Ataxia Telangiectasia Like Disorder

前言在过去的几十年中，对DNA损伤反应（DDR）途径的理解不断加深，拓宽了肿瘤学的治疗领域。越来越清楚的是，DNA损伤反应缺陷导致的细胞基因组不稳定性导致了癌症的发生。另一方面，这些缺陷也可以作为一个治疗机会。越来越多的DDR靶向药物已迅速扩展到参与DDR途径的多个成员的抑制剂，包括PARP、ATM、ATR、CHK1、WEE1和DNA-PK。目前，这些DDR成分的抑制剂，其中一些正处于临床研究中。此外，新的证据表明DDR抑制剂对传统癌症治疗的敏感性，以及DDR途径和免疫检查点抑制剂（ICI）反应之间的相关性，这些都促进基于DDR抑制剂的联合治疗。靶向DNA修复途径的药物正在肿瘤治疗领域显示出越来越大的作用。DNA损伤与DNA损伤反应为了保持基因组的完整性，复杂的DNA修复系统被用来对抗各种形式的DNA损伤，这些机制被称为DNA损伤反应。DDR通路分为三个功能上相互交织的部分：检测DNA损伤的传感器、触发信号级联的信号转换器和阻碍DNA修复的效应器。这些途径不是相互排斥的过程，而是相互协调，形成DNA修复的精确调控网络。             碱基切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）所有生物体的基因组都在不断地经历微妙的变化，这是由于内源性产生的各种基因毒物，如活性氧（ROS）、电离辐射以及烷基化剂等环境损伤所致。DNA中的大多数细微变化，如单链断裂（SSB），都是通过BER途径修复的。BER首先由受损的碱基启动，然后切除碱基并用新合成的DNA替换。然后，脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶（APE）切割AP位点，在损伤位点形成3′OH末端。最后，DNA聚合酶和DNA连接酶在去除损伤碱基产生的核苷酸缺口处被招募，从而封闭缺口。BER负责修复小损伤，而使DNA螺旋结构变形的较大的双链断裂（DSB）则需要NER途径修复。NER机制涉及一种关键蛋白质，即切除修复交叉互补蛋白1（ERCC1），它会清除断裂点附近的DNA，然后用正常的DNA复制进行替换。同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）在哺乳动物细胞中，HR和NHEJ是修复DSB的两条主要途径。由于同源姐妹染色单体是新DNA合成所需的模板，HR途径可以在S/G2细胞周期阶段修复DSB，而NHEJ在除M期外的所有细胞周期阶段都是活跃的。HR分析来自基因组其他部分的同源序列，收集断裂位点丢失的信息。HR首先切除断裂端，随后通过Brca2和Rad51形成Rad51核蛋白丝，开始检索同源序列，并促进断裂DNA和同源模板之间形成连接分子，完成修复。NHEJ比HR更简单一些，直接将断裂端重新连接在一起。NHEJ所需的基本因子是由Ku70/Ku80和DNA依赖性蛋白激酶的催化亚单位（DNA-PKcs）组成的异二聚体，其识别DSB并促进NHEJ的下游信号因子，如XRCC4、XLF和DNA连接酶IV。虽然NHEJ机制较为简单，但有时会导致重排，而HR被认为不会产生错误。除HR和NHEJ外，一种DSB修复途径与这两个主要DSB修复途径具有相似的机制，但在遗传上不同，称为替代末端连接（a-EJ）途径。a-EJ途径既可以与HR共享类似的起始过程，也可以与NHEJ一样组成无同源模板的DNA末端连接因子。目前，越来越多的研究开始关注a-EJ通路作为NHEJ或HR活性受损癌细胞的潜在治疗靶点。错配修复（MMR）除了暴露于基因毒素的细胞所产生的损伤外，DNA损伤也可能来自异常的DNA处理。针对复制相关错误的DNA修复途径称为MMR。在DNA合成过程中，MMR纠正核苷酸错误整合，从而防止分裂细胞中永久性的DNA改变。因此，基因突变或表观遗传沉默导致的MMR缺陷可能导致自发突变的发生率增加，这通常与遗传性和散发性癌症有关。跨损伤合成与模板置换DNA损伤耐受性（DDT）作为修复复制停滞DNA损伤的一种基本旁路机制，允许DNA复制穿过阻碍元件。跨损伤合成（TLS）是两种不同的DDT模式之一，取决于一种特殊的TLS聚合酶的功能，而不是复制性DNA聚合酶，其可以直接跨过损伤部位复制。由于TLS聚合酶的校对活性不足，TLS机制是容易出错的，这增加了突变的风险。毫不奇怪，TLS是细胞突变的主要来源。相反，DDT的另一种模式，即模板置换（TS），涉及在姐妹染色单体上重组到同源DNA模板，这类似于HR过程，被认为比TLS更准确。TLS和TS的修复活动开始于复制叉之后，这表明它们可能发生在DNA复制期间或之后，TS开始于S期早期，TLS开始于S期晚期。范可尼贫血（FA）途径范可尼贫血是一种罕见的遗传病，由范可尼基因的双等位基因突变引起，受影响的患者伴有对DNA损伤的反应不足。范科尼贫血已被确定为一种DNA修复途径，可清除阻碍DNA复制和转录的屏障，即DNA链间交联（ICL）。ICL可由醛类在多种代谢反应（如脂质过氧化和乙醇代谢）和化疗（如铂）期间形成。而链内交联通过NER途径修复，而ICL主要通过FA途径修复。通过UHRF1蛋白和FANCM–MHF1–MHF2复合物检测ICL后，FA核心复合物被招募到染色质中，并单泛素化底物FANCI和FANCD2。泛素化FANCD2-I为各种DNA内切酶招募支架蛋白，从而完成对交联处DNA的识别和核苷酸的切除，从而得到适合重组修复的DNA底物。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶途径众所周知，DNA甲基化剂能够抑制DNA甲基化并产生广泛的DNA加合物，如O6-甲基鸟嘌呤（O6MeG）和O4-甲基胸腺嘧啶，这可能导致碱基错配和随后的点突变。其中，O6MeG被认为是甲基化剂诱导的DNA加合物的主要来源，可导致突变和致癌。O6MeG可以通过O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（也称为MGMT）在单步自杀反应中修复。MGMT将受损鸟嘌呤O6位点的甲基转移到半胱氨酸残基，从而防止基因突变。可以想象，MGMT降低了烷化剂在癌细胞中的作用，可能导致化疗耐药。MGMT启动子的甲基化会阻碍其转录，因此可以用来提高细胞对烷化剂的敏感性。DDR治疗应用的机制与正常细胞相比，肿瘤细胞对DNA损伤敏感性增加的潜在机制在于三个主要方面：至少一条DDR途径的缺陷、复制应激的升高和内源性DNA损伤的增加。DDR缺陷尽管DDR缺陷与癌症的发生和发展有关，但DDR途径中的缺陷也为靶向肿瘤细胞提供了治疗机会。携带DDR缺陷的肿瘤细胞导致基因组不稳定性增强，并依赖剩余的DDR途径生存。作为一种治疗方法，剩余DNA修复途径的组合靶向产生了一种被称为“合成致死”的概念。合成致死的概念基于两个同时发生的功能丧失遗传事件，其中任何一个单独都不会导致损伤，而是共同作用导致细胞死亡。当癌细胞特有的DDR途径发生一种基因改变时，由DDR抑制剂引起的第二种功能丧失事件将在不影响正常细胞的情况下对癌细胞合成致死。复制应激真核细胞复杂的DNA复制系统在细胞分裂过程中受到细胞周期中各种蛋白质的严格调控。许多DNA核苷酸需要精确聚合以确保细胞内稳态。阻碍或终止复制叉进展的内源性或外源性障碍激活保守的细胞反应途径，称为复制应激。复制应激的分子机制是DNA聚合酶的进展停滞和随后DNA聚合与DNA解旋酶的解偶联。诱导复制应激的一个例子是G1/S细胞周期检查点缺陷，其原因可能是pRb功能丧失、CDKN2A缺失或细胞周期蛋白D1或细胞周期蛋白E扩增。 内源性DNA损伤一些内源性性DNA损伤是中性pH条件下低浓度氢离子和氢氧根离子的作用造成的，如脱嘌呤和脱嘧啶作用。细胞内环境对于染色体DNA来说，还具有其他危险，其中最严重的来自氧化过程，在线粒体产生的一些中间产物，如ROS，可能会从线粒体渗出，进入细胞质。这样的中间产物包括超氧离子、过氧化氢和羟自由基。在肿瘤代谢中，低PH值、缺氧和高水平的ROS在肿瘤微环境（TME）中普遍存在。靶向DNA修复途径的抑制剂目前利用DDR缺陷的抗癌策略在很大程度上是通过开发抑制DNA修复过程中分子的靶向药物来解决的。聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂的发展是合成致死的典型代表。PARP1和PARP2是关键的DDR酶，通过带负电荷的聚ADP-核糖（PAR）链修饰靶蛋白，感知DNA损伤并传递信号。PARP1与受损DNA结合后的结构变化激活其催化功能，促进DNA修复效应分子的招募和DNA损伤部位周围染色质的结构重塑，而染色质的动态重塑将在很大程度上影响DNA修复的效率。                        鉴于PARP在促进DNA有效修复中的关键作用，PARP抑制剂可以选择性地杀死同源重组缺陷的肿瘤细胞。PARP抑制剂是BRCA突变肿瘤的一种很有前途的治疗策略。聚ADP-核糖水解酶（PARG）抑制剂PARG通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用。同样，PARG在DNA复制和修复中的积极作用导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。尽管大量研究表明PARP抑制剂与合成致死率之间存在相关性，但对PARG抑制剂治疗机制的研究却相对滞后。据报道，乳腺癌细胞中HR蛋白（如BRCA1/2）的缺失可刺激PARG抑制细胞的合成致死性，PARG抑制剂COH34可诱导BRCA突变或对奥拉帕利耐药的卵巢癌和乳腺癌细胞死亡。然而，在其他癌细胞中报告了相互矛盾的结果。在六个测试的乳腺癌细胞系中，只有一个BRCA缺陷的细胞系对PARG抑制剂PDD00017273敏感，而五个细胞系对PDD00017273（包括BRCA突变的细胞系）无效。共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）抑制剂DDR信号级联由一系列蛋白磷酸化驱动，ATM、ATR和DNA-PKs是参与该过程的关键激酶。被DNA双链断裂激活，ATM被MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物招募到DSB位点。ATM底物包括p53、CHK1和CHK2，它们的磷酸化将导致S内或G2/M细胞周期阻滞。尽管ATM在DNA修复等多种分子过程中起着典型作用，但它也具有非典型功能，包括剪接体置换。ATM被认为是肿瘤抑制因子，ATM缺陷或突变在实体瘤和B细胞淋巴瘤中比较常见。ATM突变可能导致共济失调毛细血管扩张症，这是一种神经退行性疾病，其容易导致癌症。目前有几种ATM抑制剂正在研究用于癌症治疗。共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂与由DSB触发的ATM不同，ATR被复制蛋白A（RPA）包裹的单链DNA激活并被招募。单链DNA可以通过DSB的核溶解处理以及复制DNA解旋酶与DNA聚合酶的解偶联产生。细胞内ATR信号涉及一系列下游分子的磷酸化，触发广泛的反应，包括阻断细胞周期检查点、DDR和细胞凋亡。与其他DDR蛋白如PARP相比，ATR抑制剂的开发相对滞后。原因可能包括ATR分子的大尺寸和对其晶体结构缺乏了解。此外，其在所有PIKK中的高度同源活性位点以及对共激活蛋白的需求进一步限制了其药物设计。CHK1抑制剂检查点激酶CHK1通过磷酸化和招募一系列调节蛋白，积极参与ATR和ATM启动的DNA损伤反应。CHK1通过磷酸化CDC25A来调节S期内检查点，导致CDC25A降解，随后S期细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）活性降低，CHK1对CDC25C和WEE1的磷酸化调节有丝分裂和G2/M检查点。此外，CHK1还磷酸化Thr-309上的RAD51，促进其在HR期间与BRCA2的相互作用。CHK1水平升高与更差的预后、疾病复发和治疗抵抗相关，这进一步支持CHK1抑制的治疗潜力。WEE1抑制剂作为对DNA损伤的反应，激活的ATR使Chk1磷酸化，Chk1又使WEE1和CDC25磷酸化。与活性被磷酸化抑制的CDC25相比，WEE1被激活，然后磷酸化下游CDK1上的Tyr15和Thr14以抑制其活性，导致G2/M周期阻滞，为DNA损伤修复留出时间。此外，通过磷酸化CDK1上的Tyr15，WEE1还可以在DNA复制完成之前阻止S期向G2期的进展。虽然WEE1抑制剂的原理是明确的，但其临床应用受到其治疗窗口的限制。目前，大多数临床研究集中于WEE1抑制与化疗药物的联合应用。DNA-PK抑制剂DNA依赖性蛋白激酶是一个由DNA激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，大量表达在几乎所有哺乳动物的细胞中。DNA-PK是DNA修复的关键蛋白激酶， 参与了NHEJ的过程 。在各种肿瘤类型（包括胃肠道癌、肺癌和肝细胞癌）中都观察到DNA-PK表达上调，并且与较高的肿瘤分级和不良预后相关。DNA-PK抑制剂的开发主要集中在DNA-PKcs的催化活性上，而新的抗DNA-PKcs方法，如DNA-PKcs抑制性microRNA或靶向Ku异二聚体的抑制剂，则基于ATP结合位点的同源模型。目前，大多数DNA-PK抑制剂的临床研究集中在与癌症化疗或放疗联合使用的效果。小结细胞对DNA损伤的反应是一个复杂的过程，涉及各种信号网络和蛋白质，它们在特定的癌症类型中被差异激活或失活。肿瘤中增加的复制应激和DNA修复缺陷为我们治疗癌症提供了机会，使得癌细胞比正常细胞更容易受到DDR抑制。目前，以PARP抑制剂为典型的靶向DDR途径的药物已经走向临床应用，并且在肿瘤治疗中展现出令人鼓舞的前景。进一步，确定这些DDR抑制剂的最佳剂量、组合和时间表，减少不良反应，更理想地提高疗效将是未来的方向。此外，对每一种肿瘤进行表征，以确定其失控的DDR成分的具体特征，将有助于癌症患者的个性化治疗。参考文献：1.  Targeting DNA repair pathway in cancer:Mechanisms and clinical application. MedComm (2020). 2021 Dec; 2(4):654–691.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

小脑（cerebellum, CB）对于运动行为的调节至关重要，还与语言、空间处理、工作记忆、执行功能和情绪处理等人类认知功能息息相关，因此在脑科学领域收到了广泛的关注。在所有的哺乳动物中，小脑起源于菱脑原节1号区域（rhombomere 1, r1），r1区域又包含了脑室区（ventricular zone, VZ）和菱唇（rhomboid lip, RL）。脑室区可生成γ-氨基丁酸能神经元（GABAergic neuron，一类释放γ-氨基丁酸的神经元），如浦肯野细胞（Purkinje cell）；而菱唇负责生成谷氨酸能神经元（Glutamatergic neurons，一类释放谷氨酸的神经元），如颗粒细胞（granule cell）。尽管小脑发育的早期阶段在不同物种之间具有保守性，但与其他哺乳动物相比，人类小脑具有神经元亚型比例改变和小叶复杂性增加这两大主要特征，并且菱唇中存在一些人类特有的神经祖细胞。菱唇的发育异常与多种小脑疾病相关，比如Dandy-Walker畸形、小脑蚓部发育不良和髓母细胞瘤（medulloblastoma）等。而其他小脑疾病，像自闭症和共济失调(Ataxia)，与浦肯野细胞的退化有关。上述这些疾病主要在小鼠模型中进行研究，但小鼠模型无法完全体现人类小脑细胞多样性以及功能特征，也无法完全重现人类疾病的各种表型。比如，在共济失调毛细血管扩张症患者中观察到浦肯野细胞缺失，这一表型无法在小鼠模型中体现。因此，脑科学家们迫切需要开发一种可以产生功能性浦肯野细胞的人源小脑细胞体外培养系统。美国加州大学Keck医学院Giorgia Quadrato团队开发了一种人类小脑类器官（hCerO），可以让包含浦肯野细胞在内的功能性小脑细胞，在体外人源三维环境中长期健康存活和成熟。相关成果以“Human cerebellar organoids with functional Purkinje cells”为题，2024年1月4日发表在Cell Stem Cell杂志上。 研究团队基于诱导性多功能干细胞（iPSC）产生hCero类器官。本文展示的培养方案，可以在类器官中形成人类小脑发育期间的主要细胞类型，包含胎儿菱唇中的特定祖细胞亚群以及浦肯野细胞。该培养方案具有很好的重复性，可以用于研究小脑发育与疾病中的细胞类型相关的特定分子机制。此外，hCerO类器官还显示有组织的层状结构，很像小脑发育阶段的颗粒层（granule layer, EGL）和浦肯野细胞层（Purkinje cell layer， PCL）。 hCerO培养示意图DOI: 10.1016/j.stem.2023.11.013培养仅2个月的hCero类器官，可以形成神经功能网络。长期培养可以增加hCerO中兴奋性和抑制性神经元之间的功能连接水平。这些研究数据，为使用hCerO模拟与小脑微循环发育功能障碍相关的功能损伤奠定了良好的基础。 hCerO的钙信号成像DOI: 10.1016/j.stem.2023.11.013通过空间转录组学手段，基于PCP2、DAB1、RORA和FOXP2等经典标志物，研究人员在培养6个月的hCerO类器官的外周发现了浦肯野细胞。此外，利用钙成像、膜片钳和钙结合蛋白染色等手段，发现hCerO类器官中的浦肯野细胞具有显著的树状末梢和不同的细胞形态。这是首次在体外全人源细胞培养系统中，成功培养出具有功能性的浦肯野细胞。 hCerO的空间转录组学研究DOI: 10.1016/j.stem.2023.11.013展望与不足 本文通讯作者Giorgia Quadrato（https://quadratolab.usc.edu/people/）本文解决了脑科学领域的一个重大技术难题，hCerO小脑类器官有望用于研究人类小脑发育、稳态和疾病过程中的细胞-细胞相互作用。本文为进一步认识小脑进化生物学，研究与菱唇发育相关疾病，重现小脑与其他脑区的连接，加速脑病相关药物研发，提供了一种有效的研究工具。但本文有以下三个的不足：（1）用于深入分析的细胞系数量较少在构建hCerO类器官时，使用了多种人多功能干细胞（hPSC）的细胞系，但在分析类器官的细胞多样性和区域特征时，只选择了其中一种细胞系。研究团队无法明确，不同的细胞系是否会产生不同的类器官细胞组成，或者不同的细胞系是否会导致不同的结论。所以，未来有必要纳入更多的人多功能干细胞系用于分析，以此来提供培养方案的有效性。（2）类器官培养时长不够研究人员只在培养了6个月的hCerO中对浦肯野细胞进行了功能分析，有必要在更长的发育周期内，研究浦肯野细胞的功能和形态发育。（3）缺少细胞迁移实验未来需要增加活体成像实验，来观察hCerO中的细胞迁移行为。这可以更好地研究颗粒细胞在类器官边缘的切向（tangential）移动或者层状结构（laminar layering）的短暂形成。参考文献：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00430-7撰文 | 汤睿智博士编辑 | 小白精彩推荐：1、仅限男性！BMJ：「单身太久」或「分手频繁」容易引发高水平炎症风险2、低碳水减肥有讲究！JAMA子刊：哈佛大学研究发现这种低碳水化合物饮食未必能减肥，甚至可能让你胖得更快3、久坐伤身不用怕！《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、如何做到“吃瘦不冲突”？多项研究显示：间歇性能量限制/禁食不仅能够有效减肥，会显著改变肠道菌群和大脑活动5、想聪明多运动！斯坦福大学Nature发文：运动对大脑有保护作用，“换血”可升级抗炎能力，对神经发生和记忆大有裨益本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

聚焦全球医药研发热点，搭建国际交流合作舞台，第八届中国医药创新与投资大会（以下简称“创投大会”）将于2023年9月25-27日在苏州盛大召开。The 8th CBIIC会议信息会议时间：2023年9月25-27日会议地点：苏州国际博览中心参会报名链接：http://s.31url.cn/XrP8jvCO近年来，医药产业新理念、新技术、新模式和新业态不断涌现，深刻影响了全球药物研发的思路和方向。今年国际项目路演专场汇聚了来自英国、美国、加拿大等多个国家或地区的近20个优质创新项目。为共享前沿科创成果，英国驻华大使馆作为本届大会国际项目路演专场的支持单位，创投大会将在9月25日下午特设英国项目路演专场，引进优质的英国前沿技术和创新研究成果，邀请10家英国企业到现场进行路演。CBIIC英国项目路演专场1超临界结晶技术（mSAS®)路演企业：科瑞思特(Crystec)超临界流体结晶技术是近年来迅速发展的一种新的制剂平台技术，是现代生物医药领域中制备纳微米药物微粒的新方法。其工艺原理是利用药物在超临界环境下结晶时相空间工艺参数的可控性，和超临界流体（例如，二氧化碳）的强大反溶剂能力，通过控制药物结晶行为，制备纳微米级的粉末微粒。科瑞思特（Crystec）基于超临界流体结晶的特点，并利用该技术应用于吸入给药，尤其在高端仿制和创新仿制药方面。由于超临界结晶技术是原理性创新的技术，其技术特点是通过调整药物的物理特性来改善药物的给药效果和体内吸入，所以这个技术的应用面很广，还应用在以下几个方面：多晶型筛选、难溶药增溶、原料药稳定性、共晶和高分子复合制剂、生物药固体制剂的开发应用。2管理免疫原性风险和优化蛋白质设计的综合策略路演企业：ProImmuneProImmune 为临床前和临床免疫学研究提供独特的解决方案，包括全面集成的抗原表征平台，以及使用最先进的 ELISpot 和流式细胞术技术跟踪抗原特异性免疫反应的产品和服务。Prolmmune在免疫系统领域成为领先者是因为他可以识别潜在表位（在免疫系统中可以识别的物质部分称为表位）并监测免疫系统对他们的反应。3专业的生物统计学研究中心路演企业：PhastarPhastar 是一家专业的生物统计学研究组织，通过在临床实验里的方案设计，数据收集与管理，统计分析，以及报告撰写为医药企业提供帮助从而进行更好的药物研发。利用算法开发和使用机器学习来支持精准医疗，并应用该技术于临床数据等领域。4通过血液测试原型开发检测早期肺癌细胞路演企业：cizzle biotechcizzle biotech 生物技术公司开发了实验室测试，该测试已被用于验证使用CIZ1 B生物标志物检测肺癌。该测试的基础是15年来对CIZ1的形式和功能及其与癌症的关系进行的资助性基础研究。CIZ1是控制基因表达的核结构的一部分，是一种变体形式，即CIZ1 B，由肺癌细胞产生，可用于检测肺癌。 5通过延长药物释放的时长提高患者的生活质量路演企业：Fitabeo TherapeuticsFitabeo Therapeutics是一家临床阶段制药公司，主要为晚期不治之症/慢性衰弱患者开发药物。Fitabeo技术可在快速溶解的单层薄膜上复合释放一种或多种药物，药物释放时间可长达12小时。这项技术有可能改变人们的生活，使药物的开发和商业化成为可能，从而将药物摄入量减少到一天两次，取代传统的药物和去往医院进行治疗的剂量，这将使病人能够更长时间地在家中自主生活。目前正在开发有助于治疗绝症患者慢性疼痛的创新药物，从而大幅提高患者的生活质量。6治疗 MPS II 的新型穿脑iduronate-2-磺酸酶替代疗法路演企业：ActigenActigen是一家英国私人投资公司，目前正在研发的GNR-055 是治疗MPS II (享特综合征)的新型酶替代疗法。因为MPS II 病程多变并因为儿童的逐渐发育而复杂化，在儿童出生时表现正常，通常在2-4岁时开始出现身体症状表现，包括呼吸和心脏功能障碍、认知障碍、行为障碍、神经系统受累和各种其他症状。GNR-055 是专门为解决躯体和中枢神经系统缺陷而设计的，通过于抗体片段的重组融合蛋白，抗体片段可识别人胰岛素受体 α 亚基的细胞外表位，并可通过血脑屏障转运。7 通过 DNA 修复探索肿瘤精准治疗路演企业：ArtiosArtios专有平台利用DNA损伤反应来识别和开发整理的靶向药物，瞄准癌症中的DNA损伤反应。Artios公司研发的ART0380是一种共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制剂，可诱导敏感癌症组织中的 DNA 损伤，同时保持健康组织中 DNA 的完整性。其作用机制表现为ATR是细胞 DNA 损伤反应中的一种重要信号蛋白激酶，可应对细胞繁殖过程中出现的复制压力和 DNA 断裂。ART0380是一种正在开发的口服抗癌药用于治疗存在DDR（对DNA损伤反应）缺陷或高度复制应激的实体瘤患者。目前正在研究其用于治疗多种晚期实体瘤，既可作为单药治疗，也可与导致 DNA 损伤或抑制癌细胞 DNA 损伤修复能力的既有药物和新型药物联合治疗。此外，ART0380还正在进行一项II期项目研究，评估对ATR抑制敏感的多种基因异常肿瘤类型。8Retrogenix细胞微阵列技术路演企业：Charles River通过交叉反应性筛查构建生物治疗药物脱靶倾向的图景，可有助于通过提供更明智的安全性评估来降低风险。如果可以在早期发现潜在的临床风险，将节省大量的时间和资源。通过脱靶筛查，Retrogenix细胞微阵列技术是唯一一个使用生物合成蛋白质对人体细胞中表达的质膜和分泌蛋白的脱靶情况进行评估的平台。该技术可对照超过6,500种在人类细胞中单独过表达的全长蛋白质，筛查测试配体的结合情况，以此分别识别细胞表面受体和分泌蛋白质的相互作用。这种与生理学相关的系统结合我们广泛的蛋白质覆盖范围，即使是低亲和力的相互作用也能以高度的灵敏度和特异性进行检测。这项技术目前正被世界前20名药物开发商使用，以便以更快的速度将新疗法推向市场，从而实现高成功率、高特异性、低误报率和快速交付。9引领以分解蛋白和金属蛋白酶 (ADAM) 为靶点治疗视网膜新生血管疾病的研究路演企业：Vasgen LtdVasgen Ltd 是一家成立的英国生物技术公司，总部设在伦敦。公司的主要目标是针对眼科和癌症领域尚未满足的临床需求并提供相应治疗方案，应用 AbIMP® 技术，利用靶向抗体作为金属蛋白酶活性的抑制剂，特别是关注 ADAM 脱落酶。目前正在开发以ADAM催化裂隙靶向 "抗体抑制剂 "组成的First-in-class治疗方法。老年人和糖尿病患者视力受损的主要原因就是Wet AMD & DMO，目前，Anti-VEGF疗法是治疗Wet AMD & DMO的标准疗法，但需求量过大无法满足所有患者的需求。VASGEN 公司正在根据ADAM15和ADAM12的双重特异性抗体抑制剂来应对Wet AMD & DMO（临床前）10为中国企业出海英国提供全面服务路演企业：Woodley BioRegWoodley BioReg 成立于 2000 年，致力于帮助制药、生物制药、医疗保健和医疗器械公司开发和生产对全球患者有效和安全的优质产品。与全球众多客户合作，其中既有世界上最大的制药公司，也有初创的生物技术组织。通过Woodley BioReg合理的监管建议和指导，许多早期产品的上市速度得到了提升。Woodley BioReg可以为药企制造商在全球范围内成功进行药品注册，支持客户完全按照cGMP（包括WHO、ICH、PIC/S）来运作。为公司制定战略意见，并提供产业的共识框架涉及方面包括生物仿制药，许可证维护等自2017年起，创投大会开设国际路演专场，至今已有来自11个国家的90多个创新项目在国际专场得到了全面展示，涉及创新药、高端医疗器械、AI和数字化医疗等领域。在往届大会中，国际专场得到了美国癌症研究基金会（NFCR）、加拿大驻华使馆及驻沪总领事馆、澳大利亚投资贸易委员会（Austrade）、丹麦投资促进局、亚洲制药组织合作会议（APAC）、日本制药工业协会（JPMA）、PhRMA、LEEM、BioCentury、AusBiotech、加拿大BC省政府、澳大利亚维多利亚州政府、Worldiscovery Asia、荷兰驻华使馆、荷兰创新中心、欧洲分子生物实验室、中德科教园等政府、国际组织和知名机构的支持与配合。国际路演专场多年来始终关注国内外未满足的临床需求，直击国际创新研发前沿技术与理念，分享全球行业趋势动态。历年专场硕果累累，会中与会后的充分沟通与交流促成了大量资本与创新跨国深度合作机会。本届大会，国际项目路演专场仍将为汇报人和观众提供一对一预约系统，为各方的沟通交流提供便利。探讨全球医药创新趋势，促进产业与资本融合发展，2023年9月25-27日，第八届中国医药创新与投资大会与您相约苏州！会务组联系人信息：商务合作联系人李燃 13810435952   严頔希 13811506589论坛合作联系人马超 13811939139媒体合作联系人王智锦 13922383067先睹为快|第八届创投大会首批路演项目名单及论坛报告发布第八届中国医药创新与投资大会参会报名通道现已开启共享共赢丨第八届中国医药创新与投资大会合作伙伴招募中项目招募丨第八届中国医药创新与投资大会路演报名进行中第八届中国医药创新与投资大会路演报‍名指南有机会获得大会注册报名优惠码及限量登台机会↓ 我要报名获取更多大会信息  Subscribe for More