新型药物靶标的发现与验证不仅为多种疾病的治疗带来新的希望，也为全球药物研发注入了新的活力。本栏目对近期报道的新型靶标的基础研究、专利布局、药物开发及靶标的开发前景等情况进行深度剖析，以期更好地了解新型靶标的研究进展，为疾病的药物开发提供重要参考。本文聚焦新近发现的靶标SHOC2。近期，瑞士诺华生物医学研究所团队在Nature上发表了题为“Targeting the SHOC2–RAS interaction in RAS-mutant cancers”的文章，揭示了SHOC2与RAS（Q61*）突变体的直接相互作用机制，突破了RAS突变“不可成药”的传统认知（表1）。表1：SHOC2靶标相关信息关键性发现（1）SHOC2是RAS（Q61*）的关键依赖因子机制发现典型的RAS蛋白家族由三个成员组成：HRAS、NRAS和KRAS。研究团队通过CRISPR基因敲除技术在Ba/F3细胞系中鉴定与RAS突变相关的生长依赖性基因，SHOC2敲除对NRAS/KRAS（Q61R）细胞表现出强致死性，而对G12C/D突变影响较小。临床相关模型分析显示，SHOC2敲低显著抑制NRAS（Q61*）黑色素瘤细胞增殖（如IPC298和MUGMEL2异种移植模型肿瘤体积减少>80%），其效果与直接敲除NRAS相当。转录组分析证实SHOC2调控MAPK通路关键基因（DUSP5、SPRY4等）。（2）SHOC2与NRAS（Q61R）形成稳定二元复合物生物物理实验表明，SHOC2仅与GTP结合的RAS（Q61*）突变体相互作用，而与GDP结合形式或野生型RAS无结合。X射线结构显示，NRASQ61R通过Switch Ⅰ/Ⅱ区域与SHOC2的LRR1-9结构域结合，形成4个盐桥和6个氢键。特别值得注意的是，致癌突变R61直接与SHOC2 T264形成氢键，这解释了突变特异性结合的分子基础。（3）发现首个靶向SHOC2的小分子抑制剂该研究通过高通量筛选和结构优化，获得了靶向SHOC2–RAS相互作用的小分子抑制剂——化合物6（图1），在NRASQ61R黑色素瘤细胞中，化合物6剂量依赖性地抑制MEK/ERK磷酸化（EC50=3-10μM），增加CRAF S259抑制性磷酸化水平，但对BRAFV600E突变细胞无影响。3D培养实验显示，化合物6特异性抑制RAS突变肿瘤细胞增殖，尤其对Q61突变效果显著（优于G12C/D）。转录组分析揭示化合物6可下调MAPK通路相关基因表达。图1：作为SHOC2抑制剂的化合物6结构式总之，该研究深化了对RAS突变肿瘤疾病机制的理解，为RAS（Q61*）突变癌症提供了潜在靶向治疗策略。SHOC2在其他疾病中的作用以往的研究已证实SHOC2在人体中具有重要的生物学功能，参与了多种信号通路的调控，与多种疾病致病相关。◆乳腺癌：临床研究发现，SHOC2高表达与乳腺癌更具侵袭性的临床特征相关，研究表明SHOC2敲低可影响乳腺癌细胞的生存，而SHOC2上调可能与乳腺癌患者预后不良相关。另有研究发现SHOC2是调节三阴性乳腺癌细胞对依维莫司（Everolimus）敏感性的关键因子；在体外实验中，联合依维莫司干扰SHOC2表达可显著影响细胞周期进程和凋亡，揭示联合治疗可能是三阴性乳腺癌患者更有效的治疗方法。◆心血管疾病：研究发现，小鼠体内SHOC2的完全消融会致使早期胚胎死亡，而其内皮敲除则会引发多种心脏缺陷，最终导致晚期胚胎死亡，深入研究表明，SHOC2能调节房室管的发育，对心脏正常结构和功能的形成起至关重要的作用。◆神经疾病：研究表明，在细胞分化过程中，SHOC2对于调节神经突生长所涉及的的Ras-ERK信号结果至关重要。另有研究发现，SHOC2缺失会改变神经嵴的转录基因调控，进而影响神经系统的正常发育和功能。◆Noonan综合症：在罕见病领域，研究已明确，SHOC2基因与Noonan综合症相关。其中，努南样综合征伴生长期毛发松动（NS/LAH或Mazzanti综合征）是Noonan综合征中一种相对少见的临床类型，由SHOC2基因c.4A>G错义突变（p.Ser2Gly）所致，是一种罕见常染色体显性遗传病。相关专利及药物当前，SHOC2相关专利公开如表2所示，主要围绕于癌症，少部分专利涉及Noonan综合征、感染等领域；部分专利将SHOC2作为生物标志物进行开发，如CN 116926180A公开了基因标志物组合在制备用于Noonan综合征谱系障碍诊断产品中的应用，其中，标志物组合包括：PTPN11、SOS1、RAF1、KRAS、SHOC2、NRAS、BRAF、CBL、HRAS、MAP2K1、MAP2K2、RIT1。此外，还有专利涉及了相关组合物，如WO 2016160590A1公开了减少哺乳动物体内癌细胞数量的方法，包括对哺乳动物施用组合物的步骤，其中，该组合物能降低SHOC2多肽、ILK多肽或HSP9A多肽的表达。表2：SHOC2相关专利在药物开发方面，以SHOC2为靶标的候选药物报道较少，目前仅有2款候选药物，即Erasca公司的SHOC2 modulator以及SyntheX公司的STX600，这两款药物均属于化药范畴，且都还处于临床前阶段，其适应症均为肿瘤。其它相关报道，上海大学的研究团队通过将生物计算与突变扫描相融合，深入研究了SHOC2全酶的聚合机制，揭示其分子聚合规律并分析错义突变的功能影响，为靶向药物发现铺垫了功能活性框架。洞察点RAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，尤其是NRAS（Q61）突变在黑色素瘤中非常常见。尽管近年来针对KRAS（G12C）和KRAS（G12D）突变的治疗取得了一些进展，但NRAS（Q61）突变尤其是黑色素瘤中的NRAS（Q61）突变，仍缺乏有效的靶向治疗药物。SHOC2作为SHOC2-MRAS-PP1C磷酸酶复合物的核心组件，参与RAF去磷酸化激活，但此前缺乏其与经典RAS蛋白直接互作的结构证据，且该复合物是否可成药尚不明确。诺华生物医学研究所的研究首次证实SHOC2与致癌RAS蛋白的直接相互作用，为RAS突变癌症提供了新的治疗靶标，并且其采用的“从遗传依赖到药物发现”的系统性研究范式，不仅为RAS（Q61*）突变癌症提供首个靶向治疗方案，更重塑了对“不可成药”靶标的开发策略，具有一定的科学突破性与临床转化价值。在药物研发方面，尽管目前尚未有靶向SHOC2的药物进入临床，但基础研究探索已有显著进展，多篇文献报道了（包括专利文献）了相关研究的进展，尤其是能破坏SHOC2-RAS相互作用的小分子化合物6的发现，为后续开发靶向SHOC2的新型药物提供了重要理论依据与结构模板。未来研究还可进一步探索SHOC2抑制剂与现有疗法的联合应用，挖掘其在RAS相关疾病中的协同效应，进一步拓展治疗边界。总之，本研究的发现证实SHOC2作为一个极具潜力的治疗靶标，在肿瘤及非肿瘤领域均展现出较大的临床转化价值，通过精准干预相关信号，有望为癌症、心血管疾病、神经退行性疾病及罕见遗传性疾病提供创新治疗策略；随着针对SHOC2的小分子抑制剂研发的不断深入，不仅能够改善患者的临床症状，更有望在未来推动随个性化医疗和靶向药物开发的革新，为提升疾病治疗效果开辟新路径。【参考资料】1. Hauseman ZJ, Stauffer F, Beyer KS, et al. Targeting the SHOC2-RAS interaction in RAS-mutant cancers. Nature, 2025, 642(8066): 232-241.2. Geng W, Dong K, Pu Q, et al. SHOC2 is associated with the survival of breast cancer cells and has prognostic value for patients with breast cancer. Mol Med Rep, 2020, 21(2): 867-875.3. Geng W, Cao M, Dong K, et al. SHOC2 mediates the drug-resistance of triple-negative breast cancer cells to everolimus. Cancer Biol Ther, 2023, 24(1): 2206362.4. Jang ER, Galperin E. The function of Shoc2: A scaffold and beyond. Commun Integr Biol, 2016, 9(4): e1188241.5. Norcross RG, Abdelmoti L, Rouchka EC, et al. Shoc2 controls ERK1/2-driven neural crest development by balancing components of the extracellular matrix. Dev Biol, 2022, 492: 156-171.6. Leon G, Sanchez-Ruiloba L, Perez-Rodriguez A, et al. Shoc2/Sur8 protein regulates neurite outgrowth. PLoS One. 2014 Dec 16;9(12):e114837.7. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年6月5日.8. 丁香园Insight, 检索日期: 2025年6月6日.9. 中华皮肤科杂志、结构生物学视界、中国科普期刊概览目录、上海大学等公开网络资源.本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第5期（总第152期）。
