评价DN1508052-01皮下注射联合特瑞普利单抗在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效的多中心、开放Ⅰb/II期临床研究
Part 1(联合特瑞普利单抗剂量探索):主要目的:评价DN1508052-01(简称DN052)皮下注射联合特瑞普利单抗(简称JS001)治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性,确定联合给药的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期临床试验联合用药剂量(RP2D)。次要目的:进一步评价联合治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性;评价联合给药在晚期实体瘤受试者中的有效性;评价联合给药PK特征;评价联合给药的PD特征;评价联合给药的生物标志物PD-L1/HPV/EBV感染情况与疗效的相关性。Part 2(联合特瑞普利单抗队列扩展):主要目的:评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的初步疗效。次要目的:评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的其他疗效指标;评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性;评价联合给药的PK特征;评价联合给药的PD特征;评价联合给药的生物标志物PD-L1/HPV/EBV感染情况与疗效的相关性
评价DN1508052-01单药治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及初步疗效的开放、多中心的I期临床研究
主要目的:评价DN1508052-01单药治疗晚期实体肿瘤受试者的安全性和耐受性,确定剂量限制毒性(DLT),最大耐受剂量(MTD)及推荐的II期临床研究剂量(RP2D)。次要目的:评价DN1508052-01治疗晚期实体肿瘤受试者单次和多次给药的药代动力学(PK)特征; 评价DN1508052-01对晚期实体肿瘤受试者的初步疗效(RECIST v1.1);探索抗肿瘤生物标志物(细胞因子和趋化因子)和/或皮肤注射部位反应(ISR)和/或人乳头瘤病毒(HPV)阳性与抗肿瘤疗效的关系。
A Phase Ⅰ, Multi-Center, Open-Label Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antitumor Activity of DN1508052-01 as a Single Agent When Administered Subcutaneously to Adult Patients With Advanced Solid Tumors
This is a phase I, open-label, multicenter study in adult patients with advanced solid tumors that have progressed despite standard therapy or for which no standard therapy exists. DN1508052-01 will be administered subcutaneously on Day 1, Day 8 and Day 15 in 28-day cycles. Other dose regimens may be explored based on the analysis of emerging PK, pharmacodynamics (PD) and safety data. This study is designed to determine the MTD, RP2D and investigate the safety, tolerability, PK, biomarkers, HPV status and ISR in DN1508052-01-treated patients.
100 项与 DN-1508052 相关的临床结果
100 项与 DN-1508052 相关的转化医学
100 项与 DN-1508052 相关的专利(医药)
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项与 DN-1508052 相关的新闻(医药)关注并星标CPHI制药在线近日,苏州泽璟生物制药股份有限公司1类新药「注射用盐酸ZG0895」在国内获得临床试验默示许可,用于治疗晚期实体瘤。 ZG0895是泽璟制药自主研发的一种新型的高活性、高选择性的Toll样受体8(TLR8)激动剂,在体内外药理药效研究实验中均展现出优异的TLR8激动活性作用,既可以高选择性地激动TLR8,刺激TLR8相关细胞因子分泌,进而激活髓系免疫细胞,逆转调节性T细胞(Treg)的免疫抑制功能,从而强烈抑制肿瘤生长,又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)的凋亡,激活和增强对肿瘤的免疫反应。 2023年AACR年会上公布的临床前研究数据显示:在CT26、EMT6及HH等皮下移植瘤小鼠药效模型中,ZG0895可以剂量依赖性的显著抑制肿瘤生长,且高剂量组可以引起肿瘤完全消退。ZG0895具有独特的结构,经皮下给药后可以迅速激活免疫系统,但吸收进入血液循环系统后很快被代谢失活,避免持续激活系统免疫,从而降低细胞因子风暴风险,相比以往的TLR8激动剂有望具有更好的临床用药安全性。 关于TLR8 Toll样受体家族(TLRs)是一类模式识别受体,不但表达于免疫细胞上,还在各种肿瘤细胞中表达,参与肿瘤免疫监视,对肿瘤的生长发挥不同的作用。人体中的TLRs共有十种(TLR1-TLR10),其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6是位于细胞表面的受体,TLR3、TLR7、TLR 8、TLR9位于内涵体内。 TLR8是先天性免疫通路中一类重要的受体蛋白,相较于其他它TLRs成员,TLR8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛,主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞。研究发现,TLR8是TLRs中唯一能够逆转Treg细胞引起的免疫抑制的蛋白,TLR8激活可诱导髓源性抑制细胞(MDSC)的凋亡。MDSC是抑制免疫反应的另一种主要细胞类型,其凋亡后肿瘤的免疫反应将被激活并增强。Treg和MDSC是肿瘤免疫治疗失败的主要原因,通过激活TLR8来逆转Treg和MDSC介导的免疫抑制可以引发有效的免疫反应,从而产生强大的抗癌作用。 此外,TLR8激动剂还有望被开发用于治疗乙型肝炎。这由于TLR8可识别病原体衍生的单链RNA片段,以触发先天性和适应性免疫反应。研究发现,慢性乙型肝炎与功能失调的免疫反应有关。 TLR8激动剂研究进展 目前,全球尚未有TLR8 激动剂获批上市,但已出现多款在研药物,详见下表。药物类型上,TLR8激动剂包括小分子化药(如Selgantolimod)和抗体偶联药物(如SBT6050)。适应症方面,在研TLR8激动剂还被开发用于治疗晚期实体瘤和慢性乙型肝炎。 吉利德的Selgantolimod进展最快,已进入2期临床。该药是一款用于慢乙肝治疗的口服小分子 TLR8 激动剂,已被证明在慢性乙型肝炎患者具有良好的安全性和耐受性。2022亚太肝病学会年会上公布的在病毒血症患者中经24周Selgantolimod 治疗后至第48周的安全性和有效性研究结果显示:第24周没有患者达到主要终点,但3 (6%)名Selgantolimod 治疗的患者达到HBsAg下降≥0.5 log10lU/mL,而安慰剂组没有。在第48周, Selgantolimod 治疗组中的4 (7.4%)名患者HBsAg下降 ≥0.5 log10lU/mL。DN1508052-01是我国首 个获得临床试验许可的TLR8激动剂,2018年11月在美国获批临床,2019年10月在国内获批临床。 Silverback Therapeutics也积极布局TLR8激动剂,研发了针对乙肝的SBT8230、针对难治实体瘤的SBT6290和SBT6050。不过2022年3月,Silverback Therapeutics发布2021年财报时宣布终止SBT6050和SBT6290项目,保留针对慢性乙肝的SBT8230项目。 • SBT8230是一种通过肝脏定位方式的TLR8激动剂,临床前研究表明其能够有效激活抗HBV免疫反应,有望促进慢性乙肝功能性治愈。 • SBT6290被设计用来针对骨髓细胞的肿瘤定位激活,包含与Nectin4特异性单克隆抗体偶联的选择性TLR8激动剂。临床前数据表明,SBT6290以Nectin4依赖性的方式,能够激活人类髓样细胞,并且在临床前研究中,SBT6290小鼠代用品具有单药抗肿瘤活性。 • SBT6050是一款将TLR8激动剂和抗HER2单克隆抗体连接起来的ADC,确保有效载荷只递送给表达HER2的癌细胞,TLR8激动剂则可以激活髓样细胞来攻击肿瘤,并"重新编程"肿瘤微环境,从而产生持久的单药活性。已公布的临床前数据显示,SBT6050在体外可有效激活人类骨髓细胞并驱动抗肿瘤免疫机制。 我国药企,如挚盟医药、迪诺医药和泽璟制药等也积极探索TLR8激动剂领域,其中挚盟医药自主研发的小分子口服TLR8激动剂CB06在临床前研究中表现出了良好的选择性、活性及安全性,可以在人外周血单核细胞中诱导细胞因子,这些细胞因子能够通过多种免疫介质激活抗病毒功能。同时,CB06还具有良好的肝靶向特征。 2022年4月,CB06在美国完成1期临床试验首次健康受试者用药。2023年2月,挚盟医药与葛兰素史克(GSK)就CB06达成全球独家许可协议。据协议,挚盟医药在成功完成1期临床研究后,将允许GSK开发、生产和商业化CB06。 迪诺医药的DN1508052-01是我国首个获得临床试验许可的TLR8激动剂,拟用于治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。与第一个TLR8激动剂motolimod相比,DN1508052-01表现出差异化的特征。目前,DN1508052-01正在美国和国内进行1期临床试验。 恒瑞医药的HRS9950是一款小分子TLR8激动剂。体外活性数据显示,HRS9950 对人 TLR8 具有显著的激活作用,还可间接激活适应性免疫,进一步杀灭感染肝细胞的病毒。2020年7月,HRS9950在国内启动针对慢性乙型肝炎的1期临床试验。 总结 TLR8激动剂已被证实具有治疗肿瘤和乙型肝炎的潜力,但进展缓慢,最快处于2期临床。整体来看,TLR8激动剂布局企业并不多,但我国却有多家企业涉足该领域。未来TLR8激动剂能否走向市场,造福广大肿瘤和乙肝患者,还有待进一步验证。 智药研习社近期直播报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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