Metatropic Dwarfism

近日，Seagen和Sanofi启动了一项SGN-CEACAM5C治疗晚期实体瘤的I期临床，计划入组410人。SGN-CEACAM5C是CEACAM5 ADC，2022年3月，Seagen和赛诺菲达成合作，利用赛诺菲的抗体和Seagen的ADC技术，共同开发三个靶点ADC。今年AACR上，Seagen和赛诺菲介绍了其新开发的CEACAM5 ADC，此ADC使用拓扑异构酶I抑制剂载荷，并对其进行优化后，提高了效力、减少 PGP efflux并增强旁观者活性。新型CEACAM5-TopoI inh ADC 能在纳摩尔浓度下与 CEACAM5 结合，并能在亚纳摩尔浓度下杀死不同 CEACAM5 阳性水平的结直肠肿瘤细胞，而对 CEACAM5 阴性细胞没有细胞毒性或细胞毒性很低。在 4 种 CRC PDX 模型中诱发了有效的剂量依赖性抗肿瘤活性。一项针对 16 个 CRC PDX 模型的单只小鼠试验中，每个 PDX 模型每个治疗组使用一只动物，结果显示ADC单次剂量为10 mg/kg后，疾病控制率为 95%，总反应率为 50%。安全性方面，耐受良好，最高可达50 mg/kg。MTD和剂量限制性毒性尚未确定。CEACAM5（CEA）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定糖蛋白，在多种上皮肿瘤的细胞表面高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，其中在约 90% 的结直肠癌中高表达。在早前，赛诺菲就从Immunogen引进过一款CEACAM5 ADC（Tusamitamab ravtansine），后信达生物引进其在中国的临床开发和独家商业化权益。这也是当前唯一进展到3期的CEACAM5靶向药。Tusamitamab ravtansine由人源化单克隆抗体（SAR408377）和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子（SPDB）偶联而成，DAR为3.8。今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，赛诺菲公布了其治疗nsq NSCLC的最新II期数据。 在任何治疗方案和剂量水平治疗的25名患者中，ORR为52%（95% CI: 31.3%-72.2%），所有缓解者（n=13）均达到了经证实的部分缓解（PR）。疾病稳定率为36%（9/25），疾病进展率为12%（2/25）。疾病控制率（DCR）为88%（95% CI: 68.8%-97.5%）。其中T2队列研究了TUSA+帕博利珠单抗治疗，在接受150 mg/m2 TUSA治疗的患者中（n=3），ORR和DCR均为100%。据公开资料显示，目前进入临床的CEACAM5靶向药大概9款，涉及ADC, 抗体和CAR-T疗法，国内百济神州、礼新、普米斯均在进行相关抗体药的开发。吉满生物提供现货CEACAM5过表达细胞/抗体及相关定制服务，可满足药物早期筛选及活性检测需求。（详询18916119826，微信同号）细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理DLL3:多赛道进击小细胞肺癌石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

2023年ESMO大会已闭幕，本次会议中国内创新药企业披露了多项重磅临床数据，本期就让我们一起来回顾一下这些国产创新药的高光时刻。PART01恒瑞全球首个小分子KRAS G12D抑制剂临床疗效数据KRAS G12C抑制剂成功上市之后，KRAS G12D也已成为各大药企重点关注的方向，但众所周知，KRAS G12D抑制剂开发难度大，目前全球进展最快也只是进入I/II期临床。恒瑞自主开发的KRAS G12D抑制剂HRS-4642，是一款脂质体药物，三周给药一次。本次公布的I期临床数据（NCT05533463），剂量递增从15mg至300mg，共入组了18例既往标准治疗失败且组织学证实的晚期KRAS G12D突变实体瘤患者。截止到2023年8月4日的临床数据显示，接受200mg给药治疗的1例NSCLC患者出现PR。11例患者（61.1%）出现SD，6例（33.3%）靶病灶缩小。HRS-4642半衰期约为40小时。安全性良好，未观察到DLTs，未达到MTD。PART02加科思SHP2靶点新希望本次会议报道加科思SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C抑制剂格来雷塞联用I/IIa期临床研究。给药剂量：JAB-3312（2mg，给药一周间歇一周）联用格来雷塞（400或800mg 每日一次）。疗效数据：一线治疗患者中ORR为65.5%（38/58），DCR为100%；格来雷塞给药800mg剂量组中ORR：86.7%（13/15），DCR 为100%。安全性数据：在所有剂量组中，3级和4级TRAE（治疗相关不良事件）的发生率为39.6%，而800mg格来雷塞剂量组，3级和4级TRAE的发生率为36.7%。加科思本次报道对比2022年WCLC会议中Sotorasib联合RMC-4630（SHP2抑制剂），11例NSCLC患者中， ORR为27%，DCR达64%；6例初治患者中 ORR为50%，DCR达100%，整体数据均有显著提升，本次数据披露之后，加科思股价应声大涨19%。PART03迪哲医药有望改写EGFR exon20ins NSCLC一线治疗格局迪哲上市产品舒沃替尼目前正在积极推进EGFR exon20ins NSCLC一线治疗的临床研究，本次会议报道的是全球多中心I/II期研究“悟空1”（WU-KONG1）和中国研究者发起的II期研究“悟空15”（WU-KONG15）中的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC初治患者。截至2023年9月15日，28例患者纳入疗效分析，57例患者纳入安全性分析。I期推荐剂量（RP2D）300mg下ORR78.6%，其中300mg组中位无进展生存期（mPFS）为12.4个月。目前EGFR exon20ins NSCLC一线治疗指南推荐的标准疗法仍未化疗，中位PFS大约6个月。本次会议也报道了埃万妥单抗联用化疗一线治疗EGFR exon20ins NSCLC的III临床研究数据：中位PFS分别为11.4个月，ORR73%。从数据来看，舒沃替尼单药疗效显著，并且小分子口服药物用药便利性及用药成本对比双抗及化疗都更具优优势。PART04科伦博泰SKB264乳腺癌临床疗效媲美DS8201科伦博泰核心产品TROP-2 ADC药物 SKB264公布了用于经治的转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者（包括HER2低表达或HER2零表达）的I/II期临床研究数据。临床疗效数据：截至2023年4月12日，共入组41例患者，可评估38例，中位随访时间为8.2个月，给药剂量5mg/kg 每两周。客观缓解率（ORR）为36.8%，疾病控制率（DCR）为89.5%。中位持续缓解时间（DoR）为7.4个月，6个月DoR率为80%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，6个月PFS率为61.2%。安全性数据：最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数降低15例（36.6%）、白细胞计数降低9例（22%）、贫血6例（14.6%）和血小板计数降低4例（9.8%），γ-谷氨酰转肽增加3例（7.3%）。未观察到与药物相关的神经病变、间质性肺病/肺炎（ILD）发生，大多数血液学毒性在治疗的前两个月内发生，并在接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或促红细胞生成素（EPO）治疗后得到恢复，无需输血。TRAE 导致剂量降低17.1%（7/41），无 TRAE 导致的停药或死亡。对比业界重点关注的其它3款用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的ADC药物，SKB-264临床疗效显著优于2款Trop2 ADC药物Dato-Dxd和Trodelvy；与重磅HER2 ADC药物DS-8201疗效相近：ORR: 36.8% vs 52.6%，PFS：11.1mo vs 10.1mo。PART05翰森制药全球首个进入II期临床的B7H4 ADC重磅交易2023年10月20日，翰森制药公告GSK达成合作，GSK获得翰森自主开发的B7-H4 ADC新药HS-20089的全球独占许可（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据许可协议，交易金额包括：8500万美元首付款，最高14.85亿美元的里程碑款项。产品商业化后，GSK还将就许可地区内的全球净销售额支付分级特许权使用费。产品背景B7-H4是B7超家族中的一种跨膜糖蛋白，在正常组织中表达有限，但在多种癌症中高表达。本次会议报道了HS-20089的I期剂量递增试验，剂量递增队列0.7-7.2mg/kg，每3周静脉给药一次。临床疗效：截至2023年4月11日，44例晚期实体瘤患者（41例乳腺癌、2例卵巢癌和1例子宫内膜癌）接受了HS-20089治疗。在33例可评估患者中，观察8例部分缓解(PR)(缓解率：24.2%)，包括3例已确认的PR和5例待确认的PR。疾病控制率（DOR）为63.6%。在16例三阴性乳腺癌 (TNBC）患者的亚组中，观察到6例PR（缓解率：37.5%），在潜在目标治疗剂量（4.8mg/kg和5.8mg/kg）下，在12例TNBC患者中观察到5例PR（缓解率：41.7%）。在最低剂量0.7mg/kg组，获得PR的患者已持续治疗403天，且仍在继续接受研究治疗。安全性数据：主要不良事件包括血液学反应、胃肠道反应和肝酶降低。未报告间质性肺病和输液反应。在2例患者（均在7.2mg/kg组）中观察到3例次DLT。参考文献1.恒瑞医药官网2.加科思官网3.迪哲医药官网4.科伦博泰公告5.国联证券研报6.翰森制药官网

近年来，早期肿瘤研究主要侧重于根据受试药物的毒性确定最大耐受剂量（MTD）。当具有细胞毒性的药物（如化疗药物）占据市场主导地位时，“剂量越大越好”的概念被广泛接受。但随着多靶点疗法（如激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体偶联药物）的发展，“剂量越大越好”的概念和MTD的使用逐渐过时。FDA开始在早期肿瘤研究中推广“剂量优化”的概念，即在确定后续研究的适用剂量时，同时考虑毒性和疗效。IQVIA艾昆纬将于上海召开“早期肿瘤临床研究进展研讨会”，深入回顾FDA Optimus项目，帮助参会者了解该指南及Optimus项目对业内（尤其是亚太研究者）的影响。同时，本次研讨会将讨论以患者为中心的药物研发工作，以减少研究机构和患者之间的摩擦；讨论如何在端到端（End-to-End）试验设计和可行性验证中运用数据，以及如何在临床试验设计中使用人工智能/新一代人工智能。本次研讨会也将对国内早期肿瘤研究的发展和现状进行回顾讨论。 时间：2023年10月15日（周日）13:00-16:00 地点：上海扫描右侧二维码报名参会→