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项与 Anti-CD33 CAR-T(The Affiliated Hospital of the Chinese Academy of Military Medical Sciences) 相关的临床试验Treatment of Relapsed and/or Refractory CD33-positive Acute Myeloid Leukemia by Infusions of Allogeneic CART-33
The purpose of this study is to evaluate the safety and efficiency of allogeneic cluster of differentiation 33 (CD33)-directed chimeric antigen receptor modified T cells (CART-33) infusions in patients with relapsed / refractory acute myeloid leukemia (AML).
100 项与 Anti-CD33 CAR-T(The Affiliated Hospital of the Chinese Academy of Military Medical Sciences) 相关的临床结果
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100 项与 Anti-CD33 CAR-T(The Affiliated Hospital of the Chinese Academy of Military Medical Sciences) 相关的专利(医药)
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项与 Anti-CD33 CAR-T(The Affiliated Hospital of the Chinese Academy of Military Medical Sciences) 相关的新闻(医药)在急性髓系白血病(AML)中,许多情况下患者首选的疗法是通过造血干/祖细胞(HSPCs)移植,尽管如此,移植后仍然会有30-40%的可能复发。而面对这种情况,在血液瘤中“大杀四方”的CAR-T却显得束手无策,原因在于AML肿瘤与正常HSPCs或分化的髓样细胞共享大多数表面抗原标记(例如两者上都有CD33 ,那么CD33 CAR-T就很难有用武之地。)靶向/非肿瘤毒性将导致髓样再生障碍和造血重建受损。此外,由于AML肿瘤内的异质性和可塑性。可能需要靶向一种以上的表面抗原,因此还会加剧了重叠毒性的风险。这一情况导致现在大部分针对AML的CAR-T疗法都是在接受异基因HSPC移植(HSCT)之前的过渡治疗,反而会致使患者白白浪费接受造血干细胞移植,根除AML的机会。那么有没有可能让造血干细胞和CAR-T共存呢?近日,发表于Nature上的一项研究可能为这一问题提供解答。而该研究团队的答案是通过基因编辑HSPCs来逃避CAR-T攻击。基因编辑的造血干细胞事实上,早先的研究已有人通过CRISPR–Cas敲除或外显子跳跃从HSCT使用的供体HSPCs中去除靶抗原CD33以减少与抗CD33治疗相关的副作用,但该研究团队担忧的是,CD33本身的长期机制机理尚且没有得到很好的了解。敲除CD33的人类骨髓细胞长期会发生什么,没人知道。虽然已有相关的CD33敲除+CAR-T的研究(NCT04849910)在进行,但他们选择了更加稳妥的方案,去修改FMS样酪氨酸激酶3(FLT 3;也称为CD135)、KIT(也称为CD117)和IL-3受体的α亚单位(IL-3RA;也称为CD123)这三个蛋白质的机制机理相对来说了解多一点,且他们的工程化改造还保留了这些蛋白的表达,确保他们的功能依旧,还能够进行调节和细胞内信号传导。为何要选取FLT3、KIT、CD123FLT3和原癌基因KIT是野生型或突变型的III类受体酪氨酸激酶,分别在93%和85%的AML病例中表达。CD123是一种I型细胞因子受体,在超过75%的AML病例中发现,包括白血病干细胞。这些基因在正常造血发育的不同阶段表达,它们在AML细胞上的过度表达与HSCT后较高的复发率和较低的总生存率相关。然而,虽然几种靶向FLT3、CD123或KIT的药物正在开发中,但临床前和临床报告已经强调了由于靶向/非靶向肿瘤毒性而导致的骨髓抑制的风险,并且当需要长期抗白血病效果或当靶向多种抗原时,预计该问题会加剧。因此编辑这些基因使之不会被CAR-T或者是其他靶向药物,如单克隆抗体识别成为了研究的关键。经过筛选后的FLT3、KIT、CD123研究人员通过mRNA电穿孔将睡美人转座子导入造血干细胞后,以1 bp交错方式进行了编辑。编辑后的FLT3会丧失和典型的FLT3抗体4G8的结合,而类似的还有CD123之于7G3单抗,KIT之于Fab-79D单抗。研究人员证实,FLT3、CD123和KIT ECDs中引入单个氨基酸取代足以消除单克隆抗体和CAR T细胞对它们的识别,而不影响蛋白质功能。此外,虽然他们无法保证取代后的FLT3、CD123和KIT点突变可能是免疫原性的,但在同种异体HSCT环境中,异体移植的造血干细胞本身可能就有免疫原性,而这一点则是移植物抗宿主病(GvHD)的诱因。幸运的是,长久以来经验的累积,使得免疫抑制性的GvHD预防为这些工程蛋白赋予了一定的耐受性,因此免疫原性问题解决起来似乎并不困难。改造方法的好处和其他应用这项研究的研究者认为这种基因编辑的创新工具可以增加AML免疫疗法的治疗效果,并使长期抗白血病维持成为可能,这要归功于CAR T细胞的持久性或ADC或双抗的重复给药。此外,通过将靶向活性限制于白血病细胞,表位编辑可以减少CAR T细胞暴露的抗原负担。这具有减少不期望的CAR T细胞刺激和减少可能过量的细胞因子释放或耗尽的额外益处。作者认为,表位工程不仅可以应用于AML,还可以应用于其他血液恶性肿瘤,并有可能应用于非恶性疾病的非基因毒性调节。改造方案的可能不足因为是基因编辑,很自然地就有另外一个问题——外源基因组插入内源基因。外源DNA模板具有非特异性基因组插入的风险,并且需要克服DNA损伤反应的有害激活的策略。研究人员虽然表明导致旁观者突变或将一部分DNA缺口转化为DSB(双链断裂)的风险极小,但并不能排除这种可能。可能较好的消息是,受碱基编辑影响的区域远离癌症相关变异体的突变热点(即KIT和FLT3的酪氨酸激酶结构域或FLT3的近膜结构域)。因此,主要需要注意的是一部分基因编辑处理过的细胞可能丧失功能。另外,碱基编辑工具方面,碱基编辑工具脱靶的可能性也值得考虑,虽然目前观察到sgRNAs结合的PAM区相关的基序具有相对安全的特性,但在转向临床翻译之前,仍然需要对gRNA和非gRNA依赖性脱靶活性的特异性进行更全面的评估。相关编码区单碱基突变的风险相对较小,尤其是与常规化疗的基因毒性风险或疾病进展本身的风险相比。风险效益评估可能需要具体情况具体分析,包括复发的可能性和替代治疗方案的可用性。最后一个可能的问题是成本,毕竟CAR-T的成本已经够高了,花费可以达到上百万美元,而加入表位编辑则可能带来更加巨额的花费,患者是否愿意花费如此巨额也会是个问题。总结这项研究提供了一个特别的思路来治疗接受了造血干细胞移植的AML患者,不过,目前仍然停留在临床前甚至更早期的阶段,还面临很多问题尚待解决。参考来源:Casirati, G., Cosentino, A., Mucci, A. et al. Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06496-5
▎Armstrong2023年8月15日,传奇生物发布二季度财报。二季度,BCMA CAR-T疗法Carvykti销售额1.17亿美元,同比增长388%。上半年,传奇生物营收1.10亿美元,同比增长77%。Carvykti成功拓展至前线治疗,2-4线治疗的CARTITUDE-4取得成功。Carvykti已经递交2-4线治疗的上市申请,FDA的PDUFA日期为2024年4月5日,一线治疗不适合移植患者的CARTITUDE-5预计2023年底完成入组,一线治疗适合移植患者大的CARTITUDE-6预计2023年下半年启动。Carvykti上市后放量迅速,二季度销售额环比上涨63%,美国治疗中心已经上升到54个。后续管线中,实体瘤的Claudin18.2 CAR-T、GPC3 CAR-T、DLL3 CAR-T,血液瘤的CD19/CD20/CD22三靶点CAR-T,以及通用细胞疗法BCMA CAR-NK、CLL1/CD33 CAR-γδT等处于一期临床阶段。传奇生物2023年上半年营收1.1亿美元,研发投入1.81亿美元,管理费用5000万美元,销售费用3900万美元,净亏损3.11亿美元。总结截至2023年6月30日,传奇生物账上现金为15亿美元,足以维持到2025年,近期完成的融资进一步提升了现金储备。随着前线治疗的快速扩展,Carvkti有望进一步加速放量,增强造血能力。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理;CD40靶点全梳理;CD47靶点全梳理;补体靶向药物技术全梳理;补体药物:眼科治疗的重要方向;Claudin 6靶点全梳理;Claudin 18.2靶点全梳理;靶点冷暖,行业自知;中国大分子新药研发格局;被炮轰的“me too”;佐剂百年史;胰岛素百年传奇;CUSBEA:风雨四十载;中国新药研发的焦虑;中国生物医药企业的研发竞争;中国双抗竞争格局;中国ADC竞争格局;中国双抗技术全梳理;中国ADC技术全梳理;Ambrx技术全梳理;Vir Biotech技术全梳理;Immune-Onc技术全梳理;康哲药业技术全梳理;科济药业技术全梳理;恺佧生物技术全梳理;同宜医药技术全梳理;百奥赛图技术全梳理;腾盛博药技术全梳理;创胜集团技术全梳理;永泰生物技术全梳理;中国抗体技术全梳理;德琪医药技术全梳理;德琪医药技术全梳理2.0;和铂医药技术全梳理;荣昌生物技术全梳理;再鼎医药技术全梳理;药明生物技术全梳理;恒瑞医药技术全梳理;豪森药业技术全梳理;正大天晴技术全梳理;吉凯基因技术全梳理;基石药业技术全梳理;百济神州技术全梳理;百济神州技术全梳理第2版;信达生物技术全梳理;信达生物技术全梳理第2版;中山康方技术全梳理;复宏汉霖技术全梳理;先声药业技术全梳理;君实生物技术全梳理;嘉和生物技术全梳理;志道生物技术全梳理;道尔生物技术全梳理;尚健生物技术全梳理;康宁杰瑞技术全梳理;科望医药技术全梳理;科望医药技术全梳理2.0;岸迈生物技术全梳理;礼进生物技术全梳理;康桥资本技术全梳理;余国良的抗体药布局;荃信生物技术全梳理;安源医药技术全梳理;三生国健技术全梳理;仁会生物技术全梳理;乐普生物技术全梳理;同润生物技术全梳理;宜明昂科技术全梳理;派格生物技术全梳理;迈威生物技术全梳理;Momenta技术全梳理;NGM技术全梳理;普米斯生物技术全梳理;普米斯生物技术全梳理2.0;三叶草生物技术全梳理;贝达药业抗体药全梳理;泽璟制药抗体药全梳理;恒瑞医药抗体药全梳理;齐鲁制药抗体药全梳理;石药集团抗体药全梳理;豪森药业抗体药全梳理;华海药业抗体药全梳理;科伦药业抗体药全梳理;百奥泰技术全梳理;凡恩世技术全梳理。
在2个月前,患者的死亡就令老蓝鸟分拆下来的2Seventy Bio自愿停止了自己这款CD33-CAR-T的临床PLAT-08,而两个月之后的8月11日,FDA也正式发表回复函将其搁置。而根据此次2Seventy Bio在其半年报中公布的信息来看,自6月份出现事故以来,2Seventy Bio此前一直在和进行试验的西雅图儿童医院调查其原因。目前已经得到了对于为何会出现这种毒性的病理生物学有了一定的见解,并依据这些见解而对几项研究计划进行了更改。研究小组认为这可能会减轻这种毒性,并能让PLAT-08研究继续进行。虽然这些内容很短,但不妨碍做出点解读。可能是技术玩得太花哨了如果从上述的阐述来看,由于2Seventy Bio是选择了CD33-CAR-T作为新技术平台DARIC T技术在人体上的技术验证,也是首个验证。(之前在CD19曾在动物中验证,但是不知为何人体临床没有采用)几项临床计划的变更可能是说明DARIC T技术可能存在一定问题。(CD33靶点适应症较为单一,应该不会是这一药物的多项其他适应症,且从2Seventy Bio的官网管线中还能看到CD33 CAR-T在同技术平台的下一代临床前管线。)如果从技术上来看,DARIC T技术需要雷帕霉素来把控开关,是由雷帕霉素结合后来达成的,但问题是玩得太花可能这种聚合物还能结合点别的什么的就不得而知了。冷门靶点CD33本身并不是个简单的靶点,正如此前在“CD33 CAR-T临床搁置,可能原因为何?”中所述的那样。CD33确实是在AML细胞中高表达,90%AML患者的白血病细胞表达CD33。 但是CD33偏偏也在成熟的骨髓细胞和造血祖细胞上表达,这使得研究设计者必须考虑预期的靶向非肿瘤毒性。此外CD33表达亚型相当复杂,这使得许多抗体难以结合,降低了疗效,这使得目前大部分抗体临床开发都处于搁置状态。而最有趣的是辉瑞的首款上市的ADC,CD33 ADC Mylotarg(又名Gemtuzumab ozogamicin)从首款上市,再因为缺乏疗效黯然退市,再通过降低给药剂量的临床设计再度上市。不过上市归上市,也不见得有多少消费者和医生愿意去采用Mylotarg,首款上市的ADC反而是ADC中混得最差的。如果在CD33 CAR-T中采取相同的策略来降低剂量,这是否行得通这尚且未知。参考来源:https://ir.2seventybio.com/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ·········点亮在看,传递信息♥
100 项与 Anti-CD33 CAR-T(The Affiliated Hospital of the Chinese Academy of Military Medical Sciences) 相关的药物交易