ARO-INHBE

站在2026年2月的当下回看，国内小核酸药物领域正如你所感受到的，正处于一个从“技术积累”向“产业爆发”跨越的关键节点。就在最近几天，2026年2月2日，罗氏旗下基因泰克以2亿美元首付款加最高15亿美元里程碑付款，获得中国Biotech圣因生物一款RNAi疗法的全球独家授权；该交易距离礼来与圣因生物达成12亿美元合作不足三个月，凸显国际巨头对小核酸赛道的激烈竞逐。瑞博生物港股上市、中国生物制药以12亿元全资收购小核酸企业赫吉亚生物；中美瑞康的siRNA疗法RAG17完成II期临床首例患者给药，用于治疗SOD1突变型渐冻症；圣因生物的SGB-7342在中国完成I期临床首例给药；信立泰自主研发的治疗MASH（代谢性脂肪性肝炎）的siRNA创新药临床申请获受理，这些事件标志着行业热度被彻底点燃。 从“跟跑”到“并跑”，迎来“资本元年” 目前，国内小核酸赛道已经度过了早期的探索期，进入了临床转化和商业化筹备的快车道。 资本热度飙升：2026年初被业内视为“资本元年”。瑞博生物作为“小核酸第一股”登陆港股，（圣诺医药股票代码：02257.HK ）圣诺医药也是在小核酸药物上深耕的港股上市企业，但其是外商独资企业，才有瑞博生物港股“小核酸第一股之说。中国生物制药豪掷12亿元收购赫吉亚生物，这些标志性事件证明了资本市场对这一赛道的高度认可。 长期大量供应小核酸固相合成树）：聚苯乙烯（PS)氨基核酸固相合成载体，羟基固相合成载体，Unylinker 羟基载体，预载DNA碱基及RNA碱基羟基载体，GalNAC-NH固相合成载体等，同时供应各种核酸药物纯化填料，纯化工艺开发。联系：15771973009（微信同）。 研发规模庞大：目前国内布局小核酸管线的企业已超过70家，研发管线数量占全球近24%。头部Biotech   瑞博生物、舶望制药、圣因生物   技术领头羊。瑞博拥有成熟平台；舶望在心血管领域领先并成功授权诺华；圣因在高血压和肝外递送方面进展迅速。特色Biotech如赫吉亚生物、星曜坤泽、靖因药业   差异化突围。赫吉亚专注中枢神经；星曜坤泽深耕乙肝；靖因专注凝血因子靶点（FXI）。传统药企/转型者如中国生物制药、恒瑞医药、复星医药   产业整合者。通过收购（如中生收购赫吉亚）或自研，快速补齐技术短板，利用自身强大的商业化能力布局未来。 技术实力提升：在核心的肝脏靶向递送技术上，国内企业已经实现了突破，完成了从“跟跑”到“并跑”的转变。跨国药企（MNC）对国内资产的认可度极高，例如舶望制药向诺华授权的单笔交易总额高达41.65亿美元，就是最好的证明。国内企业已实现肝脏靶向递送技术（如GalNAc平台）的成熟应用，并在肝外递送（如脂肪、肌肉、肾脏）领域取得差异化进展。例如，先衍生物的递送平台可精准靶向脂肪组织，而赫吉亚的多组织递送平台在效率与疗效上处于行业领先，为小核酸药物拓展至心脑血管、代谢等大慢病领域奠定技术基础‌。 三大“破局” 趋势一 适应症从“罕见病”向“慢病/常见病”跨越，早期的小核酸药物多针对罕见病，但现在的研发重心正在向“大病种”转移。目前，全球已有近20款小核酸药物获批上市，多数集中于罕见病，但上述进展标志着该类药物正加速从罕见病向高血压、高血脂、肥胖等‌慢性代谢性疾病‌这一“蓝海市场”跨越，有望重塑心血管代谢疾病的长期管理范式‌。 心血管与代谢：针对高血脂（PCSK9、Lp(a)靶点）、高血压（AGT靶点）的药物研发非常火热。这类药物有望实现“半年一针”甚至“一年一针”的超长效治疗，极大地提高了患者的依从性。 必贝特医药于2026年2月4日宣布，其全球首创的AGT/PCSK9双靶点siRNA药物‌BEBT-701‌获国家药监局批准开展I-II期临床试验，用于治疗轻中度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高患者。该药物通过单一分子同时抑制血管紧张素原（AGT）与PCSK9，实现血压与血脂的协同调控，有望实现半年甚至一年一次给药，显著提升患者依从性‌ 。此外，先衍生物公司的小核酸降压管线已进入临床二期，进度位居全球领先‌。 诺华公司于2026年1月29日宣布其小核酸药物‌英克司兰钠注射液‌在国内获批新适应症，用于血脂管理，每年仅需给药两次‌ 。礼来公司申报的小核酸药物‌solbinsiran注射液‌也于近期获批临床，同样聚焦血脂调控领域‌ 。同时，BEBT-701作为双靶点药物，其降脂效果与降压作用同步验证，为高心血管风险人群提供一体化解决方案‌。 Arrowhead生物科技公司近期公布了小核酸药物在减重领域的重磅临床数据，推动该赛道从“减重”向“代谢质量改善”升级‌ 。先衍生物公司亦布局了减重管线，即将进入临床阶段，旨在通过靶向脂肪组织等肝外器官，实现代谢综合征的多维度干预‌。 乙肝功能性治愈：这是国内竞争最激烈的赛道之一，多家企业（如星曜坤泽）的管线已进入临床II期，有望实现世界领先的突破。反义寡核苷酸（ASO）和小干扰核糖核酸（siRNA），已成为乙肝功能性治愈研发中最受关注的前沿领域之一，近期取得了多项关键性进展。业内普遍认为，乙肝药物研发已从单一抗病毒转向多机制协同干预。小核酸药物（如ASO、siRNA）被视作核心路径之一，其作用是通过沉默病毒基因，显著降低患者体内的HBsAg和病毒蛋白负荷，从而为后续的免疫重建和激活创造条件，最终实现功能性治愈。‌ GSK的全球首创小核酸药物Bepirovirsen在两项关键的III期临床试验（B-Well 1和B-Well 2）中取得了积极结果。该药物是全球首款完成III期研究的乙肝小核酸药物。研究显示，在接受过核苷类似物治疗且乙肝表面抗原（HBsAg）水平较低（≤3000 IU/mL）的患者中，Bepirovirsen组实现功能性治愈的比例显著高于安慰剂组。基于此，GSK计划于2026年第一季度在全球范围内提交其上市申请。‌ 南方医科大学侯金林教授团队的研究表明，将小核酸药物与免疫激活药物联合使用，能有效突破单一疗法的局限。这种创新组合疗法在临床试验中使乙肝患者的功能性治愈率超过30%，对于基线HBsAg水平低于1000 IU/mL的“优势人群”，治愈率更是高达47%。该研究还提出了“GOLDEN”预测模型，用于筛选最有可能从该疗法中获益的患者。‌ 减肥与代谢：继GLP-1之后，小核酸药物在减重领域也展现出了极具竞争力的潜力。业界普遍认为，小核酸药物在减重领域的短期机会不在于取代GLP-1，而在于作为‌长期、低频给药的代谢调节剂‌，用于体重维持管理，或与GLP-1等药物联用，以实现“减脂增肌、改善代谢”的综合获益。此外，针对其他靶点（如GDF8、FGF21）和非编码RNA（如miR-22）的探索也在进行中，为该领域开辟了更多可能性。‌ 2025年底至2026年初，全球多家公司公布了小核酸药物在减重领域的早期临床数据。Wave Life Sciences的siRNA药物WVE-007（靶向INHBE）和Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-INHBE、ARO-ALK7（分别靶向INHBE和ALK7）是首批在人体试验中显示减脂效果的候选药物。这些药物通过GalNAc递送系统靶向肝脏，实现长期、低频给药。 临床数据显示，这些药物能有效减少内脏脂肪和总体脂肪。例如，ARO-INHBE在12周内使内脏脂肪降低约9.9%，ARO-ALK7在8周内降低约13.6%。同时，它们能改善体成分，如增加瘦体重（肌肉）比例，这与GLP-1类药物可能伴随的肌肉流失形成对比。 小核酸药物与现有GLP-1受体激动剂（如礼来的替尔泊肽）联用，展现出协同增效的前景。Arrowhead的数据显示，ARO-INHBE与替尔泊肽联用可使减重效果和脂肪降幅实现数倍提升，这为克服单药疗效瓶颈提供了新策略。 中国创新药企在该领域积极布局。大睿生物、圣因生物的INHBE靶点siRNA药物已推进至临床阶段；圣因生物、苏州时安、舶望制药的ALK7靶点项目处于临床前阶段。中国生物制药于2026年1月收购赫吉亚，后者拥有INHBE siRNA候选药物HJY-10。 趋势二 技术突破“肝外递送”，肝脏靶向（GalNAc技术）已经相对成熟，现在的技术攻坚重点是肝外递送。小核酸药物的肝外递送技术是当前研发的重点方向之一，旨在突破传统肝脏靶向的限制，将药物精准递送至肌肉、脂肪、肾脏、神经系统等其他组织，以拓展其在代谢性疾病、神经退行性疾病等领域的应用。 国内企业已开发出多种肝外递送平台，涵盖抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物纳米粒等，其中针对脂肪组织、肌肉和肾脏的递送技术进展尤为突出。‌ 由成都先导孵化的先衍生物，专注于肝外递送技术，已针对脂肪组织、肌肉和肾脏等靶器官建立了差异化递送平台，其管线布局与国际领先企业形成竞争。‌ 中生收购的赫吉亚自主研发了多组织递送平台，该平台在递送效率和产品疗效方面均处于行业领先水平，并已前瞻性布局神经系统疾病的递送技术，预计2026年将有相关产品进入临床阶段。‌ 新平台涌现：国内企业正在布局抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、新型配体偶联等技术。例如尧景基因发布了全球首个心脏靶向递送平台，这将打开更广阔的治疗空间。AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）技术在肝外递送中进展相对滞后，但多家企业已加速布局，预计未来2-3年内将有更多AOC类小核酸药物进入临床试验。‌ 趋势三 商业模式“出海”成为常态，得益于技术的全球竞争力，国内企业的BD交易非常活跃。国内小核酸药物的商业模式“出海”在2025年取得了显著进展，主要体现在大额授权合作、技术平台输出以及产业链协同出海等多个层面。 2025年9月，舶望制药与诺华围绕siRNA管线达成合作，总潜在金额超过53.6亿美元。这不仅是双方的第二次合作（2024年诺华以40亿美元潜在金额获得BW-00163的许可），更标志着诺华在中国小核酸领域持续加码。该合作不仅涉及核心产品BW-00112的全球开发，还包含了对下一代分子的许可选择权，体现了从单一产品授权向深度、长期战略合作的转变。‌ 2025年11月8日，圣因生物（SanegeneBio）与礼来（Eli Lilly）达成全球研发合作与许可协议，围绕 SanegeneBio自主研发的 LEAD™（Ligand & Enhancer Assisted Delivery）组织选择性 RNAi 递送平台，共同推进代谢性疾病 RNAi 候选药物开发。合作采用“平台发现 + 后期开发与商业化”模式：圣因生物负责候选分子发现与优化，礼来负责 IND 申报、临床开发及商业化。财务条款包括首付款、股权投资、开发及商业里程碑，以及未来销售分级特许权使用费，最高里程碑金额为 12 亿美元，在 RNAi/小核酸药物领域属于极少数的顶级交易规模。 2026年2月2日，罗氏子公司基因泰克(Genentech)宣布与圣因生物（SanegeneBio）达成一项总价值最高17亿美元的授权许可与合作协议。基因泰克支付2亿美元首付款，获得圣因生物一项RNA干扰（RNAi）项目中国以外全球独家开发和商业化权益。圣因生物还可获最高15亿美元后续里程碑付款，外加分级销售特许权使用费。 睿智医药推出的TAO-NG1自动化设备和“整包式”服务，解决了小核酸药物研发中核苷酸单体成本高、国产化率低、生产周期长等核心痛点。这不仅降低了国内中小药企的研发门槛，更使中国具备了为全球客户提供高效、稳定、低成本的小核酸药物CDMO（合同研发与生产组织）服务的能力，推动中国从“原料供应国”向“技术与服务输出国”转型。‌ 高价值授权：不再仅仅是引进来，而是大量“走出去”。2025年全球小核酸领域的交易总额突破了364亿美元，中国创新药企频繁与诺华、礼来等巨头达成数十亿美元级别的合作。 全球竞争：国内企业正从单纯的“me-too”向“best-in-class”甚至“first-in-class”转变，直接参与全球市场的价值分配。如瑞博生物在乙肝功能性治愈、代谢类疾病（降血脂、降尿酸、降糖）及血栓肿瘤等领域，已有多款自主研发的小核酸药物进入临床阶段，并实现‌Best-in-Class‌乃至‌First-in-Class‌的突破。这类药物不仅在疗效上优于现有疗法，还在给药频率、安全性等方面展现出显著优势。 总结 简单来说，国内小核酸药物已经不再是“纸上谈兵”的概念。2026年是一个非常关键的观察窗口。更多针对高血压、高血脂的“超长效”药物进入临床后期，同时，随着肝外递送技术的成熟，针对心脏、大脑和肌肉的疾病治疗方案也将陆续涌现。这不仅是药物的更新换代，更是一场制药工业的“第三次浪潮”。 参考资料： 1.inlin Hou, Wenhong Zhang, Qing Xie, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024. N Engl J Med 2024;391:2098-2109. 2.证券时报：技术突破！小核酸药物新年“开挂”，国内药企猛攻慢病赛道！ 3.各公司官微官网新闻。 4.封面图由AI生成。 免责声明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成，如有侵权联系删除。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

免责声明 本报告所载信息仅供参考，不构成任何医疗建议、诊断或治疗方案。报告中涉及的药物（如 ARO-ALK7、ARO-INHBE）多处于临床开发阶段，其安全性及有效性尚未得到全球范围内所有监管机构的最终批准。同时，本报告亦不构成任何投资建议，医药研发具有高风险性，相关数据及前景预测基于公开研究资料整理，实际临床结果可能存在重大偏差。读者在做出任何决策前应咨询专业医生或金融顾问。 1. 摘要与战略综述 在过去二十年中，核酸药物特别是小干扰 RNA（siRNA）疗法经历了从概念验证到商业化爆发的剧变。随着 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联技术的成熟，肝脏已成为 RNAi 疗法的"主场"。然而，生物制药行业面临的下一个重大挑战是如何突破肝脏的生理界限，实现对肝外组织（Extrahepatic Tissues）的高效、特异性递送。 在众多肝外靶标中，脂肪组织（Adipose Tissue）因其作为人体最大的内分泌器官和能量代谢调节中枢的地位，成为了代谢性疾病干预的战略高地。Arrowhead Pharmaceuticals 开发的 TRiM（Targeted RNAi Molecule，靶向 RNAi 分子）平台，特别是其针对脂肪组织优化的"双脂质偶联"（Dual-lipid Conjugate）技术，代表了这一领域的突破性进展。 本报告旨在详尽剖析 Arrowhead TRiM 平台在脂肪组织递送方面的技术原理、工程化改造策略及临床应用现状。分析表明，TRiM 平台通过独特的双端脂质修饰策略，利用脂肪细胞表面的 CD36 及低密度脂蛋白受体（LDLR）途径，成功克服了脂肪组织血管分布特殊性和亲脂性屏障，实现了前所未有的基因沉默深度（>90%）和持久性。 与传统的 GLP-1 受体激动剂相比，基于 TRiM 平台的候选药物（如 ARO-ALK7 和 ARO-INHBE）展现出"减脂保肌"的差异化优势，预示着肥胖症治疗将进入以改善体成分（Body Composition）和代谢健康为核心的 2.0 时代。 2. RNA 干扰疗法的演进背景与递送瓶颈 2.1 从系统给药到组织特异性递送的范式转移 RNA 干扰（RNAi）是一种进化上保守的生物学机制，通过双链 RNA 分子特异性地降解靶 mRNA，从而阻断致病蛋白的翻译。早期的 RNAi 药物开发受困于递送难题：裸露的 siRNA 分子在血液中极不稳定，易被核酸酶降解，且由于其高负电荷特性，难以穿透细胞膜。 第一代递送技术主要依赖脂质纳米颗粒（LNP），尽管 LNP 在肝脏递送方面表现优异（如 Patisiran），但其复杂的组分、潜在的免疫原性以及必须静脉给药的局限性，限制了其广泛应用。随后，Alnylam Pharmaceuticals 率先开发的 GalNAc-siRNA 偶联技术开启了皮下给药和长效治疗的新纪元，但其应用严格局限于肝细胞。 Arrowhead Pharmaceuticals 的战略重心在于打破这一局限。从早期的动态多聚偶联物（Dynamic Polyconjugates, DPC）技术，到收购罗氏（Roche）的 RNAi 资产，Arrowhead 逐步积累了处理复杂递送系统的经验。然而，TRiM 平台的诞生标志着一种"做减法"的哲学胜利：不仅移除复杂的聚合物载体，转而通过直接的分子偶联和深度化学修饰来实现递送。 2.2 脂肪组织递送的生理学挑战 脂肪组织在解剖学和生理学上对药物递送提出了独特挑战： 1. 血管密度的异质性：虽然褐色脂肪组织（BAT）血管丰富，但主要的能量储存库——白色脂肪组织（WAT）的毛细血管密度相对较低，且血流量受代谢状态调节，限制了药物的灌注。 2. 亲脂性屏障：脂肪细胞含有巨大的脂滴，占据了细胞体积的 90% 以上。这不仅挤压了细胞质空间，也改变了细胞内的药物分布动力学。 3. 非特异性结合：高亲脂性的药物容易被非特异性地隔离在脂滴中，无法到达位于细胞质中的 RNAi 作用场所（RISC 复合物）。 4. 内体逃逸难题：即便药物进入细胞，如何从内体中逃逸而不引起细胞毒性，是所有核酸药物面临的"最后一公里"问题。 Arrowhead 的 TRiM 脂肪递送平台正是为了系统性解决上述问题而设计的工程化杰作。 3. TRiM 平台的技术架构与核心组件 TRiM 平台并非单一的分子，而是一套模块化的药物设计系统。针对脂肪组织的 TRiM 分子通常由四个经过精密优化的核心组件构成：高亲和力靶向配体、特定连接子、药代动力学（PK）增强剂以及高度稳定的 RNA 触发器。 3.1 高度稳定的 RNA 触发器（RNA Trigger） TRiM 分子的基石是经过全方位化学修饰的 siRNA 双链。与早期的 siRNA 不同，TRiM 分子不再依赖载体的保护来抵抗核酸酶。 • 化学修饰策略：通过在核糖的 2' 位引入 2'-O-甲基（2'-OMe）和 2'-氟（2'-F）修饰，Arrowhead 极大地增强了 siRNA 的代谢稳定性。这种修饰模式不仅防止了核酸外切酶和内切酶的攻击，还降低了可能激发的先天免疫反应。 • 5'-环丙基膦酸酯（cPrp）：在反义链（AS）的 5' 端引入 cPrp（cyclopropyl phosphonate）修饰，是提升 TRiM 分子效能的关键。cPrp 是一种高效的磷酸基团模拟物，能够抵抗体内磷酸酶的去磷酸化作用。研究表明，安装 5'-cPrp 能够显著增强 siRNA 与 Argonaute-2（Ago2）蛋白的结合识别，从而在降低 IC50 的同时实现更强大的靶蛋白敲降效果。 3.2 药代动力学（PK）增强剂与连接子化学 对于脂肪组织递送，单纯的稳定性不足以保证组织蓄积。TRiM 平台引入了特定的结构元件来优化药代动力学。 • 连接子（Linker）技术：连接子不仅是将配体与 siRNA 拴在一起的绳索，更是控制药物释放的开关。针对脂肪组织，Arrowhead 采用了在血液循环中保持稳定、但能在细胞内特定环境（如还原性环境或特定酶环境）下断裂的连接子。这种设计确保了配体在完成"导航"任务后能够脱落，避免干扰 siRNA 的基因沉默功能。 • PK 调节：通过调节分子的大小和表面电荷，防止药物过快通过肾脏过滤清除，延长其在血液中的循环时间，从而增加脂肪组织摄取的机会。 4. 针对脂肪组织的技术原理：双脂质偶联（Dual-Lipid Conjugation） Arrowhead 在脂肪组织递送领域的核心突破在于其专利的"双脂质偶联"技术。这与竞争对手（如 Alnylam 的 C16/C22 单脂质修饰）形成了鲜明的技术差异。 4.1 双脂质结构设计 TRiM 脂肪靶向分子的特征在于，脂质配体并非仅连接在 siRNA 的一端，而是分别偶联在正义链（Sense Strand）的 3' 端和 5' 端，或者在正义链的末端通过分支连接子连接两个脂质分子。 结构优势分析： 1. 增强的疏水相互作用：双脂质尾部显著增加了分子的整体亲脂性（Lipophilicity）。这种"双锚"结构使得 siRNA 能够更牢固地结合血液中的载体蛋白（如白蛋白、LDL、HDL）以及细胞膜表面的脂质双分子层。 2. 空间构象优化：两个脂质基团的存在可能诱导 siRNA 分子在水溶液中形成类似于胶束（Micelle）的超分子结构，或者改变其流体动力学半径，从而优化其在细胞间质中的扩散能力。 3. 模拟天然脂肪酸：双脂质结构更紧密地模拟了甘油三酯或磷脂的结构特征，这对于骗过脂肪细胞的摄取机制至关重要。 4.2 细胞摄取机制：搭乘生理便车 TRiM 分子进入脂肪细胞并非通过被动扩散，而是利用了脂肪细胞摄取营养物质的天然途径。 4.2.1 白蛋白与脂蛋白介导的转运 皮下注射后，TRiM 分子迅速进入血液循环。由于其暴露的疏水性脂质尾部，它们会立即与血清中的疏水性蛋白结合。 • 白蛋白（Albumin）：作为血液中丰度最高的蛋白，白蛋白拥有多个高亲和力的脂肪酸结合位点。TRiM 分子通过脂质尾部"搭乘"白蛋白，不仅大幅延长了半衰期（避免肾脏快速清除），还利用了白蛋白在血管外空间（Extravascular Space）的广泛分布，促进药物渗透进入脂肪组织间隙。 • 脂蛋白（LDL/HDL）：特定的脂质修饰（特别是胆固醇或长链脂肪酸衍生物）倾向于结合低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）。 4.2.2 受体介导的内吞（Receptor-Mediated Endocytosis） 当载药蛋白复合物到达脂肪细胞表面时，特异性的受体识别启动了内吞过程： • CD36 清道夫受体：CD36（脂肪酸转位酶）在脂肪细胞表面高表达，是长链脂肪酸摄取的主要门户。研究表明，TRiM 分子的脂质配体能够模拟长链脂肪酸，与 CD36 结合并被内吞。CD36 的高表达特性保证了脂肪组织对药物的高效富集。 • 低密度脂蛋白受体（LDLR）：结合了 LDL 的 TRiM 分子可以通过 LDLR 途径进入细胞。 • 跨膜转运机制：双脂质修饰可能还赋予了 siRNA 一定的膜干扰能力，使其在内吞囊泡形成过程中更易被包裹，甚至在特定条件下直接透过细胞膜（虽然内吞仍是主要机制）。 4.3 内体逃逸与胞内释放 进入细胞后，TRiM 分子被包裹在早起内体中。不同于 DPC 技术依赖聚合物的"质子海绵效应"胀破内体，TRiM 平台主要依赖脂质成分与内体膜的融合作用。在内体酸性环境逐渐增强的过程中，脂质配体的构象发生改变，促使 siRNA 从内体膜上"脱落"或破坏内体膜的完整性，释放到细胞质中。一旦进入细胞质，正义链被剥离，反义链引导 RISC 复合物寻找并切割靶 mRNA。 特性对比表 特性 单脂质偶联（如 Alnylam C16） Arrowhead 双脂质 TRiM 技术优势分析 结构 单一脂肪酸链（C16/C22）连接 正义链 3' 和 5' 端双脂质修饰 双脂质提供更强的疏水锚定，增强蛋白结合能力 载体蛋白 主要结合白蛋白 白蛋白、LDL、HDL 多重结合 多途径转运降低了对单一载体的依赖 组织特异性 广泛的肝外分布（CNS、眼、肺） 高度富集于脂肪组织 针对脂肪细胞受体（CD36）的亲和力优化 内体逃逸 依赖亲脂性跨膜 双脂质融合/膜干扰 可能具有更高的逃逸效率 5. 应用与临床管线：重塑肥胖治疗格局 Arrowhead 利用脂肪组织 TRiM 平台，布局了两款核心候选药物：ARO-ALK7 和 ARO-INHBE。这两款药物不仅验证了平台的技术可行性，更展示了 RNAi 疗法在肥胖症治疗中的独特潜力——即在减重的同时改善体成分。 5.1 ARO-ALK7：直接阻断脂肪储存信号 ARO-ALK7 是全球首个进入临床阶段的、直接靶向脂肪组织基因表达的 RNAi 疗法。 5.1.1 靶点生物学：ACVR1C/ALK7 • 基因背景：$ACVR1C$ 基因编码 ALK7（激活素受体样激酶 7），这是 TGF-β 超家族的一员，主要在脂肪细胞和部分神经内分泌组织中表达。 • 生理功能：ALK7 通路是机体能量稳态的"刹车系统"。当该通路被激活时，它会抑制脂肪分解（Lipolysis），促进脂肪细胞肥大，并诱导胰岛素抵抗。 • 遗传学证据：大规模人类全基因组关联分析（GWAS）显示，$ACVR1C$ 的功能丧失性突变（Loss-of-Function, LoF）携带者拥有更健康的脂肪分布（更少的内脏脂肪）、更低的 2 型糖尿病风险以及更好的心血管预后。这为 ARO-ALK7 提供了坚实的遗传学验证（Genetic Validation）。 5.1.2 临床前及临床数据 • 临床前验证：在饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠模型和非人灵长类动物（NHP）中，ARO-ALK7 实现了剂量依赖性的 ALK7 mRNA 敲降。在 NHP 中，单次皮下注射 3 mg/kg 剂量后，脂肪组织中的 mRNA 敲降幅度超过 90%，且持续时间长达 85 天以上。 • Interim 临床数据：2025 年公布的 Phase 1/2a 早期数据显示，在肥胖受试者中，ARO-ALK7 表现出强劲的药效。200 mg 单次给药后 8 周，脂肪组织活检显示 ALK7 mRNA 平均减少 88%。更重要的是，影像学评估显示受试者的内脏脂肪体积（VAT）减少了 14.1%（安慰剂调整后），且未观察到明显的肌肉流失。 • 安全性：作为直接作用于脂肪受体的药物，ARO-ALK7 避免了中枢神经系统的副作用（如恶心、呕吐），这在 GLP-1 疗法中极为常见。 5.2 ARO-INHBE：肝-脂轴的远程调控 虽然 ARO-INHBE 的直接靶标位于肝脏，但其治疗效应完全通过调节脂肪组织来实现。这体现了 Arrowhead 对代谢网络整体观的深刻理解。 5.2.1 靶点生物学：INHBE/Activin E • 机制：肝脏分泌的 Activin E（由 $INHBE$ 基因编码）是一种循环因子，它作为配体结合脂肪细胞上的 ALK7 受体。因此，Activin E 是 ALK7 通路的上游激活剂。 • 协同效应：ARO-INHBE 通过在肝脏沉默 $INHBE$，切断了 Activin E 的供应，从而间接阻断了脂肪组织的 ALK7 信号。这提供了一种通过肝脏递送（利用成熟的 GalNAc 平台）来治疗脂肪组织疾病的巧妙策略。 5.2.2 临床表现与联合用药 • 单药疗效：在 Phase 1/2a 研究中，ARO-INHBE 单药治疗 24 周后，实现了 15.6% 的内脏脂肪减少。尤为引人注目的是，受试者的瘦肉组织增加了 3.6%。这种"增肌减脂"的特性在减肥药领域极为罕见且珍贵。 • 与 Tirzepatide 的联用：当 ARO-INHBE 与礼来的 Tirzepatide（GLP-1/GIP 受体激动剂）联用时，表现出显著的增效作用。数据显示，联用组的体重减轻幅度是 Tirzepatide 单药组的两倍，且内脏脂肪和肝脏脂肪的减少幅度更是达到了单药组的三倍。这表明沉默 Activin E/ALK7 通路可以突破肠促胰素类药物的减重瓶颈。 治疗对比表 比较维度 GLP-1 受体激动剂 (如 Semaglutide) Arrowhead TRiM 脂肪管线 (ARO-ALK7/INHBE) 主要作用机制 中枢抑制食欲，延缓胃排空 促进外周脂肪分解，增加能量消耗 靶向组织 中枢神经系统，胃肠道 脂肪组织 (直接或间接) 体成分影响 脂肪与肌肉同时减少 (约 20-40% 为瘦体重流失) 优先减少内脏脂肪，保存或增加肌肉 给药频率 每周一次 每季度或每半年一次 (预计) 耐受性 常见恶心、呕吐、腹泻 无胃肠道副作用，主要为注射部位反应 6. 改造方式与工程化优化细节 为了将 TRiM 平台从肝脏成功移植到脂肪组织，Arrowhead 进行了一系列精细的分子工程化改造。这些改造并非简单的试错，而是基于对构效关系（SAR）的深刻理解。 6.1 脂质配体的化学空间探索 脂质配体的选择是决定组织特异性的关键。Arrowhead 对不同链长、饱和度及结构的脂肪酸进行了系统筛选。 • 碳链长度优化：研究表明，C16（棕榈酸）至 C22（二十二酸）的长链脂肪酸具有最佳的白蛋白结合亲和力。链太短（C24）则可能导致溶解度问题或不可逆的蛋白结合，阻碍药物进入组织。 • 双尾与单尾：双脂质设计（Dual-tails）被证明在脂肪细胞摄取方面优于单尾设计。这可能是因为双尾结构能更有效地模拟磷脂分子，从而更容易整合进细胞膜或被 CD36 识别。 6.2 连接子（Linker）的精密调控 连接子的化学性质直接影响药物的生物利用度。 • 疏水-亲水平衡：在脂质配体与 siRNA 之间引入适当长度的 PEG（聚乙二醇）间隔臂，可以调节分子的整体两亲性。这对于防止脂质尾部回折并掩盖 siRNA 的活性位点至关重要。 • 代谢稳定性：针对脂肪组织中可能存在的胞外酶，连接子被设计为耐受水解。然而，为了防止脂质基团在胞内干扰 RISC 的装载，Arrowhead 开发了在内体逃逸后或胞质还原环境下可断裂的智能连接子。 6.3 序列选择与免疫逃逸 • 算法筛选：针对脂肪组织靶点，Arrowhead 使用专有算法筛选出热力学稳定性最高、脱靶效应最低的 siRNA 序列。 • 化学修饰模式：为了适应脂肪组织较慢的代谢周转，TRiM 分子采用了"全修饰"（Fully Modified）策略，即每一个核苷酸都经过 2'-F 或 2'-OMe 修饰。这种极端的稳定性设计使得药物可以在脂肪组织中存留数月之久，支撑了长效给药方案。 6.4 制造工艺的简化 相较于 LNP 需要复杂的微流控混合和粒径控制，TRiM 分子是通过标准的固相合成（Solid Phase Synthesis）制造的。脂质配体可以在合成过程中直接偶联，或者在合成后通过点击化学（Click Chemistry）连接。这种合成化学的确定性大大降低了批次间差异（Batch-to-Batch Variability），简化了 CMC（化学制造与控制）流程，降低了生产成本。 7. 临床转化中的安全性与挑战 尽管前景广阔，但脂肪组织靶向 RNAi 的临床转化并非没有挑战。 7.1 注射部位反应（Injection Site Reactions, ISRs） 在临床试验中，观察到的最主要不良反应是注射部位反应（红肿、疼痛）。 • 原因分析：这是由于高浓度的脂质偶联 siRNA 在皮下注射点局部蓄积，引起了局部的炎症反应或肥大细胞脱颗粒。由于脂肪组织血流较慢，药物扩散速度不如肝脏靶向药物快。 • 应对策略：Arrowhead 正通过优化制剂缓冲液、调整注射体积以及进一步优化脂质结构的亲水性来减轻这一问题。目前的 ISR 均为轻度且自限性，未导致受试者退出试验。 7.2 长期安全性 由于 TRiM 分子能在脂肪组织中停留数月，长期抑制 ALK7 或其他代谢靶点的安全性需要长期随访。目前的动物毒理学研究和早期临床数据未显示系统性毒性，肝肾功能指标保持正常，表明该平台具有较宽的治疗窗口。 8. 结论与未来展望 Arrowhead Pharmaceuticals 的 TRiM 平台标志着核酸药物递送技术的一个重要转折点。通过从复杂的封装载体转向精密的双脂质分子偶联，Arrowhead 成功解锁了脂肪组织这一曾经难以触及的治疗靶标。 核心洞察与展望： 1. 递送难题的破解：双脂质偶联技术利用 CD36 和白蛋白/脂蛋白转运机制，高效克服了脂肪组织的生理屏障。这一技术的成功验证意味着"递送"已不再是脂肪组织 RNAi 疗法的限制因素，未来的竞争将转向靶点的生物学选择。 2. 肥胖治疗的差异化：ARO-ALK7 和 ARO-INHBE 以"改善体成分"为核心价值主张，与 GLP-1 类药物形成了完美的互补或替代关系。这种"减脂不减肌"的特性，使其在未来的抗衰老、代谢健康管理市场中具有巨大的商业潜力。 3. 平台的可扩展性：随着二聚体（Dimer）技术的引入，未来有望出现同时靶向脂肪和肝脏，或在脂肪组织内同时沉默两个基因（如同时抑制脂肪合成和促进脂肪燃烧）的超级分子，进一步提升治疗效能。 综上所述，Arrowhead 的脂肪组织 TRiM 平台不仅是一项技术创新，更是代谢性疾病治疗领域的一次范式革命。它通过精准的分子工程，将脂肪组织从药物递送的"荒原"转变为精准医疗的"沃土"。 数据表 1：Arrowhead TRiM 脂肪靶向候选药物临床概览 药物候选物 靶标基因 靶向组织 作用机制 关键临床数据 (Phase 1/2a Interim) ARO-ALK7 $ACVR1C$ 脂肪组织 抑制受体，解除脂解抑制 脂肪 ALK7 mRNA ↓88%; 内脏脂肪 ↓14.1% ARO-INHBE $INHBE$ 肝脏 (效应在脂肪) 减少配体 Activin E，系统性调节 内脏脂肪 ↓15.6%; 瘦肉组织 ↑3.6% 数据表 2：脂肪组织递送技术对比 特征 LNP (脂质纳米颗粒) GalNAc (肝脏靶向对照) TRiM (双脂质偶联) 分子量/尺寸 ~100 nm 颗粒 小分子偶联物 小分子偶联物 血管穿透力 差 (难以穿透连续毛细血管) 优 优 (利用白蛋白转运) 细胞摄取机制 ApoE 介导/非特异性吞噬 ASGPR 受体 CD36 / LDLR / 白蛋白受体 给药途径 静脉注射 (IV) 皮下注射 (SC) 皮下注射 (SC) 主要分布 肝脏, 脾脏 肝脏 脂肪组织, 肌肉 (取决于配体) 点个喜欢吧