粘着斑激酶 (FAK,Focal Adhesion Kinase) 是一种具有酶促和支架功能的非受体酪氨酸激酶，由 FERM 结构域、激酶结构域、富含脯氨酸的区域和 FAT 结构域组成。它与 50 多种蛋白质相互作用，在癌症进展、转移和复发中起关键作用。尽管已有八种 FAK 抑制剂进入临床试验，但它们主要阻断激酶活性，而无法破坏支架功能。PROTAC 技术提供了一种新的策略，它能够降解整个 FAK 蛋白，从而消除 FAK 的两种功能。目前已开发出多种靶向 FAK 的 PROTAC，并取得了令人鼓舞的结果。本文总结了FAK的抑制剂和蛋白降解剂。FAK 激酶背景粘着斑激酶 (FAK) 是一种非受体酪氨酸激酶，由 Guan 及其同事于 1991 年首次发现。FAK 由位于人类 8 号染色体上的基因编码，能够与质膜上的受体以及细胞核内的各种蛋白质复合物相互作用。人类 FAK 的结构包括 N 端 FERM 结构域、激酶区、PR 结构域（PRI、PRII、PRIII）和 C 端 FAT 结构域。FERM 结构域与跨膜受体的胞内部分相互作用。激酶结构域跨越 390 至 650 个氨基酸残基，高度保守，包含至少 6 个酪氨酸位点，这些位点对 FAK 信号传导至关重要。FAT 结构域负责与主要的黏着斑成分（例如桩蛋白（Paxillin）、踝蛋白（talin）和血管内皮生长因子受体 3 (VEGFR3)）相互作用。图 1. FAK 的结构示意图。在整合素刺激下，FAK 会发生激酶依赖性的自身磷酸化，主要发生在 Tyr397 残基上，从而导致二聚化并激活多个下游信号转导级联，从而调节细胞增殖、迁移和侵袭。此外，FAK 通过其支架结构域参与质膜上大型信号复合物的形成。据估计，FAK 含有 50 多个蛋白质的结合位点，既具有酶促信号传导功能，又具有支架功能，并在癌症进展、转移和复发中发挥关键作用。近年来，FAK 已被公认为癌症治疗的新靶点。FAK 抑制剂目前，已有 8 个 FAK 抑制剂进入临床试验（ 图 2 ）。 值得注意的是，涉及 FAK 抑制剂的联合疗法已显示出良好的临床效果。由 InxMed(应世生物)开发的 Ifebemtinib是一种 ATP 竞争性 FAK 抑制剂，主要用于治疗实体瘤，包括铂类耐药性卵巢癌。在 2024 年美国临床肿瘤学会 (ASCO 2024) 年会上，Ifebemtinib与 KRAS G12C 抑制剂D-1553 (garsorasib) 联合治疗的 Ib/II 期临床研究结果被公布。在 31 名可评估患者中，客观缓解率 (ORR) 达到 90.3%，疾病控制率 (DCR) 为 96.8%，突显了这种双口服、无化疗的联合方案在改善 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者治疗预后方面的潜力。Ifebemtinib已获得美国FDA2021年8月的快速通道（Fast track）认定，并在2022年4月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的突破性疗法认定。目前正在进行一项针对铂类耐药卵巢癌（PROC）的安慰剂对照、随机、双盲关键性试验。公司计划在2025年向NMPA提交新药申请。2024 年 12 月 30 日，Verastem Oncology 宣布，美国FDA已受理 avutometinib 和 defactinib 联合疗法的新药申请（NDA）。此次受理属于加速审批程序，用于治疗携带 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。一旦获得批准，avutometinib 和 defactinib 联合疗法将成为 FDA 批准的首个专门针对复发性 KRAS 突变型 LGSOC 成年患者的治疗方案。图 2. 临床研究的 FAK 小分子抑制剂。尽管一些 FAK 抑制剂在临床前研究中显示出疗效，但尚未观察到临床成功。此外，defactinib 在其针对恶性胸膜间皮瘤干细胞的初始临床试验中失败。最近的进展主要局限于 FAK 激酶抑制剂的开发，这些抑制剂无法阻断 FAK 的支架功能。因此，由 FAK 支架活性介导的基本功能仍然超出了任何激酶抑制剂的范围。FAK 蛋白降解剂蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 策略提供了一种新颖的治疗方法。该方法利用细胞自身的降解机制选择性地降解目标蛋白，从而同时破坏 FAK 的催化功能和非酶促功能。2018 年，Craig M. Crews 研究组报道了针对 FAK 的 PROTACs 研究，其中 PROTAC-3 在 TNBC 细胞中表现出高效的 FAK 降解和抗侵袭能力，且选择性优于 defactinib（doi_10.1021/jacs.8b08008 ）。2019 年，Peter Ettmayer 团队基于 ATP 竞争性 FAK 抑制剂 BI-4464，设计合成了 FAK PROTACs。其中，BI-3663 和 BI-0319 表现出有效的 FAK 降解活性，但其抗增殖效果并不优于 BI-4464 （doi_10.1021/acs.jmedchem.8b01826）。 2020 年，Yu Rao 研究组报道了一个 FAK PROTACs 化合物库，其中化合物 FC-11 表现出强效的 FAK 降解活性。2021 年，Robert P. Law 研究组合成了 6 个 FAK PROTAC，其中 GSK215 表现出最强的 FAK 降解活性，并有效抑制了 A549 细胞的迁移（doi_10.1002/anie.202109237）。 2022 年，Maosheng Cheng研究组基于 TAE226 开发了 FAK PROTAC，其中化合物 B5 在 A549 肺癌细胞中表现出强效的 FAK 降解、抗增殖活性和迁移抑制作用。 2023 年，Behnam Nabet 研究组利用结构引导设计开发了高选择性 FAK 降解剂 BSJ-04-146，该降解剂在低剂量下即可显著降解 FAK、降低细胞活力、抑制细胞迁移，并具有良好的药代动力学特性（ 图 3 ）。 图 3. 针对 FAK 的 PROTAC。未来展望由于 FAK 在肿瘤向恶性和侵袭性表型发展过程中起着至关重要的作用，它被认为是一个很有前景的抗癌药物靶点。以 FAK 为靶点与其他疗法联合应用有望取得更有效的疗效，逆转化疗或靶向治疗的耐药性，并增强实体瘤免疫治疗的疗效。与联合疗法相比，双功能分子的开发有望带来更有效的治疗效果。因此，设计将 FAK 与其他靶点相结合的小分子，实现双靶点降解，或抑制与降解相结合，有望成为未来一种有前景的治疗方法。期待 FAK 降解剂早日进入临床试验阶段。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
