Pan-RAS (Fog Pharma)

RAS从几年前G12C成药但不尽如人意以来，终于又到了下一波重大突破的前夜。从去年Revmed读出临床数据开始（参见【药海听涛】一开一关，眼花缭乱：Revolution公布pan-RAS(ON)抑制剂胰腺癌一期临床结果），G12D和pan-RAS都得到大幅de-risk，而今年以来劲方连续密集释放的临床数据，则更像是在RAS通路以及PDAC等适应症吹响了冲锋号。 （很明显，本篇核心目的是明目张胆的拉偏架为劲方摇旗呐喊，当然也欢迎关注文末知识星球） 1 PDAC有效性 1）RMC-6236（pan-RAS分子胶） 今年9月披露了早期1L数据，单药ORR 47%（其中大部分都是cPR）、DCR 89%，联用吉西他滨+白紫ORR 55%、DCR，为后续三期启动1L PDAC铺平了道路，因而读出当晚Revmed大涨14%。 更新的2L数据（注意只有2L），所有RAS突变ORR 29%、PFS 8.1mo、OS 15.6mo，G12X突变亚组ORR 35%、PFS 8.5mo、OS 13.1mo，与去年的读出没有surprise。 2）RMC-9805（G12D分子胶） 去年ENA披露了早期2L+数据，只有每日1200mg剂量（包括QD和BID），ORR 30%（还大部分是uPR），剂量更离谱的同时，也并没有比自家的pan-RAS体现出什么优势； 3）GFH-375（G12D抑制剂） 噔噔蹬蹬~今天的主角在今年ASCO正式亮相，针对2L+患者，所有剂量ORR 52%，RP2D 600mg QD剂量ORR 50%（cPR和uPR基本各半），这个响应率水平基本上把Revmed家两兄弟摁在地上摩擦。虽然样本量还偏小，但怎么看都比Revmed的数据披露方式敞亮多了。 2 NSCLC有效性 1）RMC-6236（pan-RAS分子胶） 今年ELCC披露了早期2/3L数据，吊诡的是300mg QD以及3L+被直接无视（哪怕后面会说毒性太大的问题），而在120-220mg QD剂量ORR 38%（只算了cPR、另还有5例uPR）、PFS 9.8mo、OS 17.7mo。坦率说，就凭这种遮遮掩掩的披露方式，就让人难以放心。 2）RMC-9805（G12D分子胶） 今年AACR披露了早期2L+数据，同样是只有1200mg QD剂量，ORR 61%（还过半是uPR），在NSCLC适应症上，确实比自家的pan-RAS药效高出不少； 3）GFH-375（G12D抑制剂） 在今年WCLC上新鲜出炉的2L+数据更新，所有剂量ORR 58、DCR 89%，RP2D 600mg QD剂量ORR 69%（cPR和uPR基本各半）、DCR 94%，依旧能够力压RMC-9805。不过u1s1，GFH-375这次的基线比RMC-9805略轻（经治线数少、脑转移少）。 3 安全性 1）RMC-6236（pan-RAS分子胶） 从去年开始我们就都知道RMC-6236的安全性不太理想，这也成了后续追随者们最重要的改进切入点。 在2L+ PDAC的300mg剂量组里，三级以上TRAE高达34%，其中皮疹最为醒目、肝毒性和血液毒性也不容忽视。 在2L+ NSCLC里，很明显前文提到的300mg剂量组被认为是太毒了，三级以上TRAE高达41%，除了依然有皮疹和肝毒，更要命的是胃肠道毒性大幅增加，这可能是最终导致Revmed在三期NSCLC放弃300mg的原因。 2）RMC-9805（G12D分子胶） RMC-9805比RMC-6236的安全性有了长足进步，即使在离谱的1200mg剂量组，三级以上TRAE也只有2%，无论是皮疹、还是肝毒性和胃肠道毒性，都控制得相当低。 3）GFH-375（G12D抑制剂） 劲方的安全性比RMC-6236好很多、但确实没有RMC-9805那么干净，在RP2D 600mg剂量，各瘤种的三级以上TRAE 38%、脱落率6%。 谨以来自敲钟现场的第一手图片向劲方祝贺和致敬！

“癌中之王”胰腺癌的突破，比想象中来得更加快。 9月10日，Revolution Medicines（RVMD）公布Daraxonrasib在一线治疗转移性胰腺癌（PDAC）的一期临床结果，单药治疗的客观缓解率（ORR）为47%（18/38），疾病控制率（DCR）为89%（34/38）；Daraxonrasib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）方案展现出更高的缓解率，在31例可评估的患者中ORR为55%、DCR为90%，RVMD计划将在2025Q4启动PDAC的一线三期临床。 另外，RVMD也公布了Daraxonrasib在2L+转移性PDAC一期长期随访数据，在携带RAS G12X突变（26例）及任意RAS突变（38例）患者中保持持久的疗效，mPFS分别达到8.5个月和8.1个月，高盛预计Daraxonrasib针对2L+转移性PDAC的全球三期入组将于年底结束，并有望在2026年公布数据。 受临床数据催化，RVMD当日股价大涨14.31%，市值突破85亿美元。 先驱RVMD的突破，必将带动专注KRAS家族靶点的Biotech价值的水涨船高，突破“癌王”所带来的潜在市场价值和情绪价值，必将是巨大的。 01 RVMD一锤定音 按现有的早期临床结果显示，无论是在一线还是二线及以上的PDAC，Daraxonrasib均对现有标准疗法展现出碾压性的优势。 Daraxonrasib成药性经早期临床数据支撑下，RVMD计划推动四个适应症同步进行临床三期验证，除了2L/3L转移性非小细胞肺癌已经进入三期（RASolve301研究）外，在PDAC适应症上，公司的2L转移性PDAC已经进入三期临床（RASolve302研究），并且治疗可切除PDAC的辅助治疗、1L转移性PDAC适应症的三期临床启动也在路上，基本上做到了适应症全域覆盖。 在Daraxonrasib的首发适应症2L转移性PDAC中，在携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变患者，其确认ORR分别为35%与29%，DCR则分别为92%与95%，mPFS约8.5个月与8.1个月，mOS达13.1与15.6个月。 现有2L转移性PDAC的联合化疗方案，ORR基本上在个位数，mOS均未超过7个月，Daraxonrasib疗效数据呈现出碾压性的优势。 一线转移性PDAC的早期临床数据Daraxonrasib的单药和联合用药组的ORR分别为47%和55%，而DCR均在90%左右。目前一线PDAC的标准治疗（化疗方案）中最常用的包括改良的FOLFIRINOX方案和GnP方案，前者ORR为31.6%以及mOS在11.1个月，后者ORR大约在23%以及mOS在8.5个月。对比下来，Daraxonrasib的疗效数据存在较大的优势（其中单药组随访时间在9.3个月，且多数患者在数据截止时仍在接受治疗），后续能否将ORR优势转化为强效的OS获益，值得期待。 当然，Daraxonrasib也存在美中不足的地方。 在治疗1L转移性PDAC患者的研究中，无论是一期临床还是未来要进行的三期临床（RASolve303研究），联合GnP组都设计为减量1/3（从单药最高剂量的300mg减到目前200mg），或许是为了更好的平衡疗效和安全性。 对比治疗1L转移性PDAC患者一期临床的两个队列，同样40位患者的队列，Daraxonrasib单药300mg治疗队列的患者≥3级不良反应发生率为35%，而特定的≥3级不良事件仅有1例贫血；而200mg Daraxonrasib联用GnP方案治疗队列的患者≥3级不良反应发生率为58%，而特定的≥3级不良事件包括3例肝毒性反应（2例ALT升高和1例AST升高）。另外，市场也有观点认为一线单药ORR从47%到联合用药ORR的55%的这一缓解深度变化未见显著差异，担忧联合用药策略可能因累积毒性而面临挑战。 这或许能够给后来者提供一些做出Me better的思路。 02 EARS，潜在Me better？ 在海外，嘉越医药授权给美国Erasca的Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015 (ERAS-0015)，大行Jefferies将其视为潜在的Me better分子。 由于ERAS-0015目前尚未有临床数据，但其对比RVMD的Daraxonrasib，两者均靶向CypA（亲环蛋白A），与CypA形成复合物后与不同RAS蛋白结合达到阻断下游信号传导的目的。 ERAS-0015核心的差异化优势点在于：1）与CypA结合形成复合物后，同时靶向RAS的ON和OFF状态，设计上不区分RAS的GTP/GDP结合状态（Daraxonrasib选择性抑制RAS的GTP结合态）；2）对CypA亲和力更高，较Daraxonrasib高出8-21倍的结合亲和力；3）半衰期更长，可与选择性地与KRAS结合，在目标肿瘤细胞上具有更长停留时间； 从Erascagoing公布的临床前数据看，其具备Me better的潜力。 在KRAS G12D PDAC CDX模型和不敏感的KRAS G12V NSCLC CDX模型中，ERAS-0015仅用1/10剂量便实现了与Daraxonrasib相当的抗肿瘤活性。 另外在体内研究显示，ERAS-0015相比Daraxonrasib具有更优的肿瘤分布和更长的驻留时间。 Erasca预计将在2026年公布ERAS-0015的初步临床数据，目前其临床试验已开始招募患者。截至2025Q2，Erasca的现金余额为3.87亿美元（目前公司市值为4.43亿美元），资金可支持至2028H2。 另外，Erasca的pan-KRAS抑制剂ERAS-4001也将在2026年公布初步临床数据，有望获得先发优势。 03 国产管线：劲方、加科思领衔，一哥闷声干 从现有临床数据角度来看，无论是pan-RAS抑制剂还是KRAS G12D抑制剂，均在PDAC这一适应症中展现出不错的疗效，上市公司中加科思、劲方医药和恒瑞医药等选手名列前茅。 而在pan-KRAS抑制剂的开发上，加科思的JAB-23E73预计是国产管线中进度最快的，目前正在中美进行剂量爬坡试验，预计2026年上半年公布一期数据。 在9月初的业绩会交流上，公司展示了两例PDAC患者的基线与第六周的肿瘤对比图，均展示出部分缓解（PR）的疗效。同时在爬坡剂量下，观察到皮肤毒性（发生率为10%、均为1级），尚未观察到大于3级的肝毒性，初步安全性良好。 正在港交所招股的劲方医药有一款pan-RAS抑制剂GFH276，其路线与RVMD的Daraxonrasib类似，通过与RAS(ON)蛋白形成三元复合物阻断下游信号通路，同样其临床前数据显示：在动物体内仅需Daraxonrasib的1/10剂量即可达到同等的抗肿瘤效果。目前，GFH276已在国内获批I/II期临床，用于治疗RAS突变阳性或KRAS扩增的晚期实体瘤患者。 不过，劲方医药目前价值占比最大的部分在KRAS G12D抑制剂GFH375。2025 ASCO大会公布的GFH375/VS-7375最新研究数据显示（经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者，75%的患者入组时已经接受过二线及以上治疗）：在23名可评估的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，ORR达到了52%，DCR更是高达100%，这意味着所有接受治疗的胰腺癌患者的病情都得到了控制或改善。（以上队列患者接受400mgQD、600mgQD或300mgBID治疗） 在二线及以上的胰腺导管腺癌患者缺乏有效治疗手段背景下，GFH375取得这样的疗效数据，显然存在巨大潜力。 除此之外，恒瑞医药的KRAS G12D抑制剂HRS-4642进度也靠前，目前进入临床二期，等待释放进一步的临床数据。 结语：市场愿意给胰腺癌突破性药物如此乐观的市场预期，关键在于目前该领域缺乏有效延长患者OS的创新治疗药物，也就是说全新一代的药物推出，能获得极高的渗透率，并且将给患者等待后续新药物留出一定治疗窗口，无论是市场价值还是时代意义都是拉满的。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。