Liraglutide Biosimilar (Tonghua Dongbao)

近日，华东医药与诺和诺德有关司美格鲁肽的专利纠纷有了进展。华东医药此前于 2021 年 6 月递交司美格鲁肽的专利无效申请，2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利 CN200680006674.6 全部无效。诺和诺德则表示中国专利正常于 2026 年到期，针对国家知识产权局的这一决定上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。诺和诺德的 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽 2022 年销售额已高达 108.82 亿美元，而礼来度拉糖肽 2022 年销售额也达到了 74 亿美元，针对这块高速增长的市场，诺和诺德当然不会轻易放弃。而随着这些重磅药物销售额的披露以及相关专利纠纷的进一步发展，多肽药物赛道也再次成为市场关注的焦点。多肽药物优势显著，诞生多款「重磅炸弹」何谓多肽药物？从定义看，多肽是由两个以上氨基酸通过脱水缩合连接而成的一类化合物，分子量一般大于多数小分子，其在连接方式上与蛋白质相同。多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的肽，是多肽在医药领域的具体应用。尽管多肽药物在全球制药市场的占比较小（约为 5%），却极具独特优势。相较于小分子化药，多肽药物的优势在于生物活性及靶向性高、特异性强，更高效、安全，而且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体副作用较小；相较于蛋白质药物，多肽药物还具有稳定性更佳、纯度高、生产成本低、免疫原性低或无等诸多优势。另外，由于多肽药物大多来源于内源性多肽或其他天然多肽，因此结构清晰、作用机制明确，而且在药物研发阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质、毒性等。多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较数据来源：《药学进展》，财通证券研究所正是基于独特的优势，多肽药物被广泛应用于肿瘤、糖尿病、肝炎、艾滋病等多种治疗领域。例如，糖尿病领域的胰岛素（由 51 个氨基酸组成的蛋白激素类药物）、GLP-1 受体激动剂（如度拉糖肽、索马鲁肽、利拉鲁肽等），以及促黄体素释放激素（戈纳瑞林）、缩宫素（催产素）、生长激素等，均属于常见的多肽类药物。不过，由于多肽的半衰期短且不稳定，导致多肽药物生产壁垒较高。但也催生了许多从事多肽 CDMO 的企业，例如诺泰生物、圣诺生物等。随着多肽合成技术的提高和制剂技术的进步，全球多肽药物数量得以快速增加。据数据显示，多肽药物由 2008 年的 16.8 个快速增加至 2012 年的 128 个，截至 2022 年 11 月，全球上市的多肽类药物有 171 种（包含胰岛素类），另外还有约 600 种处于临床试验中。多肽药物关键里程碑 资料来源：Nat Rev Drug Discov.2021，浙商证券研究所最关键的是，多肽药物领域还诞生了许多全球年销售额超过 10 亿美元的「重磅炸弹」。例如，礼来的度拉糖肽 2022 年销售额达到 74.4 亿美元，诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽销售额也分别达到 109 亿美元、32.57 亿美元；由武田制药和艾伯维共同研发的亮丙瑞林（用于治疗前列腺癌），2022 年销售额达到 17.53 亿美元。此外，益普生研发兰瑞肽、诺华研发奥曲肽、安进研发卡非佐米（用于治疗多发性骨髓瘤）、艾伯维研发利那洛肽（用于治疗肠易激综合征），以及梯瓦制药研发格拉替雷（多发性硬化症）2021 年销售额也均超过 10 亿美元。2021 年全球重磅多肽药物销售情况（不含胰岛素）重磅炸弹专利陆续到期，国内企业机会来了！从前文所述不难看出，多肽药物有着良好的市场前景。正是在诸多重磅药的推动下，全球多肽药物市场呈现出快速增长态势。据 IQVIA 数据，全球多肽药物制剂市场规模由 2007 年的 123.9 亿美元增长至 2017 年的 140.5 亿美元，年均复合增长率（CAGR）达到 11%。尽管相较于欧美市场，我国多肽药物市场起步较晚，但随着国内企业多肽药物研发生产和水平的提高，同样呈现出巨大的发展潜力。根据 IQVIA 数据，2017 年我国多肽制剂市场规模约 17.4 亿美元，占全球多肽制剂市场的 5.1%，占我国整体医药市场的 1.4%，对标国际成熟市场，包括美国（201.1 亿美元）、欧洲五国（37.7 亿美元）、日本（20.2 亿美元），仍有较大发展空间。当下，国内多肽药物市场呈现出「繁荣」景象：一方面，已经拥有许多从事多肽药物研发及生产的企业，例如华润双鹤、丽珠集团、翰宇药业、双成药业、诺泰生物等；另一方面，在重磅多肽药物面临专利到期的背景下，国内药企也已竞相涌入研发相关仿制药。部分多肽药物专利到期概况来源：中泰证券研究所自 2014 年以来，许多全球年销售额超 10 亿美元的多肽药物陆续到期，例如兰瑞肽、奥曲肽、格拉替雷、艾塞那肽、利拉鲁肽、利那洛肽等。此外，礼来的度拉糖肽、安进的卡非佐米和诺和诺德的索马鲁肽，也将分别于 2024 年、2025 年和 2026 年专利到期。这意味着，目前多肽仿制药企和 CDMO 公司迎来了巨大的发展机遇，国内多肽药物市场将大幅扩容。GLP-1 竞争「白热化」！华东抢跑减重赛道，信达布局下一代双靶以往，国内药企对多肽药物的布局，主要集中于胸腺五肽、生长抑素等领域，但如今已出现同质化严重的现象。以胸腺五肽为例。近年来，受辅助用药、招标价格下降等政策影响，国内胸腺五肽市场受到一定冲击，整体销售量处于不断调整阶段。在「八省二区」第四批集采中，胸腺五肽就被纳入了国家重点监控产品。据统计，胸腺五肽在国内市场的销售额已经从 2019 年的超 30 亿元下降至 2020 年的 10 亿元，市场规模大大缩水。过去从事胸腺五肽或生长抑素业务的翰宇药业、双成药业和双鹭药业，都出现过业务收入不断缩减甚至净利润亏损的情况。2018-2020 年，翰宇药业的注射用胸腺五肽实现收入分别为 1.47 亿元、8433 万元、4577 万元，同比增长 24.72%、-42.54%、-45.72%，占公司总营收的比重从 11.61% 下降至 6.34%。注射用生长抑素方面，同样处于白热化竞争阶段。据 Insight 数据库显示，目前国内共有 8 家企业注射用生长抑素过评，包括翰宇药业、双成药业、圣诺生物、海南中和药业等。以翰宇药业为例，2018-2020 年注射用生长抑素实现收入分别为 2.39 亿元、1.82 亿元、2.13 亿元，同比增长 26.6%、-23.73%、16.83%，总营收占比从 18.92% 提升至 29.53%。现阶段，国内药企在多肽药物领域的布局，主要以研发 GLP-1 受体激动剂为主，而且出现了扎堆现象。胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道 L 细胞分泌的一种肽类激素，由于兼具降糖和减重功效，成为当下研发大热门，代表性药物为诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽，以及礼来的度拉糖肽、Tirzepatide（替尔泊肽）。利拉鲁肽中国专利已于 2017 年到期，目前已有 13 家国内药企布局研发利拉鲁肽生物类似药/化药仿制药/改良新，其中进度最快的通化东宝、翰宇药业、华东医药和正大天晴已提交 2 型糖尿病适应症的上市申请，且华东医药还提交了肥胖适应症的上市申请，也是首个申报利拉鲁肽类似药减肥适应症的。国内药企布局利拉鲁肽来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）另外，司美格鲁肽中国专利将于 2026 年到期，目前也有多家药企布局研发相关生物类似药/化药改良新，进度最快的九源基因、丽珠集团已处于 Ⅲ 期临床，华东医药和联邦制药均处于 Ⅰ 期临床。司美格鲁肽国产企业布局来自：Insight 数据库网页版在 GLP-1 创新药方面，据 Insight 数据库显示，国内已有 6 款国产药物处于 Ⅲ 期临床，包括信达生物 Mazdutide（IBI362）、银诺医药苏帕鲁肽、派格生物 PB-119 等，适应症以 2 型糖尿病和肥胖为主。其中，信达 Mazdutide 是从礼来引进的一款 GLP-1R/GCGR 双重激动剂。II 期临床研究数据显示，Mazdutide 6.0mg 连续使用 24 周后，体重下降 11.57%；且与安慰剂相比，可带来 12.6% 的体重降幅，已超过司美格鲁肽 68 周的注射效果。此外，石药集团、恒瑞医药、华东医药企业等也有 GLP-1 药物处于 Ⅱ 期临床阶段。国产 GLP-1 创新药布局（II、III 期临床阶段）来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正）尾  声总结来看，随着重磅多肽药物专利陆续到期，无论对于多肽仿制药企，还是 CDMO 公司而言，当下都已迎来发展的关键节点。不过，目前国内已经出现扎堆 GLP-1 药物赛道的现象，可以预见未来也将出现其他专利到期的多肽药物仿制药研发的激烈角逐，就看谁的研发实力和商业化能力更强了。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn参考资料：1. 各公司财报、公告、招股书；2.《九洲药业-603456-CDMO+制剂一体化具备长期成长性》，财通证券；3.《医药生物行业原料药板块系列报告 2：寻找新增长曲线，多肽 API》，浙商证券。点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！