新药首次获批上市1、协和麒麟：莫格利珠单抗获批上市10 月 14 日，NMPA 发布最新批件，批准协和麒麟的 First-in-Class 新药莫格利珠单抗在中国上市。这款 CCR4 抑制剂用于既往接受过至少一次全身性治疗的蕈样肉芽肿（MF）或 Sézary 综合征 (SS) 成年患者的治疗，去年 7 月申报上市并被 CDE 纳入优先审评。>>点此回顾受理号审评历程莫格利珠单抗注射液（Mogamulizumab）是抗 CC 趋化因子受体 4 (CCR4) 单克隆抗体，是由协和发酵株式会社研发。2012 年首次在日本获批用于治疗成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）；2014 年在日本获批用于外周 T 细胞淋巴瘤（ PTCL）和皮肤 T 细胞淋巴瘤 （CTCL） 。2018 年 8 月 8 日获 FDA 批准用于至少接受过一次全身治疗后复发或难治性蕈样真菌病 (MF) 或 Sézary 综合征 (SS) 的成年患者。蕈样真菌病 (MF) 和 Sézary 综合征 (SS) 是不常见的慢性 T 细胞淋巴瘤，主要侵犯皮肤，偶尔侵犯淋巴结。在非霍奇金淋巴瘤的多种类型中，有一种亚型叫做皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），其中 MF 与 SS 是 CTCL 最为常见的两种类型，它们占所有淋巴瘤病例的不到 5％。一项代号为 MAVORIC 的 Ⅲ 期临床研究中，372 例 CTCL 患者按 1:1 分为 Moga 组和 Vorinostat 组，这些患者至少经过一次系统治疗的 CTCL (MF，SS)。结果显示：Moga 组 ORR 为 28%，Vorinostat 组 ORR 为 4.8%，(P<0.0001)。结论显示，在既往接受治疗的皮肤型 T 细胞淋巴瘤（CTCL）患者中，莫利珠单抗与伏立诺他相比，前者显著改善了 PFS。而据 2022 年更新发表的结果显示，Moga 组的 mPFS 为 8.43 个月， Vorinostat 组则仅为 2.83 个月，P=0.003。MAVORIC 临床试验结果（Insight）来自：Insight 数据库网页版   新适应症获批上市基石药业：RET 抑制剂一线 NSCLC 报上市10 月 13 日，据 CDE 官网显示，基石药业普拉替尼胶囊新适应症申报上市，用于一线治疗局部晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者（受理号：JXHS2200094）。来自：CDE 官网普拉替尼/Pralsetinib 是一种口服（每日一次）、高效和高选择性 RET 抑制剂。据 Insight 数据库显示，普拉替尼最早于美国获批上市，用于治疗非小细胞肺癌，此后拓展适应症至甲状腺髓样癌及甲状腺癌。普拉替尼全球项目开发进度来自：Insight 数据库 网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）在国内，普拉替尼已获批 3 项适应症：2021 年 3 月普拉替尼在国内首次获批，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗，成为国内首个批准上市的高选择性 RET 抑制剂。今年 3 月普拉替尼再次获批新适应症，用于需要系统性治疗的晚期或转移性 RET 突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗。普拉替尼胶囊获批适应症来自：Insight 数据库网页版而本次基石药业再次申报新适应症用于一线治疗局部晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者。此前基石药业在 2021 ASCO 年会上披露了一项 I/II 期 ARROW 研究中全球 RET 融合阳性 NSCLC 患者的试验结果。结果显示，截至 2020 年 11 月的数据，在接受起始剂量 400 mg 每日一次的疗效可评估的 RET 融合阳性 NSCLC 患者中，普拉替尼具有持久的临床获益。在 68 例未经系统性治疗的患者中，总体缓解率（ORR）为 79%（95% CI：68%、88%）。完全缓解率（CR）为 6%，10% 患者的靶病灶完全消失，74% 的患者为部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95% CI：9.0 个月，未达到）。而在 126 例既往接受过含铂化疗的患者中，ORR 为 62%（95% CI：53%、70%）。CR 率为 4%，12% 患者的靶病灶完全消失，58% 的患者达到 PR。中位 DOR 为 22.3 个月（95% CI：15.1 个月，未达到）。在安全性方面，最常见的不良事件（AE）是中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、贫血、白细胞计数减少、丙氨酸氨基转移酶升高、高血压、便秘和乏力。作为国内首款高选择性 RET 抑制剂，普拉替尼表现出强劲的市场潜力。在国内上市一个月内便已覆盖约 70 个城市的 80 家 DTP 药房。据基石药业财报，2021 年，普拉替尼和另一款精准治疗药物泰吉华共同实现了超 1.6 亿元的销售额。普拉替尼最早由 Blueprint Medicines 公司开发，2018 年 6 月，基石药业与 Blueprint Medicines 公司达成了独家合作和许可协议，获得了普拉替尼在大中华地区的独家开发和商业化权利。值得一提的是，普拉替尼同时也吸引了罗氏的目光。2020 年 7 月，罗氏与 Blueprint Medicines 签订了一项 17 亿美元的许可及合作协议，获得了普拉替尼在美国以外地区（不包括大中华区）的独家权利以及美国市场的联合商业化权利。目前普拉替尼已在欧洲获批上市。Pralsetinib 医药交易来自：Insight 数据库网页版对于高选择性 RET 抑制剂早有多家企业布局，这其中就包括礼来。礼来塞普替尼/Selpercatinib 为全球首款高选择性 RET 抑制剂，近日该药物也刚在国内获批上市，详见往期文章>>>礼来高选择性 RET 抑制剂塞普替尼在中国获批上市   首次申报上市科济药业：BCMA CAR-T 疗法拟纳入优先审评10 月 13 日，据 CDE 官网显示，拟将科济药业 BCMA CAR-T 疗法泽沃基奥仑赛注射液纳入优先审评，用于既往接受过至少一种免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂治疗失败的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。来自：CDE 官网泽沃基奥仑赛（Zevor-cel/CT053）是科济生物开发的全人抗 BCMA 的 CAR-T 细胞产品，用于治疗多发性骨髓瘤。此前该药已获得多项认可：2019 年 8 月获美国 FDA 授予孤儿药称号；2019 年 9 月及 2020 年 4 月分别获获欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物（PRIME）资格及孤儿药称号；2020 年 12 月，被 NMPA 纳入突破性治疗品种。科济药业曾在第七届 CAR-TCR 年度峰会上披露了泽沃基奥仑赛注射液北美 II 期临床试验数据。这是一项多中心、开放标签的 1b/2 期试验 (登记号：NCT03915184) ，旨在评估该产品在北美复发╱难治多发性骨髓瘤 (R/R MM) 患者中的安全性和有效性。主要研究终点为治疗相关不良事件（TRAE）的发生率、最大耐受剂量（DLT）和客观缓解率（ORR）。截至 2022 年 8 月 31 日，共有 17 名患者在该项试验中接受 zevor-cel 输注，且中位随访为 113 天。结果显示：在有效性方面，在 11 名至少 8 周随访的可评估的患者中，4 例患者伴随 EMD，客观缓解率为 100% （非常好的部分缓解、完全缓解或严格完全缓解），并在更长时间的随访观察到更深的缓解。由于所有的缓解都在进行中，中位无进展生存期、中位生存期和中位缓解持续时间尚未达到，并且完全缓解╱严格完全缓解率尚未成熟。所有的在第四周有 MRD 结果的患者通过二代测序 MRD 均为阴性。在安全性方面，没有出现死亡，以及没有患者经历过 3 级或者更高的细胞因子释放综合症。在 10/17(59%) 名患者中观察到细胞因子释放综合症，均为 1 级或者 2 级。有一例短暂的 3 级免疫效应细胞相关神经毒性综合症被报导且该病人已完全恢复；没有神经毒性且没有观察到具有帕金森特症。在毒性的处理方面，仅 5/17（29%）名患者接受托珠单抗治疗，仅 1 名（5.9%）患者接受糖皮质激素治疗。NCT03915184 临床试验结果来自：Insight 数据库网页版   新适应症申报上市复星凯特：阿基仑赛注射液新适应症报上市，并拟优先审评10 月 14 日，据 CDE 官网显示，拟将复星凯特的阿基仑赛注射液纳入优先审评，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后 12 个月内复发的成人大 B 细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。来自：CDE 官网阿基仑赛注射液是复星凯特 2017 年初从美国 Kite（吉利德旗下公司）引进 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的靶向人 CD19 自体 CAR-T 细胞治疗产品。据 Insight  数据库显示，Yescarta 早于 2017 年 10 月获 FDA 批准上市，用于三线及三线以上治疗 LBCL 成年患者，是美国 FDA 批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 细胞药物。Yescarta 全球项目开发关键节点来自：Insight 数据库网页版2021 年 3 月，其用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者的扩展适应症申请获得美国 FDA 加速批准，成为全球首个获批上市用于 FL 的 CAR-T 细胞治疗产品。今年 4 月，Yescarta 进一步拓展新适应症，获批用于二线大 B 细胞淋巴瘤治疗，成为全球首款获 FDA 批准作为二线疗法的 CAR-T 药物。此次适应症的获批是基于 ZUMA-7 研究（登记号：NCT03391466）的试验结果。ZUMA-7 研究于 2017 年启动，是首个也是规模最大的 CAR-T 细胞疗法用于二线治疗 R/R LBCL 的 3 期随机研究，在全球 77 个中心招募了 359 名患者。ZUMA-7 试验登记情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）此前吉利德曾披露了此项临床试验数据，并同步发表于 NEJM。中位随访超过两年，该研究达到了无事件生存的主要终点（EFS；风险比 0.398；95% CI：0.308-0.514，P<0.0001）。较之标准疗法（SOC），Yescarta 治疗组两年后存活且不需要额外癌症治疗或发生癌症进展的患者增加了 2.5 倍（40.5% 与 16.3%），中位 EFS 增加了四倍（8.3 个月与2.0 个月）。NCT03391466 临床试验结果来自：Insight 数据库网页版在国内，阿基仑赛于 2021 年 6 月获批上市（点此回顾审评历程），用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，成为国内首款获批的 CAR-T 疗法，开启了国内细胞治疗元年。此后，于 2021 年 8 月，其新增适应症纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。本周，CDE 官网公示其申报上市新适应证并拟纳入优先审评，用于二线大 B 细胞淋巴瘤。阿基仑赛国内开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版   临床结果积极百济：泽布替尼全球 3 期头对头研究达到 PFS 优效性10 月 12 日，百济神州宣布，在全球 3 期头对头 ALPINE 试验的终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），达到无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。由此，泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，「头对头」对比伊布替尼，在 PFS 方面达到优效性的 BTK 抑制剂。PFS 是 CLL 治疗中的重要指标之一，在评估患者长期治疗的疗效和生活质量方面具有参考意义。此次 ALPINE 研究在 PFS 终期分析中取得积极结果，也再次印证了泽布替尼作为「同类最优」药物的治疗潜力。据介绍，本次 PFS 终期分析的详尽数据将在未来的相关专业文献以及医学大会上进一步公布。作为泽布替尼的三项重磅全球 3 期临床试验之一，ALPINE 研究启动于 2018 年，这项随机性、全球多中心的临床研究，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼，用于复发或难治性（R/R）CLL/SLL 患者的效果。值得一提的是，研究共在全球范围入组了 652 例患者，其中 60% 患者来自欧洲，17% 在美国，14% 在中国，9% 在新西兰和澳大利亚，从而确保了试验在不同人种、地域间的多样性。ALPINE 研究基本信息来源：Insight 数据库网页版ALPINE 研究的主要终点为 ORR，经研究者和 IRC 评估的 ORR 采用预先规定的分级评估检验，首先评估非劣效性，随后评估优效性。研究的关键次要终点包括 PFS 和房颤或房扑事件发生率；其他次要终点包括持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件发生率。今年 4 月，百济神州公布了 ALPINE 研究的最终缓解评估结果，经 IRC 确认，泽布替尼在治疗 R/R CLL/SLL 患者中，取得了优于伊布替尼的 ORR。同时，泽布替尼在房颤等关键安全性指标中也展现出了更高的安全性和耐受性。ALPINE 研究最终缓解评估结果截图来自：Insight 数据库网页版而此次公布的 PFS 最终分析结果，则在长期疗效指标上，进一步验证了泽布替尼的治疗获益。PFS 通常代表患者从随机分组到发生疾病进展或因任何原因死亡的时间， 也是 CLL 治疗中的重要指标之一。CLL 作为一类进展相对缓慢的血液恶性肿瘤，患者在长期治疗中的疗效和生活质量，在临床中引起了高度关注。此次 ALPINE 研究在 PFS 终期分析中取得积极结果，也再次印证了泽布替尼作为「同类最优」药物的治疗潜力。据介绍，本次 PFS 终期分析的详尽数据将在未来的相关专业文献以及医学大会上进一步公布。   首次启动临床1、恒瑞：特发性肺纤维化新药启动临床10 月 11 日，据 Insight 数据库显示，恒瑞 HRG2101 吸入剂启动 I 期临床（登记号：CTR20222609）。来自：Insight 数据库网页版据 Insight 数据库显示， HRG2101 于今年 6 月首次申报临床，并于 8 月首次获批临床，用于治疗特发性肺纤维化。HRG2101 国内项目开发进度来自：Insight 数据库网页版HRG2101 通过调节或抑制 TGF-β1 等细胞因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成；同时，还可抑制 TNF-α 等炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。截至 9 月 1 日，HRG2101 吸入剂相关项目累计已投入研发费用约 1154 万元。   首次申报临床先声药业：2 款抗体新药首次申报临床10 月 10 日，先声药业的两款生物新药首次申报临床：TIGIT/PVRIG 双特异性抗体 SIM0348，和 PD-L1/IL15v 双功能融合蛋白 SIM0237。从药物类别来说，SIM0348 是先声申报的首款双抗，SIM0237 也是首款双功能融合蛋白，因此本次申报也意味着该公司在创新药研发上又迈出了新的一步。先声药业此前曾在投资者会议上介绍了这两款新药的作用机制、潜在优势和临床前数据。SIM0348 同时靶向 TIGIT 和 PVRIG 两个免疫检查点，优化了 Fc 功能，提高了对 Treg 细胞的杀伤效率。来自：先声药业官方资料，下同在 PD-L1 抑制剂非敏感的细胞模型中，SIM0348 组观察到了超过 50% 的肿瘤生长抑制，并展现出与 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq®）的协同作用。值得一提的是，相较于 TIGIT 单抗 Tiragolumab，对 PVRIG 的靶向使 SIM0348 在单药情况下也具有不错的肿瘤抑制活性，且相较于单抗联用，潜在具有 1+1 ＞2 的疗效优势。SIM0237 则是一款潜在 Best-in-class PD-L1/IL15v 双功能融合蛋白，具有更高的活性和更低的安全风险。该药可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，将 IL-15 直接递送至肿瘤微环境以完全激活 CD8 T 细胞。SIM237 通过降低 T/NK 增殖改善了治疗窗，拥有更好的安全模式，且在临床前细胞模型中相较于 Tecentriq 表现出更高的肿瘤抑制活性。据 Insight 数据库显示，先声药业自 2020 年以来，新药研发也是进入了爆发期。尤其在 2021 年度，先声药业有 10 个创新药首次进入临床。治疗领域除了实体瘤和心血管领域之外，还新进入了阿尔茨海默病领域。先声药业近 7 年新药开发趋势来源：Insight 数据库网页版* 数据筛选说明：按「先声药业」最高母企业，统计化药原研药和生物药原研药（不包括改良新和类似药），仅统计首次进展至各阶段的项目。境外创新药进展本周境外共有 15 款新药（含改良新）研发进度推进到新阶段。其中，默沙东、葛兰素史克等 MNC 均有相关临床结果动态。本周境外 15 款新药（含改良新）动态来自：Insight 数据库网页版    临床结果积极1、默沙东：肺动脉高压药关键 III 期临床结果积极10 月 10 日，默沙东宣布其在研产品 Sotatercept 治疗成人肺动脉高压（PAH）关键 III 期临床研究获得积极顶线结果。STELLAR 研究（登记号：NCT04576988）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心关键 III 期临床研究，旨在评估与安慰剂相比 Sotatercept 与稳定背景治疗联用在成人肺动脉高压的有效性和安全性。NCT04576988 试验设计与干预方案来自：Insight 数据库网页版结果显示，研究达到主要终点：与安慰剂相比，患者接受 Sotatercept 与稳定背景治疗 24 周后其 6 分钟步行距离（6 MWD）临床意义的改善且差异有统计学意义。此外，在 9 项次要疗效指标中，有 8 项达到统计学上的显著差异。具体研究结果将在即将召开的科学大会上公布。NCT04576988 临床试验结果来自：Insight 数据库网页版Sotatercept 是一种 IIA-Fc 型活化素受体新型融合蛋白药物，具有改善肺动脉高压（PAH）患者短期和/或长期临床结果的潜力。在 PAH 的临床前模型中，Sotatercept 逆转肺动脉壁和右心室重塑，肺动脉壁和右心室重塑是该病的特征。默沙东于 2021 年 9 月，以 115 亿美元收购了 Acceleron 制药从而获得 Sotatercept。此前，FDA 已授予该药 「罕见病药物」和「突破性疗法」资格认定。肺动脉高压（PAH）是一种罕见的、进行性的、危及生命的血管疾病。默沙东实验室总裁 Dean Y. Li博士表示：从整体来看，STELLAR 研究中观察到的结果显示，Sotatercept 具有变革肺动脉高压患者治疗的潜力。默沙东目前正在积极推动该药物监管申请的递交。2、葛兰素史克：RSV 疫苗 III 期临床试验达主要终点10 月 13 日，葛兰素史克宣布其针对 60 岁及以上成人的呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗的 III 期试验结果：该候选疫苗效果显著，对 RSV 下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的总体疫苗有效率为 82.6%，达到试验的主要终点。来自：GSK 官网此外，疫苗在重症患者（94.1%）、70-79 岁的成人（93.8%）和有潜在并发症的成人（94.6%）中观察到一致的高疫苗保护力。而针对 RSV-A 亚型和 RSV-B亚型 RSV 疫苗的也都展现出高保护力，且疗效相当，保护率分别为 84.6% 和80.9%。详见下表：来自：GSK 官网点击卡片进入 Insight 小程序药品申报、临床、上市、一致性评价…随时随地查！👇👇👇免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库