Liraglutide Biosimilar (Tonghua Dongbao)

在信达生物公布的2023年Q3业绩中，第三季度取得产品收入超16亿元，同比大增45%，加上今年上半年实现的24.6亿元产品收入，今年前三季度实现总产品收入达约41亿元。如此亮眼的成绩单，“黄金大单品”信迪利单抗功不可没，但要想实现“5年200亿元营收”的目标，还远远不够。那么，继PD-1单抗之后，信达生物的下一张王牌又是什么？商业化产品增至10款信迪利单抗贡献半壁江山对于一家Biotech而言，迈向Biopharma的最优路径，就是既要打造出“黄金大单品”，也要拥有更多的商业化产品。由信达和礼来合作研发的信迪利单抗，无疑是信达生物的“黄金大单品”。凭借已在中国获批的7项适应症和五大高发瘤种一线治疗的优势，今年前三季度信迪利单抗实现销售收入2.8亿美元（约合人民币19.67亿元，按平均汇率1美元=7.0249元换算），同比增长19%；其中Q3销售收入1.2亿美元，同比增长50%。按照信达生物今年前三季度实现约41亿元的总产品收入，信迪利单抗占了总产品收入的一半，贡献了半壁江山。为了应对PD-1单抗市场的激烈竞争和拓宽更大的市场空间，信达仍在不断扩大信迪利单抗的适应症范围，正在进行超过20多个临床研究（其中10多项是注册临床试验），包括与公司其他肿瘤管线药物进行联用的开发，组成多款商业化组合。信迪利单抗获批适应症及临床管线图片来源：东北证券从商业化表现看，目前信达共有10款药物获批上市（包括8款肿瘤药物和2款自免/代谢药物），除了“黄金大单品”信迪利单抗外，其他9款商业化产品的稳健增长，也是信达实现亏损不断收窄的重要动力。据2023年半年报显示，截止6月30日，信达生物期内亏损1.39亿元，同比大幅收窄85.4%，离扭亏为盈只差临门一脚。值得一提的是，信达生物在2022年提出了“未来五年达到200亿元产品收入”的目标。在此前举办的2023年上半年业绩报告会上，信达再次强调这一目标没有改变。正如前文所言，获批更多的商业化产品是Biotech迈向Biopharma的最优路径。如今信达生物已成功迈向Biopharma，而要想实现目标并进一步成长为Big pharma，下一张王牌至关重要。从管线进度看，非肿瘤领域将是信达的一大看点，其中已获批上市的PCSK9降脂药物托莱西单抗和已处于III期临床的减肥药玛仕度肽，被寄予下一张王牌的厚望。托莱西单抗能否成为“下一张王牌”？作为国产首款新型降脂药，托莱西单抗于今年8月获批上市，是信达生物的第10款商业化产品，也是公司首款心血管及代谢（CVM）领域产品，用于治疗成人原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。托莱西单抗之所以被寄予厚望，主要体现在市场潜力大和疗效优异两个方面，但要想成为“下一张王牌”，却并不轻松。据公开数据显示，目前我国有接近1亿人患有高胆固醇血症，超过4亿人群患有血脂异常，患者人数相当庞大。加之，市面上主流的降脂类药物（他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂）又都存在各自的缺陷，存在较大的临床未满足需求。从市场潜力看，我国高胆固醇血症药物市场规模超过200亿元。根据弗若斯特沙利文数据，2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元，预计2023年中国市场有望突破10亿元，2030年可达90亿元。PCSK9抑制剂有着比传统他汀类药物更高效（降脂作用更强）、更安全的优势，由此成为了降脂药物新星。根据Ⅲ期临床结果显示，高胆固醇血症患者在服用托莱西单抗12周后，LDL-C水平显著下降，降幅高达68.9%，展现出了不俗的疗效。不过，虽然托莱西单抗是国产首个获批的PCSK9抑制剂，却面临着激烈的市场竞争。目前除了信达以外，国内还有3款同类竞品已获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、诺华的siRNA药物Inclisiran，其中前两款已纳入医保，在国内市场的占比分别约为80%、20%。此外，国内还有3款PCSK9抑制剂于今年密集提交了上市申请，包括君实生物的JS-002、康方生物的伊努西单抗和恒瑞医药的SHR-1209。国内上市/申请上市PCSK9抑制剂进度 数据来源：东北证券孰优孰劣，对比便知。在LDL-C降幅方面，四款PCSK9抑制剂的效果相差无几，其中托莱西单抗降幅效果稍胜一筹，但Inclisiran更长效，持续用药3年疗效无变化。在患者依从性方面，依洛尤单抗、阿利西尤单抗是两周一次或一月一次给药，托莱西单抗则提供了2周、4周、6周三种治疗间隔的灵活用药方案，而Inclisiran首次给药后间隔3个月给药一次，之后每半年打一针，依从性优势最好。由于各个产品在疗效和安全性差异化较小，定价策略就成为了决定销售峰值的重要因素。依洛尤单抗未纳入医保前的价格为1300元/针，按每月注射给药2次计算，年治疗费用为3万多元，纳入医保后价格降至300元左右，年费用在7000元左右。而托莱西单抗的定价为1388元/针，按每6周注射一次给药，一年注射8次，年费用1万左右。但由于托莱西单抗是在今年8月获批，无缘参加2023年医保谈判，明年大概率会与率先提交NDA的君实生物同台竞技2024年医保谈判。综上可见，托莱西单抗面临着不小的压力，就看信达生物能否将其打造成“下一张王牌”。玛仕度肽能否乘上减肥药的“东风”？除现有产品外，后续管线将是撑起信达生物未来业绩的重要基石。目前，信达已建立起一条拥有35种高价值产品管线的雄厚在研管线，覆盖肿瘤、心血管及代谢、自身免疫、眼科等多个重大疾病领域，其中有7个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外约20个新药品种已进入临床阶段。在这里面，踩中减肥药风口的玛仕度肽（IBI362），将有望成为信达的“下一张王牌”。今年9月，信达生物就发布了一则拟配售新股筹资23.56亿港元的公告，其中将约30%筹资用于玛氏度肽的开发、营销及商业化等工作，足见其重视程度。减肥药市场有多火爆，看看礼来、诺和诺德的业绩和市值双双暴涨就知道。此前摩根大通给出了最新销售预测，预计到2030年全球GLP-1类减肥药市场规模将超过1000亿美元。而根据中信证券研报显示，2030年中国GLP-1类减肥药的市场规模将达到383亿元左右。玛仕度肽是信达生物从礼来引进的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，仅有国内市场的开发权益，目前针对2型糖尿病和肥胖的适应症已处于Ⅲ期临床，预计将在2023年末至2024年初提交治疗肥胖的上市申请，有望成为首个国产减重GCGR/GLP-1R双靶点创新药。竞争格局方面，目前国内获批上市的国产GLP-1减肥药仅有华东医药的利拉鲁肽生物类似药和仁会生物的贝那鲁肽，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）用于成人减重的上市申请也于今年8月获得了NMPA受理。对比来看，利拉鲁肽和贝那鲁肽都属于GLP-1单靶点药物，而玛仕度肽属于GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，在减肥效果上更优，具备成为BIC的国内“重磅炸弹”潜质。根据II期临床结果显示，玛仕度肽9mg用药24周后，体重降幅可达15.4%，成为全球首个在24周内体重较安慰剂降幅突破15%的GLP-1RA双靶点注射剂。另外，在治疗48周后，玛仕度肽9mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达-18.6%，平均变化值达17.8kg；有51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。这意味着，玛仕度肽的减重效果已经超越诺和诺德的司美格鲁肽。根据东北证券预测，玛仕度肽将在2025年实现20亿元收入。结语现阶段，信迪利单抗仍是贡献信达生物营收的王牌产品，但其他产品也在不断发力。与此同时，信达也布局了丰富的研发管线，投身下一个能贡献增量业绩的王牌产品。如今距离实现“5年200亿元营收”的目标还有几年的时间，就看信达生物能否交出满意的答卷。参考资料1.信达生物财报、公告、官网、官微2.《信达生物-1801.HK-深度报告：日异月新，大有可为》，东北证券3.国信证券、中信建投证券研报

礼来、诺和诺德的减肥药争斗，像极了可口可乐和百事可乐的「可乐之争」。追溯历史，可口可乐和百事可乐这两大饮料巨头已经斗了 120 多年。这场没有明确赢家的百年恩怨情仇，可谓令人尊敬。在医药界，礼来、诺和诺德也是百年难得一遇的对手。2023 年，恰好是诺和诺德成立 100 周年，而「老大哥」礼来已有 147 年的历史。礼来曾是 20 世纪的胰岛素霸主，但在进入 21 世纪后，在胰岛素市场只能与诺和诺德、赛诺菲形成「三国鼎立」的格局。为了报回一箭之仇，礼来、诺和诺德的 GLP-1 争斗从糖尿病战场转移到了减肥药赛道，未来还可能转向更多的战场。那么，在礼来、诺和诺德「鹬蚌相争」之际，国内药企这个「渔翁」又能否得利呢？从糖尿病到减肥药的宿命对决尽管胰岛素市场已进入存量竞争市场，但为了拿回被诺和诺德、赛诺菲抢占的市场份额，礼来采取了低成本战略。例如，礼来在这几年实施了一系列产品策略，于 2019 年推出长效胰岛素的仿制药版本，价格也是一降再降，之后又扩大其胰岛素价值计划，将患者的自付费用限制在每月 35 美元或更低，甚至计划在 2023 年第 4 季度将其最畅销的胰岛素产品 Humalog 和 Humulin 价格大幅下降 70%。仅就中国市场而言，诺和诺德、赛诺菲和礼来这三家巨头在样本医院胰岛素销售额的市场占比合计高达 85%，其中礼来始终屈居第三。 样本医院胰岛素销售额企业结构数据来源：PDB，西南证券整理正因如此，GLP-1 赛道成为了礼来的「荣誉之战」。糖尿病适应症，就是双方在 GLP-1 领域的第一次交锋。全球首个 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽，便是由礼来和 Amylin 联合开发，于 2005 年获 FDA 批准上市。刚开始的几年，由于独占市场、销售可观，但之后因为副作用的问题被 FDA 屡次警告，导致艾塞那肽的销售大受影响，最终跟随 Amylin 易主到阿斯利康手里。五年后（2010 年），诺和诺德的利拉鲁肽获批上市，并很快成为了 GLP 药物销冠，从此开启了与礼来的宿命对决。2014 年，利拉鲁肽用于肥胖适应症获 FDA 批准上市，诺和诺德率先开启了 GLP-1 类减肥药的历史大幕。同一年，礼来也推出了长效（每周一次）的度拉糖肽，并于 2018 年以 32 亿美元的营收超越利拉鲁肽，扳回一城。但就在 2017 年，诺和诺德在利拉鲁肽的基础上改进研制出的索马鲁肽（司美格鲁肽）获批上市，并在降糖和减重效果的头对头试验中打败了度拉糖肽，还于 2019 年获批了口服司美格鲁肽、2021 年获批肥胖适应症，至此开启了销售开挂模式。2022 年，司美格鲁肽实现销售额高达 109 亿美元，不仅大幅超越度拉糖肽（74.4 亿美元），还成为了首个年销售额破百亿的 GLP-1 类药物，2023 年前三季度更是达到 145.5 亿美元，超越去年全年，预计全年销售额可能超过 200 亿美元。 FDA 已获批 GLP-1R 药物概览来源：浙商证券研究所礼来自然也不甘示弱，于 2022 年获批了 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 Tirzepatide（替尔泊肽），上市后放量速度远超之前的度拉糖肽和司美格鲁肽，2022 年上市不到 9 个月即实现 4.83 亿美元的销售额，2023 年前三季度更是大卖 29.6 亿美元，同比大幅暴增 1354%。不仅如此，在诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽均获批肥胖适应症后，礼来最强减肥药替尔泊肽也于 2023 年 11 月获 FDA 批准用于减肥，又一场大战一触即发。减重适应症，便是双方在 GLP-1 领域的第二次交锋。决战「减肥药」之巅：来啊，谁怕谁？如今，礼来、诺和诺德的减肥药王者对决愈演愈烈。2023 年 4 月，礼来启动了 Tirzepatide 对比司美格鲁肽用于减重适应症的 III 期临床试验，之后又在 9 月启动了 Orforglipron 与口服司美格鲁肽头对头的 III 期研究，从拼疗效到拼用药成本，势要将司美格鲁肽「按在地上摩擦」。正如拥有两个靶点的双抗效果优于单抗，礼来 Tirzepatide 是全球首个获批的 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂，在减肥效果上优于司美格鲁肽，而且是每周一次给药。10 月 15 日，礼来公布了一项 SURMOUNT-3 的 III 期临床试验结果：在为期 12 周的强化生活方式干预（包括低热量饮食、运动和医学咨询）后接受 Tizepatide 治疗 72 周，总计 84 周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者体重平均减轻了 26.6%（29.2 公斤），刷新了药物减重纪录，而安慰剂组仅为 3.8%（4.1 公斤）。相较之下，根据一项全球性、随机双盲的 III 期试验（OASIS 1 试验）结果显示，与基线相较，在 68 周时，司美格鲁肽组患者的平均体重下降 15.1%，安慰剂组仅为 2.4%。 另外，Orforglipron 是礼来从中外制药引进的一款小分子 GLP-1RA 候选药物，根据临床 II 期研究结果显示：经过 36 周 Orforglipron 治疗，45 mg 剂量组减重可达 14.7%（基线为 109 kg）且尚未出现平台期，安慰剂组为 2.3%。基于优异的 II 期结果，礼来在 2023Q2 先后启动了 Orforglipron 在糖尿病和肥胖症中的 2 项 III 期临床试验。面对礼来「史上最强减肥药」和口服小分子 GLP-1RA 药物的夹击，诺和诺德也不甘后人，于 11 月 14 日启动了 CagriSema 与 Tirzepatide 头对头对照用于减肥的 III 期试验。作为一种组合疗法，CagriSema 是司美格鲁肽和卡格列肽（Cagrilintide）的复方制剂，有着比司美格鲁肽单药更有效的减重降糖效果。从临床 I 期数据来看，CagriSema 是目前减重效果最快的品种，4.8 mg 组 20 周减重 17.1%。而根据一项 II 期临床试验结果显示，CagriSema 降糖和减重效果优于司美格鲁肽。治疗 32 周时，在降糖方面，CagriSema 组受试者平均 HbA1c 较基线降低 2.18%，而司美格鲁肽单药则为 1.79%，且 89% 受试者 HbA1c＜7.0%；在减重方面，患者平均体重减轻了 15.6%，显著优于司美格鲁肽（5.1%）。 从现状看，目前诺和诺德 GLP-1 药物的销售体量远远高于礼来，但是替尔泊肽已获批两项适应症且疗效更优，加上销售放量迅猛，或许有望实现后来居上。结果如何尚待时间验证，但可以预见的是，礼来、诺和诺德的斗争并会不止步于此。鹬蚌相争，「渔翁」能否得利？商战不可怕，怕的是缺乏「伟大的对手」。如今，诺和诺德正在积极开启 GLP-1 用于更多适应症的历史大幕，司美格鲁肽在慢性肾病、心衰、阿尔茨海默病、心血管疾病、NASH 等多项适应症中都展现出了不错的疗效。为了打破市场天花板，礼来势必也会在这些疾病领域与诺和诺德展开更激烈的角逐。那么，在礼来、诺和诺德「鹬蚌相争」之际，国内药企这个「渔翁」能否得利呢？在 GLP-1 糖尿病领域，国内药企主要以研发生物类似药为主，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽。其中，利拉鲁肽生物类似药竞争相当激烈，华东医药已率先于 2023 年 3 月获批上市，通化东宝、翰宇药业、联邦制药和圣诺生物均已提交上市申请，还有不少后来者。司美格鲁肽生物类似药的竞争也较为激烈，已有包括华东医药、四环医药、丽珠医药和石药集团等近 10 家药企在开展 Ⅲ 期临床研究；度拉糖肽生物类似药方面，博安生物、双鹭药业、乐普医疗均在进行 Ⅲ 期临床。GLP-1 减肥药方面，目前国内已有华东医药的利拉鲁肽生物类似药和仁会生物的贝那鲁肽获批上市。尽管国产药物获批较少，但研发程度极为火热。根据天风国际相关研报中显示，截至 2023 年 8 月份，共有 106 个 GLP-1 类减肥新药的临床试验项目，其中中国企业占比约 40%，而且多以双靶点为主。 国内 GLP-1 降糖减重药物研发管线来源：银河证券从研发进度看，信达生物从礼来引进的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂玛仕度肽（IBI362）的 2 型糖尿病和肥胖适应症均已处于 Ⅲ 期临床，并计划于 2023 年底至 2024 年初提交治疗肥胖的首个 NDA。根据 II 期临床显示，玛仕度肽 9 mg 用药 24 周后，体重降幅可达 15.4%，成为全球首个在 24 周内，体重较安慰剂降幅突破 15% 的 GLP-1RA 双靶点注射剂。另外，石药集团/天境生物/天士力的 GX-G6、先为达生物/凯因科技的 ecnoglutide 均已处于Ⅲ期临床，博瑞医药的 BGM0504、东阳光药的 HEC88473、恒瑞医药的 HRS9531 和豪森药业（翰森制药）的 HS-20094 也紧随其后。结语尽管目前获批的国产 GLP-1 减肥药不多，但国内药企也在积极布局 GLP-1 药物。可以预见，在不久的将来，GLP-1 减肥药领域势必也有「渔翁」的一席之地。参考资料：1. 各公司财报、公告、官微2.《医药生物行业周报：GLP-1 海外研发趋势，向多靶点、多适应症、多给药方式进军》，方正证券3. 民生证券、浙商证券、银河证券研报封面来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！