Pan-RAS (Fog Pharma)

RAS G12X、Q61X突变 NSCLC患者 JYP0015 泛RAS抑制剂     在全球癌症治疗的历史长河中，RAS基因突变始终是横亘在科研人员与临床医生面前的“珠穆朗玛峰”。作为人类肿瘤中最常见的致癌基因家族，RAS基因的突变与胰腺癌、肺癌、结直肠癌等多种高致死率癌症的发生发展密切相关，影响着全球数千万患者的生命健康。长期以来，由于RAS蛋白结构特殊、与底物结合亲和力极强等特性，针对这一靶点的药物研发屡屡受挫，使其被贴上“不可成药”的标签。然而，随着小分子抑制剂研发技术的突破，尤其是泛RAS抑制剂的出现，这一僵局正被逐步打破。JYP0015作为我国广州嘉越医药科技有限公司自主研发的创新型泛RAS小分子口服抑制剂，以其独特的分子胶设计、广谱的突变覆盖能力和卓越的临床前及早期临床数据，成为当前RAS突变癌症治疗领域的焦点。     RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS三个亚型，它们编码的RAS蛋白是细胞内信号传导通路中的关键分子，如同“分子开关”一般，调控着细胞的增殖、分化、凋亡等重要生理过程。在正常生理状态下，RAS蛋白在活性（GTP结合）与非活性（GDP结合）状态之间动态平衡，确保细胞信号传导的精准性。当RAS基因发生突变时，这一平衡被打破，突变后的RAS蛋白持续处于活性状态，不受上游信号调控，持续激活下游MAPK、PI3K-AKT等致癌信号通路，导致细胞异常增殖并最终发展为癌症。从临床数据来看，RAS突变在不同癌症类型中的发生率差异显著，但均呈现出高致病性的特点。其中，胰腺癌作为“癌中之王”，其RAS突变率高达90%，且以KRAS突变为主，这也是胰腺癌治疗难度大、预后极差的重要原因之一，患者5年生存率不足10%。在非小细胞肺癌中，RAS突变率约为30%，尤其是KRAS G12C、G12V等突变亚型，与患者对EGFR靶向药物耐药密切相关，严重影响治疗效果。结直肠癌患者中，约50%存在KRAS或NRAS突变，这些患者往往无法从传统的抗EGFR单克隆抗体治疗中获益，治疗选择受限。此外，在黑色素瘤、甲状腺癌等癌症中，NRAS突变也占有一定比例，成为影响患者预后的重要因素。     自1982年RAS基因突变被首次发现与人类癌症相关以来，科研人员便开启了针对RAS靶点的药物研发之路，但这一过程充满了挑战。早期研究发现，RAS蛋白缺乏传统小分子药物可结合的“口袋”结构，且其与GTP的结合亲和力极强，外源性小分子难以竞争结合，因此RAS靶点长期被认为“不可成药”。直到近年来，随着结构生物学与药物化学的发展，RAS靶向药物的研发才取得突破性进展。首个具有里程碑意义的药物是针对KRAS G12C突变的抑制剂Sotorasib（AMG510），它通过与KRAS G12C突变体的半胱氨酸残基共价结合，将其锁定在非活性状态，从而抑制致癌信号传导。2021年，Sotorasib经美国FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，标志着RAS靶向治疗时代的正式开启。随后，另一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）也获批上市，为患者提供了更多治疗选择。然而，现有KRAS G12C抑制剂存在明显的局限性。首先，其适用范围狭窄，仅针对KRAS G12C这一特定突变亚型，而RAS突变类型繁多，如KRAS G12V、G12R、Q61R以及NRAS、HRAS突变等，这些患者无法从现有药物中获益。其次，耐药性问题日益凸显，部分患者在接受治疗数月后便会出现疾病进展，其耐药机制包括KRAS基因二次突变、下游通路激活等。此外，现有药物的疗效仍有待提升，在胰腺癌、结直肠癌等癌症中的响应率相对较低。因此，研发能够覆盖多种RAS突变亚型、疗效更优且不易产生耐药性的泛RAS抑制剂，成为当前癌症治疗领域的迫切需求。     在全球泛RAS抑制剂研发热潮的推动下，我国科研团队也积极投身于相关研究。广州嘉越医药科技有限公司基于对RAS蛋白结构与信号传导机制的深入研究，创新性地设计出了JYP0015这款广谱的可逆小分子RAS MULTI(ON)抑制剂。与传统针对非活性状态RAS蛋白的抑制剂不同，JYP0015以活性状态的RAS蛋白为靶点，通过独特的作用机制实现对多种RAS突变亚型的抑制，为解决现有药物的局限性提供了新的思路。JYP0015的研发不仅具有重要的临床价值，更具有深远的战略意义。作为我国自主研发的创新药物，它打破了国外在RAS靶向药物领域的技术垄断，提升了我国在抗癌创新药研发领域的国际地位。同时，针对我国癌症患者中RAS突变的分布特点，JYP0015的研发能够更好地满足国内患者的治疗需求，为实现“健康中国2030”目标贡献力量。2025年8月，由上海某医院肿瘤综合诊治融合病房苏春霞教授牵头的JYP0015 I/II期临床试验正式启动，标志着这款创新药物已进入临床验证的关键阶段。 01、药物作用机制 RAS蛋白活性调控的分子机制基础     要深入理解JYP0015的作用机制，首先需要明确RAS蛋白活性调控的分子机制。RAS蛋白的活性状态主要由鸟苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）共同调控。GEF能够促进RAS蛋白与GDP解离并结合GTP，使RAS蛋白激活；而GAP则能够增强RAS蛋白的GTP酶活性，促进GTP水解为GDP，使RAS蛋白恢复非活性状态。当RAS基因发生突变时，其编码的蛋白GTP酶活性丧失，无法将GTP水解为GDP，导致RAS蛋白持续处于活性状态，进而激活下游信号通路。     传统的RAS抑制剂如Sotorasib，主要通过与KRAS G12C突变体的半胱氨酸残基共价结合，稳定其非活性构象，从而抑制其功能。但这种作用方式依赖于特定的突变位点，无法覆盖其他RAS突变亚型。而JYP0015则另辟蹊径，以活性状态的RAS蛋白为靶点，通过创新的分子胶策略实现对多种RAS突变亚型的广谱抑制。 JYP0015的核心作用机制     JYP0015是一种创新性的Pan-RAS（ON）小分子抑制剂，其核心作用机制是通过特异性结合RAS蛋白的活性构象（ON状态），并诱导RAS蛋白与亲环蛋白A（CypA）形成稳定的三元复合物，从而阻断RAS介导的信号传导通路。     亲环蛋白A是一种广泛存在于细胞内的蛋白质，具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性，参与多种细胞生理过程。研究发现，JYP0015能够同时与RAS蛋白的活性构象和亲环蛋白A结合，充当“分子胶”的角色，促进两者形成复合物。这一复合物的形成会导致RAS蛋白的活性位点被遮蔽，使其无法与下游效应蛋白（如RAF、PI3K等）结合，从而切断MAPK、PI3K-AKT等关键致癌信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。     与传统的共价抑制剂相比，JYP0015的这种作用机制具有显著优势。首先，它不依赖于特定的突变位点，而是针对RAS蛋白的活性构象，因此能够抑制KRAS、NRAS、HRAS三种亚型的多种突变体，包括G12V、G12R、Q61R等常见的难治性突变，以及KRAS G12C耐药突变体。其次，由于JYP0015与RAS蛋白的结合是可逆的，能够根据细胞内RAS蛋白的活性状态动态调整结合与解离，从而减少对正常细胞的毒副作用。此外，通过形成三元复合物，JYP0015能够增强自身与RAS蛋白的结合稳定性，提高抑制效力。 作用机制的独特性带来的生物学效应     JYP0015的独特作用机制使其在生物学效应上展现出显著优势。在体外细胞实验中，JYP0015能够显著抑制多种RAS突变细胞系的增殖，包括KRAS G12V、G12R、Q61R突变细胞系以及KRAS G12C耐药细胞系。研究数据显示，JYP0015对这些细胞系的半数抑制浓度（IC50）值均处于纳摩尔级别，表明其具有极强的抑制活性。     在动物模型实验中，JYP0015同样表现出优异的抗肿瘤活性。在胰腺癌PDX（患者来源异种移植）模型中，JYP0015能够显著抑制肿瘤生长，其肿瘤抑制率比同类在研药物RMC-6236高5-10倍。此外，在非小细胞肺癌、结直肠癌等RAS突变肿瘤模型中，JYP0015单药治疗即可实现70%-80%的肿瘤抑制率，而与MEK抑制剂（如Trametinib）联合使用时，肿瘤抑制率可进一步提升至95%，展现出强大的联合治疗潜力。     同时，JYP0015还具有良好的药代动力学特性。动物实验数据显示，其口服生物利用度高达78%，半衰期为9.2小时，这意味着患者口服给药后，药物能够在体内保持稳定的血药浓度，从而持续发挥抗肿瘤作用。此外，JYP0015在动物体内的代谢稳定，不易产生毒性代谢产物，安全性良好，为其进入临床试验奠定了坚实基础。 02、科学严谨的临床试验研究 01 临床前研究数据     在进入临床试验之前，JYP0015已完成了全面的临床前研究，其广谱高效的抗肿瘤活性得到了充分验证。在体外细胞实验中，研究人员测试了JYP0015对多种RAS突变细胞系的抑制作用，结果显示，无论是KRAS G12C、G12V、G12R、Q61R突变，还是NRAS Q61L、HRAS G12V突变，JYP0015均能显著抑制这些细胞系的增殖，IC50值均低于100nM，部分突变细胞系的IC50值甚至低于10nM，表明其具有极强的靶向抑制活性。     尤为值得关注的是，JYP0015对KRAS G12C耐药细胞系也具有显著的抑制作用。研究发现，部分患者在接受Sotorasib治疗后会出现KRAS G12C二次突变（如G12C/G13D）或下游通路激活，导致耐药。而JYP0015能够有效抑制这些耐药细胞系的增殖，为解决KRAS G12C抑制剂的耐药问题提供了新的方案。     在动物模型研究中，JYP0015的抗肿瘤效果同样令人振奋。在KRAS G12V突变的非小细胞肺癌异种移植模型中，口服给予JYP0015（100 mg/kg，每日一次），连续治疗21天后，肿瘤体积较对照组缩小75%，且治疗期间动物体重稳定，未出现明显的毒副作用。在KRAS G12R突变的结直肠癌PDX模型中，JYP0015治疗后的肿瘤抑制率达到82%，显著优于对照组的传统化疗药物（抑制率仅为35%）。     药代动力学研究显示，JYP0015具有良好的口服吸收特性，在大鼠和犬体内的口服生物利用度分别为72%和85%，接近临床前研究的平均水平（78%）。其半衰期在大鼠体内为8.5小时，在犬体内为10.3小时，符合每日一次口服给药的要求。此外，JYP0015在体内的分布广泛，能够有效穿透肿瘤组织，在肿瘤部位达到较高的药物浓度，从而确保其抗肿瘤疗效。 02 早期临床研究数据     截至2025年8月，JYP0015 I期临床试验已完成部分剂量递增阶段的患者入组，初步的安全性和疗效数据已对外公布。在安全性方面，JYP0015展现出良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性（DLT）。已入组的12例患者中，最常见的不良事件为轻度至中度的腹泻（发生率50%）、皮疹（发生率33%）和乏力（发生率25%），这些不良事件均通过对症治疗后缓解，未导致患者停药。此外，未观察到严重的血液学毒性、肝肾功能损伤等严重不良事件，表明JYP0015的安全性良好。     在药代动力学方面，JYP0015在人体内的药代动力学特征与动物实验结果基本一致。口服给药后，药物吸收迅速，在1-2小时内达到血药浓度峰值，血药浓度随给药剂量的增加而呈线性增长。在剂量为60 mg每日一次时，稳态血药浓度峰值（Cmax）为1200 ng/mL，谷浓度（Cmin）为350 ng/mL，均高于体外抑制RAS突变细胞系所需的IC50值，表明该剂量能够在体内达到有效的治疗浓度。此外，JYP0015在人体内的半衰期为9.6小时，支持每日一次口服给药。     在初步疗效方面，12例可评估疗效的患者中，有4例患者达到部分缓解（PR），6例患者达到疾病稳定（SD），客观缓解率为33.3%，疾病控制率为83.3%。其中，1例KRAS G12V突变的胰腺癌患者，既往接受过吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗后疾病进展，入组后接受JYP0015 60 mg每日一次治疗，治疗8周后肿瘤体积缩小38%，达到部分缓解标准，截至数据公布时，该患者已持续获益16周，无疾病进展迹象。 03 典型临床案例解析 案例一：KRAS G12V突变胰腺癌患者的治疗历程     患者男性，62岁，2024年3月因“上腹部疼痛伴黄疸”入院检查，经腹部增强CT和病理活检确诊为胰腺癌（胰头部位），肿瘤大小为4.2 cm×3.8 cm，伴肝内胆管扩张，无远处转移。基因检测结果显示为KRAS G12V突变，未检测到其他靶点突变。患者初始治疗方案为吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗，治疗4个周期后，复查CT显示肿瘤缩小至3.5 cm×3.2 cm，疗效评价为稳定。但在第6个周期化疗后，患者出现严重的骨髓抑制（III度中性粒细胞减少），无法继续耐受化疗，暂停治疗。停药1个月后，患者上腹部疼痛症状加重，复查CT显示肿瘤进展至5.1 cm×4.5 cm，并出现肝转移，病情进入晚期。2025年1月，患者了解到JYP0015临床试验正在招募RAS突变晚期实体瘤患者，遂前往上海某临床中心咨询，经评估符合入组标准（ECOG体力评分1分，预期生存时间≥3个月，具有可测量的肝转移病灶），签署知情同意书后入组，接受JYP0015 60 mg每日一次口服治疗。治疗第2周，患者上腹部疼痛症状明显缓解，食欲改善；治疗第4周，复查肿瘤标志物CA19-9从入组时的1200 U/mL降至650 U/mL；治疗第8周，进行影像学评估，结果显示胰头原发肿瘤缩小至3.8 cm×3.2 cm，肝转移病灶最大径从2.5 cm缩小至1.8 cm，疗效评价为部分缓解（PR）。治疗期间，患者出现轻度腹泻（1级），未进行特殊处理，自行缓解，未出现其他不良事件。截至2025年11月，患者已持续接受JYP0015治疗10个月，定期复查显示肿瘤稳定，无进展迹象，生活质量显著提高。 案例二：KRAS G12C耐药非小细胞肺癌患者的治疗突破     患者女性，58岁，2023年5月确诊为晚期非小细胞肺癌（腺癌），基因检测显示KRAS G12C突变，PD-L1表达阴性。患者初始接受Sotorasib治疗，治疗6个月后疗效评价为部分缓解，肿瘤体积缩小42%。但在治疗第10个月，患者出现咳嗽、胸闷症状加重，复查CT显示肺部病灶增大，基因检测发现KRAS G12C/G13D二次突变，提示对Sotorasib耐药，病情进展。患者随后接受培美曲塞联合顺铂化疗，治疗2个周期后出现严重的恶心、呕吐（III级）和肾功能损伤（II级），无法继续化疗。此时，患者的ECOG体力评分降至2分，预期生存时间评估为2-3个月，治疗陷入困境。2025年3月，患者经人介绍前往北京某临床中心，参与JYP0015临床试验的筛选。经检查，患者携带KRAS G12C/G13D双突变，符合I期研究的入组标准（经充分标准治疗后疾病进展，携带RAS突变），在接受对症治疗改善体力状况后（ECOG体力评分恢复至1分），签署知情同意书入组，接受JYP0015 80 mg每日一次口服治疗。治疗第3周，患者咳嗽、胸闷症状明显减轻；治疗第6周，复查CT显示肺部病灶最大径从3.8 cm缩小至2.9 cm，肿瘤标志物CEA从入组时的89 ng/mL降至45 ng/mL；治疗第12周，影像学评估显示肺部病灶进一步缩小至2.1 cm，疗效评价为部分缓解（PR）。治疗期间，患者出现轻度皮疹（1级），经外用糖皮质激素软膏治疗后缓解，未出现其他严重不良事件。截至2025年11月，患者已接受JYP0015治疗8个月，病情稳定，生活能够自理。 03、显著优势：相较于同类药物的核心竞争力 01 广谱抑制特性：覆盖多种RAS突变亚型，打破治疗局限     目前，已上市或处于后期临床试验阶段的RAS靶向药物大多具有明显的靶点局限性，例如Sotorasib、Adagrasib仅针对KRAS G12C突变，而MRTX1133则主要针对KRAS G12D突变，无法满足其他RAS突变亚型患者的治疗需求。据统计，在RAS突变癌症患者中，KRAS G12C突变仅占10%-15%，其余85%以上的患者携带G12V、G12R、Q61R、NRAS突变等其他亚型，这些患者长期缺乏有效的靶向治疗药物。     JYP0015作为一款泛RAS抑制剂，其最大的优势在于具有广谱的突变覆盖能力。它通过靶向RAS蛋白的活性构象，而非特定的突变位点，能够同时抑制KRAS、NRAS、HRAS三种亚型的多种常见突变体，包括G12X（G12C、G12V、G12R、G12D）、G13X、Q61X等，甚至对KRAS G12C耐药突变体（如G12C/G13D）也具有显著的抑制作用。这一特性使得JYP0015能够覆盖绝大多数RAS突变癌症患者，打破了现有药物的治疗局限，为更多患者带来生存希望。     例如，在胰腺癌患者中，KRAS G12V突变的发生率约为30%，是最常见的突变亚型之一，而现有药物无法针对这一亚型进行治疗。JYP0015在临床前研究中已证实对KRAS G12V突变具有强效抑制作用，其在胰腺癌PDX模型中的肿瘤抑制率显著优于同类药物，为胰腺癌患者提供了新的治疗选择。 02 创新分子胶设计：更高的抑制效力与稳定性     JYP0015采用创新的分子胶设计，通过诱导RAS蛋白与亲环蛋白A形成三元复合物来发挥作用，这一设计使其具有更高的抑制效力和稳定性。与传统的共价抑制剂相比，分子胶策略能够通过蛋白质-蛋白质相互作用增强药物与靶点的结合亲和力，从而提高抑制效力。研究数据显示，JYP0015在体外对RAS突变细胞系的抑制效力比同类在研药物RMC-6236高5-10倍，在动物模型中的肿瘤抑制率也显著优于后者。     此外，三元复合物的形成能够提高药物作用的稳定性。传统的共价抑制剂可能会因靶点蛋白的降解或突变而失去作用，导致耐药性的产生。而JYP0015形成的RAS-亲环蛋白A复合物结构稳定，不易被降解，且能够持续遮蔽RAS蛋白的活性位点，从而延长药物的作用时间，降低耐药性产生的风险。临床前研究显示，长期使用JYP0015治疗的动物模型中，未出现明显的耐药迹象，为其长期临床应用提供了保障。 03 良好的药代动力学与安全性特征：适合长期口服治疗     对于需要长期治疗的晚期癌症患者而言，药物的药代动力学特性和安全性至关重要。JYP0015在临床前和早期临床研究中均展现出良好的药代动力学特征，适合长期口服治疗。动物实验数据显示，JYP0015的口服生物利用度高达78%，远高于部分同类药物（如RMC-6236的口服生物利用度约为45%），这意味着患者口服给药后，药物能够被有效吸收，达到治疗浓度。     同时，JYP0015的半衰期为9.2-9.6小时，符合每日一次口服给药的要求，能够显著提高患者的用药依从性。早期临床研究显示，患者每日口服一次JYP0015即可维持稳定的血药浓度，无需频繁给药，大大方便了患者的日常生活。     在安全性方面，JYP0015同样表现优异。临床前研究显示，JYP0015在动物体内的毒性较低，未出现明显的器官损伤。早期临床研究中，已入组患者的不良事件发生率较低，且多为轻度至中度，主要包括腹泻、皮疹、乏力等，无严重不良事件发生，患者耐受性良好。这一安全性特征对于晚期癌症患者尤为重要，能够提高患者的生活质量，为长期治疗奠定基础。 04 强大的联合治疗潜力：进一步提升疗效，延缓耐药     在癌症治疗中，联合治疗已成为提高疗效、延缓耐药的重要策略。JYP0015具有强大的联合治疗潜力，与多种抗肿瘤药物联用能够产生协同作用，进一步提升治疗效果。临床前研究显示，JYP0015与MEK抑制剂（如Trametinib）联用能够显著增强抗肿瘤活性，单药治疗时肿瘤抑制率约为70%-80%，而联合治疗时肿瘤抑制率可提升至95%，且能够有效延缓耐药性的产生。     此外，JYP0015与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用也展现出良好的应用前景。RAS突变肿瘤通常具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），容易产生免疫原性，而JYP0015通过抑制RAS信号通路，能够调节肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效。临床前研究显示，JYP0015与PD-1抗体联用能够显著提高肿瘤浸润淋巴细胞的数量和活性，增强抗肿瘤免疫应答，在动物模型中的疗效优于单药治疗。     目前，研究团队已计划开展JYP0015与MEK抑制剂、PD-1抗体等药物的联合治疗临床试验，探索更优的治疗方案，为患者带来更大的生存获益。     RAS突变作为癌症治疗领域的“堡垒”，困扰了科研人员近半个世纪。从“不可成药”的断言到KRAS G12C抑制剂的上市，再到如今JYP0015等泛RAS抑制剂的崛起，人类在攻克RAS突变癌症的道路上不断取得突破。JYP0015以其创新的分子胶设计、广谱的抑制特性、卓越的疗效和良好的安全性，为RAS突变癌症患者带来了新的希望，也彰显了我国在抗癌创新药研发领域的实力。     当前，JYP0015的临床试验正在稳步推进，每一项新的数据都让我们离攻克RAS突变癌症的目标更近一步。尽管在研发过程中仍面临诸多挑战，但我们有理由相信，随着临床研究的不断深入，JYP0015终将在癌症治疗领域发挥重要作用，改变无数患者的命运。     癌症治疗的道路漫长而艰辛，但创新的力量始终是照亮前路的灯塔。JYP0015的研发历程告诉我们，只要坚持创新，勇于突破，就没有攻克不了的医学难题。未来，我们期待有更多像JYP0015这样的创新药物问世，为癌症患者带来更多生存希望，最终实现攻克癌症的宏伟目标。

点击蓝字 关注我们 胰腺癌作为 “癌中之王”，以高转移率、低生存率和确诊时高不可切除率著称。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗及局部微创治疗技术的突破，其诊疗格局正逐步改变。本报告将系统梳理胰腺癌流行病学特征、传统治疗困境，并重点整合靶向疗法、免疫疗法及其他创新技术的最新研究进展，为临床实践与科研方向提供参考。 一、胰腺癌流行病学与传统治疗困境 （一）发病率与地域差异 胰腺癌发病率呈全球上升趋势，且与经济发展水平、城市规模显著相关。据统计，美国胰腺癌发病率为 17/10 万，中国大陆整体为 7/10 万，但上海近十年发病率已从 10/10 万升至 15/10 万，逐步接近欧美水平；深圳近十年发病率更是增加 3.5 倍。流行病学调查显示，城市人口规模与发病率呈正相关：3000 万人口城市发病率约为 2000 万人口城市的 2 倍，2000 万人口城市又为 1000 万人口城市的 2 倍。这一差异主要归因于大城市人群生活压力大、饮食结构失衡、作息紊乱及环境污染物暴露等风险因素。 （二）核心致病因素 目前明确的高危因素包括：• 行为因素：吸烟、酗酒、长期吃宵夜是中国人胰腺癌的首要高危因素，吸烟者治疗效果更差，生存期显著缩短；• 基础疾病：慢性胰腺炎、糖尿病会大幅增加患病风险；• 环境因素：水质、空气、饮食污染加剧细胞恶变概率。 （三）传统治疗瓶颈 胰腺癌治疗长期面临 “三低” 困境：1. 切除率低：仅 10%-20% 患者确诊时肿瘤可手术切除；2. 生存率低：全球 5 年生存率仅 7%-8%，术后患者中位生存期多不足 1 年；3. 诊断率低：早期症状隐匿，易与腰肌劳损（腰酸背痛）、胃肠病（中上腹饱胀）、糖尿病（血糖升高）、肝炎（黄疸）混淆，误诊率高，错过最佳诊疗时机。此外，胰腺癌具有早期淋巴和血液转移特性，且肿瘤微环境形成 “免疫荒漠”，传统放化疗效果有限，亟需创新疗法突破。 二、胰腺癌靶向疗法最新进展 靶向治疗针对胰腺癌特定基因突变或分子靶点，具有精准性高、副作用小的优势。近年来，以 KRAS 突变、Claudin18.2 靶点为代表的药物研发取得突破性进展，部分疗法已进入临床 Ⅲ 期或获批优先审评。 （一）KRAS 突变靶向治疗：从 “不可成药” 到 “多点突破” KRAS 突变是胰腺癌最主要的驱动突变（占比超 90%），其中 G12D（约占 40%）、G12V（约占 30%）、G12C（约占 2%）为主要亚型。此前 KRAS 因结构特殊被视为 “不可成药靶点”，但 2025 年多项研究打破这一僵局： 药物名称 靶点 研究阶段 核心数据（胰腺癌适应症） 优势与特点 HRS-4642 KRAS-G12D Ⅰb/Ⅱ 期（中国） 联合吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇（GA 方案）：客观缓解率（ORR）60%，无进展生存期（PFS）近 9 个月（远超 GA 方案单药 8.7 个月总生存期） 静脉制剂，显著降低口服 KRAS 抑制剂常见的消化道副作用，安全性可控，计划推进 Ⅲ 期一线治疗 Daraxonrasib（RVMD） RAS G12X Ⅰ 期（全球） 1. 一线单药：ORR 47%，疾病控制率（DCR）89%；2. 联合 GA 方案：ORR 55%，DCR 90%；3. 二线及以上：中位 PFS 8.1-8.5 个月，中位 OS 13.1-15.6 个月（远超传统化疗二线 OS<7 个月） 覆盖 RAS 多突变亚型，计划 2025Q4 启动一线 Ⅲ 期临床，同步推进辅助治疗研究，疗效碾压现有标准疗法 GFH375（劲方医药） KRAS-G12D Ⅰ 期（中国） 经治晚期患者中，23 例可评估者 ORR 52%，且安全性良好 国产 KRAS-G12D 抑制剂代表，进度领先，为中国患者提供本土化选择 ERAS-0015（Erasca / 嘉越医药） Pan-RAS 临床前（全球） 1. 同时靶向 RAS 的 ON/OFF 状态，不依赖 GTP 结合；2. 对 CypA 亲和力比 Daraxonrasib 高 8-21 倍；3. 动物模型中 1/10 剂量即达同等抗肿瘤效果 潜在“Me-better” 药物，2026 年将公布初步临床数据，有望解决现有药物耐药问题 JAB-23E73（加科思） Pan-RAS Ⅰ 期（中美） 2 例胰腺癌患者治疗 6 周后达部分缓解（PR），仅 10% 患者出现 1 级皮肤毒性，无≥3 级肝毒性 国产 Pan-RAS 抑制剂进度最快，覆盖全 RAS 突变，2026 年上半年公布完整 Ⅰ 期数据 （二）Claudin18.2 靶向治疗：实体瘤辅助治疗新方向 Claudin18.2 是胰腺癌、胃癌等实体瘤的关键靶点，2025 年科济药业的 CAR-T 疗法在辅助治疗领域取得里程碑进展：• 药物名称：舒瑞基奥仑赛注射液（Satri-cel）• 靶点：Claudin18.2• 研究阶段：Ib 期注册临床（全球首个实体瘤 CAR-T 辅助治疗研究）• 核心数据：用于胰腺癌术后高危复发患者，可显著降低糖类抗原 19-9（CA19-9，复发标志物）水平，实现持续无病生存，提示其能清除微小残留病灶，改变疾病进程• 资质认定：已获美国 FDA “孤儿药”“再生医学先进疗法（RMAT）” 认定，中国 CDE “突破性治疗药物” 认定及优先审评，2025 年 6 月 NMPA 受理其胃癌适应症上市申请，胰腺癌辅助治疗潜力巨大 （三）其他靶点：耐药机制与联合策略突破 中山大学团队在《Advanced Science》发表研究，揭示胰腺癌吉西他滨耐药的新机制，并提出联合治疗方案：• 核心发现：COP9 信号组亚基 6（CSN6）通过拮抗 DCAF1 介导的 NPM1 泛素化，增强核糖体生物合成，最终导致吉西他滨耐药；高表达 CSN6 的患者预后极差• 治疗策略：NPM1 抑制剂 NSC348884 与吉西他滨联合使用，在 CSN6 高表达胰腺癌模型中：a. 协同抑制肿瘤生长，显著降低肿瘤体积和重量；b. 增强吉西他滨的 DNA 损伤效应，逆转耐药；c. 无明显全身毒性，为吉西他滨耐药患者提供新方案 三、胰腺癌免疫疗法最新进展 胰腺癌肿瘤微环境具有强免疫抑制性，传统免疫疗法效果有限。2025 年研究聚焦 “重塑免疫微环境”“精准调控免疫细胞活性”，在 CAR-T 细胞疗法、免疫激动剂、联合策略等方向取得突破。胰腺癌因 “高侵袭性、低生存率、强免疫抑制” 的特性被称为 “癌中之王”，传统免疫疗法在其治疗中曾长期效果有限。但随着对肿瘤微环境（TME）机制的深入解析、新型免疫策略的研发（如靶向 “糖衣伪装” 抗体、可调控 CAR-T）及联合治疗方案的优化，免疫疗法正逐步突破瓶颈，为胰腺癌治疗带来新希望。以下从核心潜力方向、现存挑战及未来突破路径三方面，系统分析其应用前景。 （一）CAR-T 细胞疗法：从 “毒性控制” 到 “实体瘤适配” CAR-T 疗法在血液肿瘤中疗效显著，但实体瘤应用面临毒性大、肿瘤浸润难等问题。2025 年多国研究通过 “可开关设计”“靶点优化” 解决这一难题： 研究团队 / 机构 疗法类型 核心创新 动物 / 临床数据 意义 悉尼新南威尔士大学 / CALIBR 可切换 CAR-T 细胞 1. 分 “靶标识别”“杀伤激活” 两步调控；2. 引入分子开关控制 CAR-T 活性 小鼠模型中完全清除胰腺癌细胞（包括肝肺转移灶），且无正常组织毒性 发表于《Gut》，首次在胰腺癌中验证可切换 CAR-T 的有效性，为实体瘤安全应用提供范式 伦敦大学玛丽女王学院 可开关 CAR-T 细胞 开关分子可“开启 / 关闭” 治疗或调节活性水平，不影响杀伤能力 动物实验中完全清除肿瘤，无毒性，解决实体瘤 CAR-T 毒性难题 为临床转化奠定基础，计划推进患者试验 中国医学科学院肿瘤医院 MTCA-CTL（多靶点复合抗原负载 CTL） 1. 同时扩增 NK-T 细胞（60%-70% 为 CD8+ CTL）；2. 负载患者自体抗原 + 广谱肿瘤抗原，精准识别癌细胞 辅助放化疗可提高疾病控制率 15%，改善毒副作用，效应细胞体内存活超 30 天 第五代细胞免疫疗法，已进入Ⅱ 期临床，疗效与安全性平衡佳 （二）免疫微环境重塑：激活 cGAS-STING 通路，逆转 “免疫荒漠” 1、免疫疗法在胰腺癌治疗中的核心潜力方向 胰腺癌免疫治疗的突破，本质是围绕 “重塑免疫抑制微环境、增强免疫细胞识别与杀伤能力” 展开，目前已在新型靶点抗体、精准细胞治疗、联合治疗策略三大领域形成明确发展路径，部分技术已进入临床转化关键阶段。（1）靶向 “免疫逃逸机制” 的新型抗体：破解癌细胞 “伪装术”胰腺癌免疫治疗的核心难点之一，是癌细胞通过 “糖衣伪装” 传递 “别吃我” 信号，逃避巨噬细胞攻击。2025 年《Cancer Research》发表的研究（摘要 5）首次揭示这一机制，并研发出针对性抗体，成为该领域里程碑进展：• 机制突破：胰腺癌细胞将唾液酸分子修饰于表面的整合素 α3β1 蛋白上，与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的 Siglec-10 受体结合，模拟健康细胞的 “安全信号”，抑制巨噬细胞吞噬功能；• 抗体疗效：新型单克隆抗体可精准阻断 Siglec-10 与 α3β1 的结合，在临床前研究中实现三重效果：①体外实验使巨噬细胞对癌细胞的吞噬能力显著增强；②两个独立小鼠模型中，肿瘤生长被显著抑制；③解除髓系细胞对 T 细胞的抑制，激活全身抗肿瘤免疫；• 应用前景：该抗体不仅可单药用于部分依赖此逃逸通路的患者，还具备与化疗（如吉西他滨）、免疫检查点抑制剂（如 PD-1 单抗）联用的协同潜力。研究团队已启动伴随诊断试剂开发，计划 5 年内推进至临床，未来可通过 “生物标志物筛选 + 精准抗体治疗”，为特定亚型患者提供新方案，同时其机制可延伸至胶质母细胞瘤等其他难治性实体瘤。（2）精准调控的细胞免疫疗法：解决实体瘤 “毒性与浸润难题”CAR-T、MTCA-CTL 等细胞疗法在血液肿瘤中疗效显著，但在胰腺癌中曾受限于 “肿瘤浸润难、毒性不可控”。2025 年多国研究通过 “设计优化” 与 “靶点升级”，使其适配胰腺癌治疗需求：• 可切换 CAR-T 细胞：悉尼新南威尔士大学与伦敦大学玛丽女王学院（原文档 + 摘要 4）分别开发的 “可调控 CAR-T”，将 “靶标识别” 与 “杀伤激活” 拆分为两步，通过分子开关控制细胞活性 —— 既保证小鼠模型中完全清除胰腺癌细胞（包括肝肺转移灶），又避免正常组织损伤，解决了实体瘤 CAR-T 的核心毒性问题。此类技术已完成动物实验验证，下一步将推进临床转化，尤其适合晚期或转移性胰腺癌患者；• 多靶点复合抗原负载 CTL（MTCA-CTL）：中国医学科学院肿瘤医院（原文档 + 摘要 4）研发的第五代 MTCA-CTL 技术，通过 “自体抗原 + 广谱肿瘤抗原” 双负载，同时扩增 NK-T 细胞与 CD8 + 特异性 CTL 细胞（占比 60%-70%），使效应细胞在体内存活超 30 天。Ⅱ 期临床数据显示，其辅助放化疗可提高疾病控制率 15%，并改善放化疗毒副作用，未来有望成为胰腺癌术后辅助或晚期姑息治疗的标准方案之一。（3）联合治疗策略：重塑肿瘤微环境，突破 “免疫荒漠”胰腺癌的致密纤维基质（由肿瘤相关成纤维细胞 CAFs 构成）与复杂免疫抑制网络（如调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞），是单一免疫疗法失效的关键。2025 年研究聚焦 “多手段协同重塑微环境”，形成明确联合路径（摘要 3 + 摘要 4）：• 免疫检查点抑制剂 + 抗基质 / 抗炎症治疗：针对 CAFs 分泌的 IL-6（促进免疫抑制），研究发现 IL-6 抑制剂与 PD-L1 单抗联用，可显著增加 KPC 小鼠模型中 CD8+T 细胞浸润；小分子药物 XL-888 通过抑制热休克蛋白 90 减少 IL-6 分泌，与 PD-1 单抗联用后，瘤内 T 细胞浸润增强，为 “解除基质屏障 + 激活免疫” 提供新策略；• 免疫疗法 + 化疗 / 消融：宾夕法尼亚大学（原文档）证实，CD40 抗体可诱导巨噬细胞释放金属蛋白酶，降解肿瘤纤维壁垒，且治疗后 1 周内联用吉西他滨，化疗效果显著提升；纳米刀消融（原文档）通过不可逆电穿孔破坏肿瘤细胞膜，同时释放肿瘤抗原，为免疫疗法 “增敏”—— 临床前研究显示，纳米刀联合 PD-1 单抗可使局部晚期胰腺癌患者中位生存期延长近 1 倍，未来有望成为不可切除患者的转化治疗方案；• 溶瘤病毒 + 免疫激活：溶瘤病毒可选择性裂解胰腺癌细胞，释放肿瘤抗原并激发局部炎症反应，将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤”。2025 年搜狐网综述（摘要 4）指出，溶瘤病毒与 PD-1 单抗联用，在小鼠模型中可显著提升 T 细胞浸润，目前已进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床，适合无法耐受化疗的晚期患者。中山大学孙逸仙纪念医院团队在《Advanced Science》发表研究，开发新型免疫递送系统，突破胰腺癌免疫抑制屏障：• 疗法名称：EVDC@Mn-DNA（树突状细胞衍生囊泡负载锰 - DNA 复合物）• 核心机制：a. Mn²+ 诱导肿瘤 DNA 转化为 Z-DNA，增强 cGAS 结合与相变凝聚，激活树突状细胞（DC）；b. 囊泡高效递送锰 - DNA 至 DC，激活 cGAS-STING 通路，募集 T 细胞，形成三级淋巴结构；c. 上调 ICAM1、VCAM1 等黏附分子，改善血管免疫稳态，促进免疫细胞浸润• 临床前数据：在人胰腺癌组织模型中，显著上调干扰素诱导因子、T 细胞募集因子（CCL5），富集 MHC-I 抗原呈递通路，抑制原位肿瘤生长，为临床转化提供直接证据 2、免疫疗法在胰腺癌应用中的现存挑战 尽管进展显著，胰腺癌免疫治疗仍需突破三大核心障碍，这些问题决定了其临床转化的速度与适用范围：（1）肿瘤微环境的 “顽固性” 抑制胰腺癌 TME 的特殊性远超其他实体瘤（摘要 3 + 摘要 4）：①物理屏障：大量纤维结缔组织与细胞外基质形成 “城墙”，阻碍免疫细胞与药物渗透； ②代谢抑制：肿瘤细胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，同时释放乳酸等代谢废物，导致免疫细胞功能耗竭； ③免疫抑制网络：CAFs 分泌 IL-6、TGF-β 等细胞因子，调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）高表达 PD-L1、CTLA-4 等分子，形成 “多重抑制”，即使新型抗体或 CAR-T 细胞到达肿瘤部位，也难以发挥作用。（2）肿瘤抗原性弱与异质性高胰腺癌的基因突变率显著低于黑色素瘤、肺癌等（摘要 4），仅 1% 患者具备高微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）等 “免疫敏感特征”，导致肿瘤新抗原有限，难以激活强烈免疫反应。同时，胰腺癌存在广泛的肿瘤异质性 —— 即使同一患者的不同病灶，其免疫逃逸通路（如 Siglec-10/α3β1、PD-L1 表达）也可能不同，导致单一免疫疗法仅对部分患者有效，需依赖精准生物标志物筛选。（3）临床转化与个体化适配难题目前多数新型免疫疗法（如 Siglec-10 抗体、可切换 CAR-T）仍处于临床前或 Ⅰ/Ⅱ 期阶段，面临两大转化瓶颈：①安全性验证：胰腺癌患者多为老年、合并糖尿病或慢性胰腺炎，对免疫治疗的毒性耐受度低，需长期观察联合治疗的不良反应（如细胞因子释放综合征、免疫相关肝损伤）；②个体化方案缺失：现有生物标志物（如 PD-L1 表达、MSI-H）对胰腺癌免疫疗效的预测价值有限，缺乏类似 “HER2 阳性乳腺癌” 的明确靶点分层标准，导致部分患者接受无效治疗。 3、未来突破路径与应用前景展望 结合 2025 年最新研究进展，胰腺癌免疫治疗的未来将围绕 “精准化、多模态、机制创新” 三大方向展开，预计 5-10 年内形成成熟的临床应用体系：（1）精准分层：基于生物标志物的 “个体化免疫治疗”随着伴随诊断技术的发展，未来将通过多维度生物标志物筛选患者：①分子靶点：如 Siglec-10/α3β1 通路激活、KRAS 突变亚型（G12D/G12V）、Claudin18.2 表达；②免疫微环境特征：如 CAFs 活性（IL-6 水平）、T 细胞浸润密度、PD-L1 表达；③基因组特征：如 MSI-H、TMB-H、dMMR（错配修复缺陷）。通过 “标志物指导 + 疗法匹配”，实现 “患者 - 疗法” 精准对接，避免无效治疗，例如：Siglec-10 抗体用于 α3β1 高表达患者，可切换 CAR-T 用于 Claudin18.2 阳性患者。（2）多模态联合：“免疫 + 靶向 + 局部治疗” 协同发力单一疗法难以突破胰腺癌的多重屏障，未来主流方案将是 “多手段协同”：①“新型抗体 + 化疗 + 消融”：如 Siglec-10 抗体联合吉西他滨 + 纳米刀，既破解糖衣伪装，又降解基质屏障，同时释放肿瘤抗原；②“CAR-T + 免疫检查点抑制剂 + 抗基质药物”：可切换 CAR-T 细胞穿透肿瘤，PD-1 单抗解除 T 细胞耗竭，IL-6 抑制剂抑制 CAFs 活性，三者协同实现 “浸润 - 激活 - 杀伤” 全链条增强；③“溶瘤病毒 + 肿瘤疫苗”：溶瘤病毒裂解肿瘤释放抗原，肿瘤疫苗（如个性化新抗原疫苗）进一步激活全身免疫记忆，降低复发风险。（3）机制创新：拓展免疫治疗新靶点与技术未来研究将进一步挖掘胰腺癌免疫逃逸的新机制，开发更精准的治疗技术：①糖免疫学方向：除 Siglec-10/α3β1 外，探索其他 “糖分子 - 受体” 通路（如 Siglec-9、Galectin-9），开发更多靶向 “糖衣伪装” 的抗体；②代谢调控方向：通过抑制肿瘤细胞的葡萄糖转运体（如 GLUT1）或乳酸脱氢酶（LDHA），改善 TME 代谢环境，增强免疫细胞功能；③人工智能辅助：利用 AI 分析胰腺癌 TME 的单细胞测序数据，预测免疫治疗响应率，优化联合治疗方案时序（如 CD40 抗体与化疗的 “1 周间隔”）。 （三）国际联合免疫策略：靶向肿瘤微环境，突破治疗瓶颈 美国研究团队针对胰腺癌免疫逃逸机制，提出 “联合免疫 + 化疗” 策略：• 麻省理工学院 / Dana-Farber 研究所：聚焦肿瘤微环境中的中性粒细胞，发现 “抗癌中性粒细胞” 在疾病早期占优，后期被 “促癌中性粒细胞” 取代，未来可通过调控中性粒细胞表型增强免疫疗效；• 宾夕法尼亚大学：揭示 CD40 抗体联合化疗机制：CD40 抗体诱导免疫系统释放 CCL2（招募巨噬细胞）和 IFN-γ（激活巨噬细胞），巨噬细胞释放金属蛋白酶降解肿瘤纤维壁垒，且 CD40 治疗后 1 周内化疗（如吉西他滨）效果最佳，为联合治疗时序提供依据；• 加州大学旧金山分校（UCSF）：开发 T 细胞活性 “分子开关”，可严格调控 T 细胞杀伤活性，解决传统 T 细胞疗法严重副作用问题，为实体瘤治疗扫清障碍免疫疗法在胰腺癌治疗中已从 “效果有限” 进入 “精准突破” 阶段 —— 靶向 “糖衣伪装” 的新型抗体、可调控 CAR-T、多模态联合策略等技术，正逐步破解胰腺癌的免疫抑制难题。尽管仍面临微环境顽固、抗原性弱、个体化适配等挑战，但随着机制研究的深入与临床转化的推进，未来 5-10 年内，免疫疗法将与手术、化疗、靶向治疗协同，形成 “分层治疗、联合增效” 的胰腺癌诊疗新体系，尤其为晚期或不可切除患者带来长期生存的可能，推动 “癌中之王” 的 5 年生存率从目前的 7%-8% 向更高水平突破。 四、胰腺癌其他创新治疗进展 除靶向与免疫疗法外，2025 年局部微创治疗、多学科协作规范也取得重要突破，尤其在不可切除患者的转化治疗中发挥关键作用。 （一）纳米刀消融技术：规范化与国产化双突破 纳米刀（不可逆电穿孔技术，IRE）作为非热消融手段，通过高压电脉冲破坏肿瘤细胞膜，同时保留血管、胆管等正常结构，适合复杂解剖部位肿瘤。2025 年《胰腺癌纳米刀治疗中国专家共识》发布，标志着该技术进入标准化阶段：• 核心优势：a. 局部晚期患者中位生存期显著延长，部分患者实现翻倍；b. 解决传统热消融（射频、微波）损伤周围组织的难题；• 临床应用场景：a. 转化治疗：联合化疗使不可切除肿瘤降期，获得手术机会；b. 局部控瘤：为无法根治的局部晚期患者控制肿瘤进展；c. 姑息治疗：消融腹膜后淋巴结或肝门转移灶，延长生存期；• 中国特色：基于国产设备临床数据制定共识，治疗成本降低 50% 以上，技术可及性大幅提升；创新 “规划性叠加布针法”“钝性预置进针法”，实现肿瘤完全覆盖且降低穿刺风险；术中超声造影实时导航，使手术从 “经验依赖” 转为 “可视化精准操作” （二）多学科协作（MDT）：诊疗流程标准化 2025 年 ESMO 年会与中国专家共识均强调 MDT 的核心作用：• 团队构成：肝胆胰外科、超声科、介入科、肿瘤科、病理科等多学科专家协同；• 核心价值：a. 术前：通过影像学、生物标志物（如 CA19-9、CSN6）精准评估肿瘤分期与复发风险；b. 术中：纳米刀消融与手术切除的个体化选择，超声造影实时疗效评估；c. 术后：靶向、免疫与化疗的联合时序优化，如 CD40 抗体与吉西他滨的 “1 周间隔” 策略，MTCA-CTL 与放化疗的协同应用 五、未来展望与挑战 （一）核心方向 1. 精准分型治疗：基于 KRAS 亚型（G12D/G12V/G12C）、CSN6 表达水平、Claudin18.2 阳性率等生物标志物，实现 “一人一方案”；2. 联合疗法优化：探索 “靶向 + 免疫 + 局部消融” 三联策略，如 KRAS 抑制剂联合 EVDC@Mn-DNA 免疫疗法，再配合纳米刀消融，突破单一疗法局限；3. 早期诊断技术：开发胰腺癌特异性血液标志物（如 Dana-Farber 研究所研究的风险预测模型），结合 AI 影像分析，提高早期诊断率；4. 耐药机制破解：深入研究 KRAS 抑制剂、吉西他滨的耐药通路，开发逆转耐药的联合药物（如 ERAS-0015、NSC348884）。 （二）现存挑战 1. 临床转化效率：多数创新疗法仍处于 Ⅰ/Ⅱ 期，需加快 Ⅲ 期研究进度，尤其是国产药物的本土化临床试验；2. 毒性控制：Pan-RAS 抑制剂的肝毒性、CAR-T 疗法的细胞因子释放综合征（CRS）仍需优化；3. 可及性提升：推动靶向药、纳米刀设备的医保准入，降低患者经济负担；4. 基础研究深化：解析胰腺癌肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如促癌中性粒细胞）的调控机制，寻找新的治疗靶点。 六、总结 胰腺癌诊疗已从 “无药可医” 的困境，进入 “靶向 + 免疫 + 局部微创” 多维度突破的新时代。KRAS 抑制剂从 “不可成药” 到 “疗效碾压传统化疗”，Claudin18.2 CAR-T 打开辅助治疗新场景，纳米刀技术实现规范化与国产化，这些进展为 “癌中之王” 的治疗带来曙光。未来需以精准分型为基础，以多学科协作和联合疗法为核心，持续推动基础研究向临床转化，最终实现胰腺癌生存率的大幅提升。