Glucose Metabolism Disorders

1. 2025年FDA首批！阿斯利康/第一三共TROP2 ADC在美国获批上市 1月18日，美国FDA宣布批准由阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的抗体偶联药物（ADC）Datroway（datopotamab deruxtecan或Dato-DXd）上市，用于治疗无法切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性的成年乳腺癌患者，这些患者曾接受过内分泌疗法和化疗。3期试验结果显示，Datroway相较于化疗，可将患者的疾病进展或死亡风险降低37%。根据阿斯利康新闻稿，这是Datroway首次在美国获批。美国FDA的批准主要基于TROPION-Breast01试验的结果。分析显示，Datroway治疗组的中位PFS为6.9个月（95% CI：5.7，7.4），化疗组为4.9个月（95% CI：4.2，5.5），风险比（HR）为0.63（95% CI：0.52，0.76），双侧p值<0.0001。Datroway治疗组的中位OS为18.6个月（95% CI：17.3，20.1），化疗组为18.3个月（95% CI：17.3，20.5），HR为1.01（95% CI：0.83，1.22），双侧p值未达统计学显著性。 2. 安进KRAS抑制剂再获FDA批准新适应症 1月18日，安进（Amgen）宣布，美国FDA已批准其KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）与EGFR抑制剂Vectibix（panitumumab）联合，用于治疗经FDA批准检测确认携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者，这些患者曾接受过基于氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗。关键3期CodeBreaK 300研究结果显示，接受Lumakras与Vectibix联合疗法的mCRC患者，其无进展生存期（PFS）是接受标准治疗（SOC）患者的两倍以上。具体而言，接受Lumakras（每日960 mg）联合Vectibix的患者（n=53）相较于接受标准治疗的患者（n=54），其中位PFS从2个月（1.9，3.9）提高至5.6个月（4.2，6.3），风险比（HR）为0.48（95% CI：0.3，0.78），p值为0.005。Lumakras联合疗法组患者的中位OS尚未达到（8.6，NR），而标准治疗组患者的OS为10.3个月（7，NR），HR为0.7（95% CI：0.41，1.18）；OS的最终分析未达到统计学显著性。 3. 一线套细胞淋巴瘤！阿斯利康BTK抑制剂「阿可替尼」在美获批新适应症 1月17日，阿斯利康宣布BTK抑制剂Calquence（阿可替尼）获FDA批准新适应症，用于联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗既往未经治疗且不适合自体造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。该药物是首个获准用于一线治疗MCL的BTK抑制剂。FDA此次批准主要是基于III期ECHO研究的积极结果。结果显示，阿可替尼组MCL患者的PFS延长效果优于SOC组（66.4 vs 49.6个月，HR=0.73，P=0.0160），数据具有统计学意义和临床意义。此外，在该研究中还观察到阿可替尼组MCL患者的总生存期（OS）呈延长的积极趋势（HR=0.86，P=0.27）。 4. 礼来IL-23单抗在美国获批克罗恩病新适应症 1月16日，礼来宣布，美国FDA已批准其药品Omvoh（mirikizumab）用于治疗成人中度至重度活动性克罗恩病（CD）。临床试验结果显示，第一年达到临床缓解和内镜缓解的患者，在开放标签扩展试验中接受治疗一年后（即连续治疗两年），近90%的患者维持了临床缓解。Omvoh是一种人源化IgG4单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。该疗法于2023年10月获FDA批准，成为首个用于治疗中至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的IL23p19拮抗剂，并已在全球44个国家或地区获批。此次批准主要基于Omvoh在3期VIVID-1研究中的积极结果。VIVID-1试验达到两个主要终点：通过克罗恩病活动指数（CDAI）评估的一年临床缓解率显示，接受Omvoh治疗的患者中有53%在一年时达到临床缓解，此数值在安慰剂组为36%（p<0.001）；在一年内镜缓解率方面，接受Omvoh治疗的患者中有46%在一年时达到可见的肠道内壁愈合，而安慰剂组患者在此数值仅为23%（p<0.001）。 5. 奥赛康药业三代EGFR-TKI国内获批上市 1月16日，国家药监局官网显示，奥赛康药业的1类创新药利厄替尼片（limertinib/ASK120067，商品名：奥壹新）获批上市，用于治疗既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。利厄替尼由奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发，是一款高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI。一项多中心、开放、单臂IIb期临床研究结果显示，经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为68.8%，疾病控制率（DCR）为92.4%，缓解持续时间（DoR）为11.1个月，无进展生存期（PFS）为11.0个月。 6. 英派药业PARP抑制剂国内获批上市 1月16日，国家药监局官网显示，英派药业的PARP抑制剂塞纳帕利胶囊（senaparib，商品名：派舒宁）获批上市，用于国际妇产科联盟（“FIGO”）III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。本次获批主要基于FLAMES研究的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，FLAMES研究的期中分析结果表明，塞纳帕利可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），且不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何，患者均可获益。 7. 强生FGFR抑制剂「厄达替尼」在国内获批上市，治疗尿路上皮癌 1月13日，强生宣布旗下创新治疗药物厄达替尼片 （商品名：博珂）正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗携带易感型FGFR3基因变异，且既往接受至少一线含抗PD-1或抗PD-L1期间或之后出现疾病进展的手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。厄达替尼片是一款新型靶向治疗药物，可显著改善携带FGFR3基因变异患者的总生存期和无进展生存期，为既往治疗选择有限的患者提供了全新的治疗方案。 8. 和黄医药「赛沃替尼」获批新适应症，用于NSCLC 1月13日，国家药监局网站显示，和黄医药赛沃替尼片获批新适应症，用于治疗初治MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。赛沃替尼（savolitinib，沃瑞沙）是一种口服的高选择性小分子c-Met抑制剂，最初由和黄医药开发。2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，将共同开发沃瑞沙并促进其商业化。2021年6月，赛沃替尼在中国获附条件批准，用于治疗接受系统治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。 9. 默沙东PD-1单抗在国内获批新适应症 1月13日，默沙东宣布抗PD-1单抗帕博利珠单抗又一项新适应症上市申请获批，单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥1）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗。至此，帕博利珠单抗在中国获批的适应症已经达到19个。此前，NMPA于2020年12月批准帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗。 10. 继艾伯维之后，勃林格殷格翰3期精神分裂症项目宣告失败 1月16日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公布其在研GlyT1抑制剂Iclepertin治疗成人精神分裂症认知障碍的3期临床项目CONNEX的主要结果，显示主要终点和关键次要终点均未达到。勃林格殷格翰决定停止长期延长试验 CONNEX-X，立即生效。GlyT1是一种调节突触间隙中甘氨酸浓度的转运蛋白，抑制GlyT1可增加谷氨酸神经元突触间隙中的甘氨酸浓度。Iclepertin是GlyT1的强效选择性抑制剂，可增加突触间隙甘氨酸浓度，间接增强NMDA受体信号传导。Iclepertin的II期研究数据显示，与安慰剂相比，Iclepertin在认知方面有显著改善，且总体安全性和耐受性良好。由于疗效突出，iclepertin此前还曾被美国FDA授予突破性疗法认定，并被中国CDE纳入突破性治疗品种。无独有偶，两个月前，艾伯维的精神分裂症新药emraclidine也遭遇了滑铁卢。 1. 强生146亿美元收购Intra-Cellular 1月13日，强生宣布已与Intra-Cellular Therapies达成最终协议，将以每股132美元的价格收购后者的所有流通股份，总交易额约为146亿美元。通过这项协议，强生获得了Intra-Cellular的每日1次口服抗精神病产品Caplyta（lumateperone，卢美哌隆）。该药物是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂，已于2019年12月被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者，并于2021年12月获批用于辅助治疗与I型或II型双相情感障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。2024年12月，Intra-Cellular还向FDA提交了Caplyta的第3项新适应症上市申请，用于辅助治疗重度抑郁症。除此之外，强生还可以获得包括lenrispodun、ITI-1284、ITI-333等在内的5款在研药物，进一步补充和加强了强生的精神疾病领域管线布局。 2. 超10亿美元！先声再明GPRC5D/BCMA/CD3三抗授权给艾伯维 1月13日，先声药业宣布与艾伯维达成合作协议，艾伯维将获得SIM0500的许可选择性权益，支付预付款，以及最高10.55亿美元的选择性权益付款和里程碑付款，以及大中华区以外地区的销售分成。艾伯维有权就大众化地区销售额收取销售分成。SIM0500为一款先声药业自主研发的GPRC5D/BCMA/CD3三抗，已获FDA快速通道资格，治疗多发性骨髓瘤。 3. 葛兰素史克11.5亿美元收购IDRx 1月13日，葛兰素史克与IDRx达成收购协议，获得后者开发的KIT抑制剂IDRX-42。根据协议，葛兰素史克支付10亿美元预付款，1.5亿美元监管里程碑金额，以及德国默克负责区域的里程碑金额和一定比例的销售分成。 4. 映恩生物HER2 ADC与三生制药达成中国商业化合作 1月13日，映恩生物宣布将HER2 ADC新药DB-1303在中国内地、香港和澳门的商业化合作权利授权给三生制药，映恩生物将获得2500万美元预付款、4200万美元研发里程碑金额、以及潜在额外的销售里程碑付款。 5. 礼来25亿美元收购Scorpion，获得小分子PI3Kα抑制剂1月13日，礼来公司和开Scorpion Therapeutics宣布，礼来公司将收购Scorpion的小分子PI3Kα抑制剂项目STX-478。STX-478是一种每日一次的口服突变选择性PI3Kα抑制剂，目前正在乳腺癌症和其他晚期实体瘤的1/2期临床试验中进行评估。根据协议条款，礼来将收购Scorpion，Scorpion股东将获得高达25亿美元的现金，包括预付款和在达到某些监管和销售里程碑后的后续付款。此外，作为交易的一部分，Scorpion将剥离一个新实体，以拥有其员工和非PI3Kα管线资产。 6. 吉利德17亿美元合作开发STAT6小分子疗法 1月13日，吉利德与LEO Pharma日前宣布达成战略合作伙伴关系，共同加速LEO Pharma的小分子口服STAT6项目的开发和商业化，旨在为炎症性疾病患者提供潜在治疗方案。根据该合作协议，吉利德将收购LEO Pharma的全部口服STAT6小分子抑制剂和靶向蛋白降解剂项目。吉利德将拥有开发、生产和商业化小分子口服STAT6项目的全球权利。LEO Pharma将有权选择在美国以外地区的皮肤病领域共同商业化口服项目。LEO Pharma将有资格获得总计高达17亿美元的款项，其中包括2.5亿美元的预付款。 7. 体内CAR-T细胞疗法火爆！Umoja Biopharma完成1亿美元C轮融资 1月14日，体内CAR-T细胞疗法领导者Umoja Biopharma宣布完成1亿美元C轮融资。本轮融资由Double Point Ventures和DCVC Bio共同领投，ARK Invest、Cormorant Asset Management、 MPM Capital、 Qiming Venture Partners USA等新老投资者参投。融资收益将用于推进Umoja体内CAR-T细胞疗法管线，包括其领先的靶向CD22的UB-VV400项目在多种肿瘤和自身免疫性疾病中的临床研究。 8. B细胞疗法公司完成9200万美元C轮融资 1月15日，B细胞疗法公司Be Biopharma（下文简称Be Bio）宣布完成9200万美元C轮融资，融资所得将用于治疗B型血友病的BE-101临床I/II期试验（BeCoMe-9）概念验证，以及将治疗低磷酸血症（HPP）的BE-102推向临床。本轮融资包括新投资者Nextech，以及现有投资者ARCH Venture Partners、Atlas Venture、RA Capital Management等。 9. 先声药业与费米子科技合作开发国内首个SSTR4靶点镇痛药物 1月17日，先声药业（2096.HK）和广州费米子科技有限责任公司共同宣布，双方已就一款靶向SSTR4的临床阶段镇痛候选创新药FZ002-037达成合作。FZ002-037项目是由费米子科技开发的高选择性口服小分子SSTR4激动剂，临床前研究显示，该靶点主要作用于外周镇痛，无中枢副作用和成瘾性等问题，有望为有长期用药需求的患者提供新选择。该项目是同靶点国内首个，全球第二个进入到临床阶段的产品，目前已完成国内Ⅰ期临床，针对糖尿病周围神经痛的II期研究即将启动，未来也有望将应用领域扩展至多种慢性痛与急性痛适应症。根据协议，先声药业将获得大中华地区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化FZ002-037的独家权利。费米子科技将获得首付款及里程碑付款，以及基于未来销售额的分层特许权使用费。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

导读 近年来全球糖尿病患者数量持续上升，对胰岛素的需求不断增加，而经济实惠的胰岛素供应不足，因此开发高效经济的生产工艺至关重要。重组人胰岛素生产主要有大肠杆菌包涵体和酵母表达系统两种途径，大肠杆菌因生长快、成本低等优势成为主要宿主，但包涵体路线需复杂的下游处理。新加坡研究人员曾在Bioresources and Biprocessing上发表了题目为《Downstream processing of recombinant human insulin and its analogues production from E. coli inclusion bodies》的综述。重点阐述了从大肠杆菌包涵体生产重组胰岛素下游加工的各个环节，并对每个环节的方法、条件和影响因素进行了详细讨论。 从大肠杆菌包涵体中纯化重组人胰岛素/类似物的下游工艺很复杂，涉及多个步骤，包括包涵体回收、洗涤、溶解和氧化亚硫酸化、氰化溴裂解、缓冲液交换、色谱纯化、pH沉淀和锌结晶、胰岛素原折叠、酶切和制剂等，且每个步骤中采用的方法对下一步的产品纯度和产量产生重大影响。 图1 重组人胰岛素及其类似物下游加工的一般工作流程 一、包涵体回收与洗涤 由于异源蛋白在大肠杆菌中以不溶性细胞质包涵体形式存在且不分泌到培养基，所以需要特定方法进行回收。破坏细胞包膜的机械方法包括超声处理、在胶体磨中研磨细胞悬浮液或通过Manton-Gaulin高压等方式破碎细胞膜，该方法能有效地破坏细胞，但可能会更严重地损害包涵体中的蛋白质质量[1]。在基于溶菌酶的方法中，添加溶菌酶以消化细胞包膜。溶菌酶可裂解肽聚糖的骨架，使细胞结构被破坏，随后通过膜微滤或离心技术从全细胞裂解物中分离出包涵体。常用的洗涤缓冲液添加剂有尿素、Triton X-100、EDTA、甘油、溶菌酶、NaCl、Tween 20等，其中尿素和Triton X-100最为常见。大肠杆菌细胞壁由磷脂、蛋白质、肽聚糖和脂多糖组成，使用去污剂、低浓度尿素、溶菌酶和EDTA进行选择性萃取有助于去除细菌细胞壁成分。Triton X-100能去除膜磷脂和碎片，促进碎片和可溶性蛋白从包涵体上解离。洗涤优化要确保洗涤缓冲液不会溶解所需的重组蛋白，此外离心次数、速度和洗涤温度等参数也需要优化，以实现时间和成本的有效控制，提高生产效率。 图2 蛋白质-添加剂的相互作用模式 二、包涵体溶解及氧化亚硫酸化 包涵体通常使用高浓度变性剂，如胍盐酸盐和尿素能完全破坏蛋白质结构，对于含多个半胱氨酸残基的蛋白质，可添加二硫苏糖醇（Dithiothreitol ，DTT）或β-巯基乙醇（Mercaptoethanol，BME）防止错误二硫键形成。在正确的构象中，硫解步骤对于保持其展开形式至关重要，防止在溶解过程中和蛋白质复性之前的初始纯化步骤中形成可能不正确的二硫键，此外氧化硫化分解有助于提高后续复性产量。pH值和温度是可能影响反应溶解和硫解速率的因素，为了获得最大产量，监测硫解反应的温度和持续时间以确保反应完成非常重要。 三、溴化氰裂解及缓冲液交换 在大肠杆菌蛋白质翻译过程中，重组蛋白以融合蛋白形式表达，N端起始氨基酸为N-甲酰甲硫氨酸（N-Formylmethionine，fMet）。fMet会被人体免疫系统识别为异物，可能引发不必要的免疫原性反应，因此在纯化前需将其去除，溴化氰裂解就是用于切断胰岛素原的甲硫氨酸连接子，从而去除fMet这一信号序列。该方法的缺点是切割特异性低，溴化氰蒸发时间长，其高毒性和挥发性以及释放产物可能发生化学修饰。另一种方法是使用蛋白质蛋白酶来切割融合蛋白，但必须确保蛋白酶在正确的位点切割以去除N末端融合肽。缓冲液交换能去除影响蛋白功能和稳定性的试剂，使蛋白适应后续操作，主要通过三种方法实现。透析：利用渗透压使溶质透过半透膜，是传统的脱盐和缓冲液交换方法。适合易沉淀的敏感蛋白，但耗时久且需较大的膜表面积。超滤：借助离心力或其他外部压力使小分子溶质透过多孔膜，而大分子溶质被截留，从而实现脱盐和缓冲液交换，同时能浓缩蛋白样品。在工业生产中，超滤常用于包涵体溶解和亚硫酸化反应后，去除高浓度尿素和亚硫酸化试剂；在蛋白复性后，也能将复性样品浓缩并交换缓冲液，为后续的酶促转化提供合适环境。尺寸排阻色谱：基于分子大小差异进行分离，小分子如盐类可与较大的肽段分离，是透析的快速替代方法，稀释因子低。 四、色谱纯化与沉淀 4.1 色谱纯化 亲和色谱（Afnity Chromatography，AC）：基于配体与目标蛋白的特异性结合，需在胰岛素原分子上融合合适的标签。融合标签不仅有助于纯化，还能提升胰岛素原稳定性和表达水平，但基因融合在下游处理时，需考虑标签的去除及对后续分析的影响，且AC树脂成本较高。离子交换色谱（Ion‑Exchange Chromatography，IEX）：根据分子电荷差异分离，可选用阴离子交换色谱或阳离子交换色谱，胰岛素及其前体具有可离子化基团，IEX可用于纯化折叠或磺化的胰岛素原。反相色谱（Reversed‑phase Chromatography，RP）：依据分子与固定相的疏水相互作用分离，通常在胰岛素原酶促转化为胰岛素后使用。RP能有效去除胰岛素原未充分裂解或错切产生的杂质，C8柱因胰岛素的分子量和疏水性成为常用选择，常用乙腈作为洗脱剂[2]。疏水相互作用色谱（Hydrophobic Interaction Chromatography，HIC）：与RP类似基于疏水性分离，但HIC吸附剂疏水性较弱，洗脱无需有机溶剂，对敏感蛋白更温和。尺寸排阻色谱（Size Exclusion Chromatography，SEC）：根据分子大小分离，是较温和的技术，常用于胰岛素纯化的抛光步骤，也可在蛋白质折叠液相色谱中与复性过程结合。混合模式色谱（Mixed‑Mode Chromatography，MMC）：利用多种相互作用实现分离，在胰岛素纯化中逐渐受到关注，其混合模式离子交换剂与传统离子交换剂相比具有不同选择性，可在高盐条件下结合蛋白质，减少脱盐或稀释步骤。 表1 胰岛素原（PI）纯化中的亲和色谱法 4.2 沉淀方法 pH沉淀：利用蛋白质在等电点时溶解度最低的特性，通过调节溶液pH使胰岛素/胰岛素类似物沉淀，从而与杂质分离，还能浓缩蛋白。例如可将溶解的融合蛋白pH调至5.0使其沉淀，离心后再溶解于碱性缓冲液提高蛋白纯度；在胰岛素原复性后，也可调节pH沉淀杂质，收集含正确折叠胰岛素原的上清。锌结晶：胰岛素在锌离子存在下可形成六聚体等聚集体，利用这一特性在纯化过程中加入锌离子使胰岛素结晶，可用于胰岛素的浓缩和临时保存，减少其在储存过程中的物理和化学降解[3]。 五、复性 胰岛素由A、B两条多肽链通过二硫键连接而成，胰岛素原在体外复性时，需去除高浓度变性剂，促使二硫键正确形成和蛋白质折叠为天然结构。在复性缓冲液中稀释溶解的蛋白质是胰岛素生产中最常用的复性方法，其他回收胰岛素原的方法包括蛋白质折叠液相色谱法（Protein-Folding Liquid Chromatography，PFLC）和透析。PFLC具有连续复性、生产率高和缓冲液消耗低等优势，但设备成本较高。透析法耗时较长，且在大规模生产中应用存在一定局限性。为了提高胰岛素原复性得率，可以在复性缓冲液中添加离液剂，同时缓冲液成分、氧化还原试剂、蛋白质浓度、温度、时间及融合标签等都会影响复性效率。 表2 通过稀释法进行胰岛素原（PI） 重折叠的优化条件 六、酶促切割及制剂 在生产“胰岛素原”途径中，需通过酶促切割去除重组人胰岛素/类似物前体分子中的C肽，以形成具有活性的胰岛素异二聚体。常使用胰蛋白酶和羧肽酶B（Carboxypeptidase B，CPB）进行切割，胰蛋白酶是丝氨酸内肽酶，能切割内部精氨酸和赖氨酸残基的羧基末端；CPB作为外肽酶可去除胰蛋白酶作用后C末端的精氨酸、赖氨酸和组氨酸等碱性氨基酸。可通过RP-HPLC监测酶促反应确定反应终点。反应终止方法多样，如将反应混合物pH调至2.5-3.5适合直接上阳离子交换色谱；添加蛋白酶抑制剂如抑肽酶，适用于后续为阴离子交换色谱/混合模式色谱的情况。在完成最终的色谱纯化后，胰岛素分子面临脱酰胺和聚集/纤维化的风险。为防止这些情况发生，需通过结晶和冻干去除残留的盐和缓冲液。胰岛素在锌离子存在下可形成晶体，通过离心、倾析或过滤分离胰岛素晶体，并洗涤去除残留锌。锌结晶后进行冷冻干燥，使胰岛素在储存时保持稳定，在使用前再将其溶解。为了抑制细菌生长、防止蛋白质聚集或改变胰岛素的体内吸收动力学，会向制剂中添加特定添加剂。间甲酚可抑制胰岛素淀粉样蛋白形成；胰岛素与锌和/或鱼精蛋白络合，能够制备中效或长效制剂，满足不同的临床需求。 结语 本文全面介绍了大肠杆菌包涵体生产重组人胰岛素的下游加工全过程，该过程步骤繁多，各环节紧密相连且相互影响，并提供了关键生产阶段实例，讨论了多模式纯化方案整合的实际问题，旨在为生产更高效、经济的胰岛素提供指导，以应对全球糖尿病患者对胰岛素的庞大需求。未来需优化整合各步骤，开发更高效、经济的生产工艺，以满足全球对胰岛素的需求，降低患者治疗成本。 参考文献 [1] Singhvi P, Saneja A, Srichandan S, et al. Bacterial Inclusion Bodies: A Treasure Trove of Bioactive Proteins. Trends Biotechnol. 2020 May; 38(5):474-486.  [2] Govender K, Naicker T, Baijnath S, et al. Sub/supercritical fluid chromatography employing water-rich modifier enables the purification of biosynthesized human insulin. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2020 Oct 15;1155:122126. [3] Zieliński M, Romanik-Chruścielewska A, Mikiewicz D, et al. Expression and purification of recombinant human insulin from E. coli 20 strain. Protein Expr Purif. 2019 May;157:63-69. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

▎药明康德内容团队编辑 原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见病因，约占高血压人群病因的5%~10%。由于该病的治疗与原发性高血压不同，临床上，对高血压特别是难治性高血压、新诊断高血压人群进行原发性醛固酮增多症的筛查具有重要意义。原发性醛固酮增多症常用治疗方式包括手术和药物治疗，其中一线治疗药物为盐皮质激素受体拮抗剂。 盐皮质激素受体拮抗剂可分为传统的甾体类（如螺内酯和依普利酮），以及新一代的非甾体类（如非奈利酮）。目前，螺内酯是原发性醛固酮增多症最常用的一线治疗药物，但由于部分患者不耐受，因此临床应用受到一定限制。非奈利酮目前主要用于2型糖尿病相关的慢性肾病的治疗，尚缺少该药在原发性醛固酮增多症人群中的相关研究证据。 近日，心血管领域权威医学期刊Circulation发表一篇简短报告结果表明，在治疗原发性醛固酮增多症方面，非奈利酮可达到与标准治疗药物相当的降压效果，且能够升高患者血钾水平。该报告由重庆医科大学附属第一医院胡金波副主任医师、周岐鑫硕士和孙悦医师为共同第一作者，通讯作者为重庆医科大学附属第一医院杨淑敏教授和李启富教授。 药明康德内容团队特邀杨淑敏教授深度解读该研究。 截图来源：Circulation 专家解读 药明康德内容团队：本次探索使用非奈利酮降压的临床目的是什么？该研究结果对临床治疗原发性醛固酮增多症有何参考意义？ 杨淑敏教授：研究主要目的是为原发性醛固酮增多症的药物治疗困境提供新思路。螺内酯是原发性醛固酮增多症最常用的一线治疗药物，部分患者用药后可能出现性功能减退、乳房发育、月经紊乱等症状，其发生率与剂量相关，通常临床使用小剂量的标准用药进行治疗，难以充分拮抗高醛固酮血症对靶器官的损害。非奈利酮在与标准治疗药物降压疗效相当的情况下，患者耐受性更好，有望为此类患者的药物治疗提供新选择。但此研究为pilot研究，样本量较小，团队目前正在开展一项多中心、随机对照试验（FAIRY研究），拟在更大样本人群中进一步证实非奈利酮在原发性醛固酮增多症患者中的疗效和安全性。 药明康德内容团队：非奈利酮组治疗第56天诊室收缩压较基线降幅显著大于其他指标，如日间收缩压，可能的原因是什么？ 杨淑敏教授：虽然诊室收缩压较基线降幅更大，但其标准差也显著大于其他指标，可能与不同血压指标本身的统计特点有关。 药明康德内容团队：如何解读非奈利酮组血钾水平升幅小于标准治疗组这一结果，可能的原因有哪些？ 杨淑敏教授：非奈利酮和螺内酯升高血钾幅度的不同，可能与两种药物在心脏和肾脏等组织中的分布模式存在差异有关。有研究表明，与心脏组织相比，肾脏中的螺内酯浓度较高，而大鼠研究发现，非奈利酮在大鼠心脏和肾脏组织中均匀分布。 研究简介 这是一项开放标签、随机对照试验，纳入年龄18~70岁确诊为原发性醛固酮增多症的患者60例。所有患者入组前4周未使用降压药或接受盐皮质激素受体拮抗剂以外的降压药稳定治疗4周以上，且诊室坐位收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。 研究人员将患者随机分配接受非奈利酮（20 mg，每天一次）或标准治疗药物螺内酯（20 mg，每天一次），两种药最大剂量可增加至40 mg/d，共治疗8周。最终非奈利酮组和标准治疗组分别有30例和29例患者被纳入分析。 研究结果显示，基线至治疗第56天，非奈利酮组的降压效果与和标准治疗组相似，差异无统计学意义，具体指标如下： 日间收缩压：非奈利酮组降低9.9 mmHg、标准治疗组降低7.8 mmHg，两组相差-2.1 mmHg（95%CI：-8.2~4.0）； 日间舒张压：两组分别降低4.9 mmHg和5.0 mmHg，相差0.1 mmHg（95%CI：-4.1~4.3）； 24小时动态收缩压：两组分别降低10.9 mmHg和7.8 mmHg，相差-3.1 mmHg（95%CI：-8.9~2.7）； 24小时动态舒张压：两组分别降低5.9 mmHg和4.7 mmHg，相差-1.2 mmHg（95%CI：-4.9~2.4）； 诊室收缩压：两组分别降低17.7 mmHg和17.1 mmHg，相差-0.6 mmHg（95%CI：-10.7~9.5）； 诊室舒张压：两组分别降低9.1 mmHg和6.8 mmHg，相差-2.3 mmHg（95%CI：-7.6~3.1）。 研究者表示，标准降压药物对原发性醛固酮增多症的治疗效果已得到充分证实，从既往数据来看，24周至12个月的治疗期内，32.4~400 mg/d  的标准降压药物可将诊室收缩压降低30 mmHg~56 mmHg，而本次研究中标准降压药物将诊室收缩压降幅为17.1 mmHg，远低于既往研究结果，可能与用药剂量更低有关。 原发性醛固酮增多症的常见症状有血压升高和血钾降低，因此研究人员对两组患者的血钾进行了检测。结果显示，基线至治疗第56天，非奈利酮组和标准治疗组患者血钾水平分别升高了0.2 mmol/L和0.5 mmol/L，非奈利酮组血钾水平升幅小于标准治疗组（P＜0.05）。 安全性方面，非奈利酮组和标准治疗组分别有0例和6例（20.7%）患者报告了不良事件，无一例患者因不良事件停止治疗。 总之，本次研究结果显示，对于原发性醛固酮增多症患者而言，使用非奈利酮8周的治疗期可达到与标准治疗药物相当的降压效果，且耐受性良好，可能是当前原发性醛固酮增多症标准降压药物的潜在替代用药。未来，还需要开展进一步大规模研究来证实这一结果。 专家简介 李启富  二级教授、主任医师、博士生导师 现任重庆医科大学附属第一医院内分泌科主任、重庆市糖尿病中心主任、中国医师协会分泌代谢科医师分会副会长。入选重庆英才-领军人才、重庆市学术技术带头人，获重庆市自然科学二等奖1项、中华医学科技进步奖三等奖1项。担任Endocrine杂志副主编及中华内科杂志、中华糖尿病杂志、中华内分泌外科杂志等期刊编委及The BMJ等杂志的审稿人。主持编写了中国首部糖尿病肾脏疾病指南、肾上腺意外瘤多学科管理专家共识，参与国际原醛共识的编写。作为负责人，带领科室建成重庆市内分泌领域首个中国国家临床重点专科。以通讯作者或第一作者发表SCI论文60余篇。 杨淑敏  教授、主任医师、博士生导师 重庆医科大学附属第一医院内分泌高血压专病中心主任，入选中国国家级人才、重庆英才-青年拔尖人才、重庆市卫生健康领域国家级后备人才、重庆市中青年医学高端人才、重庆市十佳科技青年。主持中国国家自然科学基金面上项目、重庆市杰出青年基金等。获得中华医学会科技三等奖、重庆市科技二等奖。以第一/通讯作者在Annals Of Internal Medicine、JACC、JAMA Intern Med、Diabetes Care、Molecular Therapy、Hypertension等杂志上发表论文25篇。 胡金波 副主任医师、副研究员、博士生导师 重庆医科大学附属第一医院肾上腺疾病诊疗中心主任，曾留学美国哈佛大学，重庆市杰出青年基金获得者，入选重庆市青年巴渝学者、重庆医科大学重大科技人才。主持中国国家级/省部级课题8项，获得省部级奖励2项。研究成果以第一或通讯作者在SCI杂志上发表36篇（中科院1区论文13篇），执笔或参编多部指南/专家共识。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Circulation官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Hu J, Zhou Q, Sun Y, et al. Efficacy and Safety of Finerenone in Patients With Primary Aldosteronism: A Pilot Randomized Controlled Trial. Circulation. 2025 Jan 14;151(2):196-198. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071452. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知