Anti-CD33 CAR-T(The Affiliated Hospital of the Chinese Academy of Military Medical Sciences)

在2个月前，患者的死亡就令老蓝鸟分拆下来的2Seventy Bio自愿停止了自己这款CD33-CAR-T的临床PLAT-08，而两个月之后的8月11日，FDA也正式发表回复函将其搁置。而根据此次2Seventy Bio在其半年报中公布的信息来看，自6月份出现事故以来，2Seventy Bio此前一直在和进行试验的西雅图儿童医院调查其原因。目前已经得到了对于为何会出现这种毒性的病理生物学有了一定的见解，并依据这些见解而对几项研究计划进行了更改。研究小组认为这可能会减轻这种毒性，并能让PLAT-08研究继续进行。虽然这些内容很短，但不妨碍做出点解读。可能是技术玩得太花哨了如果从上述的阐述来看，由于2Seventy Bio是选择了CD33-CAR-T作为新技术平台DARIC T技术在人体上的技术验证，也是首个验证。（之前在CD19曾在动物中验证，但是不知为何人体临床没有采用）几项临床计划的变更可能是说明DARIC T技术可能存在一定问题。（CD33靶点适应症较为单一，应该不会是这一药物的多项其他适应症，且从2Seventy Bio的官网管线中还能看到CD33 CAR-T在同技术平台的下一代临床前管线。）如果从技术上来看，DARIC T技术需要雷帕霉素来把控开关，是由雷帕霉素结合后来达成的，但问题是玩得太花可能这种聚合物还能结合点别的什么的就不得而知了。冷门靶点CD33本身并不是个简单的靶点，正如此前在“CD33 CAR-T临床搁置，可能原因为何？”中所述的那样。CD33确实是在AML细胞中高表达，90%AML患者的白血病细胞表达CD33。 但是CD33偏偏也在成熟的骨髓细胞和造血祖细胞上表达，这使得研究设计者必须考虑预期的靶向非肿瘤毒性。此外CD33表达亚型相当复杂，这使得许多抗体难以结合，降低了疗效，这使得目前大部分抗体临床开发都处于搁置状态。而最有趣的是辉瑞的首款上市的ADC，CD33 ADC Mylotarg（又名Gemtuzumab ozogamicin）从首款上市，再因为缺乏疗效黯然退市，再通过降低给药剂量的临床设计再度上市。不过上市归上市，也不见得有多少消费者和医生愿意去采用Mylotarg，首款上市的ADC反而是ADC中混得最差的。如果在CD33 CAR-T中采取相同的策略来降低剂量，这是否行得通这尚且未知。参考来源：https://ir.2seventybio.com/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ ·········点亮在看，传递信息♥

在从蓝鸟拆分后，相对更属于优质资产的2seventy bio的CAR-T管线似乎备受各方面青睐，除了与BMS合作销售的BCMA-CAR-T Abecma贡献了源源不断的现金流，还有多项新管线在多项大会发布以及多方面合作项目启动，然而就在这个节点，该公司却发生了临床死亡事件。近日（6月14日），该公司及其合作伙伴Seattle Children's Therapeutics宣布在一名患者死亡后将暂停了一项针对儿童急性髓细胞白血病（AML）的I期CD33-CAR T疗法SC-DARIC33的临床试验。而该试验正是该公司DARIC T技术平台的首次人体临床试验，而患儿是I期临床剂量组的首次爬升（5e6/kg），而根据2seventy bio对DARIC T技术的陈述，其三大目标主要蹦着治疗的持久性和安全性而来，现在仅仅一次剂量爬坡就出现了死亡事件……而在5月中旬，该公司还刚刚在大会上展示了SC-DARIC33的最新成果，虽然目前还不清楚到底是什么原因引起患儿死亡，这现在不得不使得人们对DARIC T技术或CD33靶点的可行性产生了质疑。DARIC T技术DARIC T技术是2seventy bio专有的二聚体调节免疫受体复合物技术平台，是一个由分开的抗原靶向和信号转导多肽组成的二分受体系统，每一个都含有一个细胞外二聚化结构域（两种多肽）。然后，这两种多肽被进一步改造以包含人源FKPB12和FRB蛋白小分子调节的二聚化结构域。在缺乏二聚化药物(例如雷帕霉素或非免疫抑制雷帕霉素AP21967)的情况下，DARIC系统缺乏信号活性。然而，二聚剂的加入驱动了两个DARIC亚单位的相互作用，完全恢复了CAR的功能。这种设计实现了使用雷帕霉素在开和关状态之间轻松切换，DARIC T还细胞可以在长期停药后重新激活。其目标旨在三个方面：①控制CAR治疗的任何长期毒性；②减少持续T细胞活化和随后的衰竭；③调节CAR T细胞活性以潜在地控制CRS。不过该公司（还是蓝鸟时）临床前数据发布的是CD19-DARIC T，不知是出于战略考量还是其他什么原因，并没有将CD19-DARIC T推入人体临床。CD33靶点可能有点难啃CD33是一种跨膜唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素受体，CD33在AML细胞中高表达，90%AML患者的白血病细胞表达CD33。 此外由于CD33在成熟的骨髓细胞和造血祖细胞上表达，这必须考虑预期的靶向非肿瘤毒性。此外CD33表达亚型相当复杂，这使得许多抗体难以结合，降低了疗效，目前大部分抗体临床开发都处于搁置状态。而唯一上市的CD33靶向药物，其经历也一波三折，具有争议。辉瑞的CD33-ADC Mylotarg（又名Gemtuzumab ozogamicin）是第一款上市（2000年）的ADC药物，也是目前上市的唯一一款CD33靶向药物。但其存在严重的安全性和临床效益缺乏问题，这使得其在2010年退市，而后辉瑞降低了给药剂量，这才在2017年重新上市，然而，销售额平平，甚至无法从辉瑞财报中找到其具体数据。2seventy bio选取CD33作为DARIC T的技术验证，且CD33适用症仅适用于AML，这一战略决策是否值得推敲？不过，也并非所有CD33相关的临床都是坏消息，西部战区总医院(原成都军区总医院)造血干细胞移植中心主任刘芳教授团队研究的CLL1×CD33 CAR-T ICG144，双特异性设计或许解决了有效性和安全性问题。根据2020年公布的临床数据，9位患者中有7位都达到了完全缓解（CR），且所有患者的并发症都得到了有效控制。而科伦药业，传奇生物，深圳基因免疫医学研究所，浙江大学等机构或公司也在同样的双靶点CAR-T中进行临床。且临床剂量对比其爬坡相对于SC-DARIC33更为保守。总结总体来看，将DARIC T技术应用于CD33靶点或许没有设想得那么美好，此外，根据SC-DARIC33的临床设计，后续还会有一个临床剂量的爬坡，而爬坡幅度和初始剂量同比与国内进行的CLL1×CD33 CAR-T普遍较大，由于SC-DARIC33的剂量更为激进，在出现了此次事故后，还是更为谨慎为好。参考来源：Wai-Hang Leung, Michael T Certo, Holly M. Horton, Joel Gay, Tracy VandenBerg, Jordan Jarjour, Alexander Astrakhan; A Drug-Regulated CAR Platform (DARIC) Induces Effective and Reversible Tumor Control In Vivo Using Non-Immunosuppressive Rapamycin Dosing.Blood 2017; 130 (Supplement 1): 1910. doi: https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.1910.1910JCI Insight. 2019;4(11):e124430. https://doi.org/10.1172/jci.insight.124430.Semjon Willier, Paula Rothämel, Maximilian Hastreiter, Jonas Wilhelm, Dana Stenger, Franziska Blaeschke, Meino Rohlfs, Theresa Kaeuferle, Irene Schmid, Michael H. Albert, Vera Binder, Marion Subklewe, Christoph Klein, Tobias Feuchtinger; CLEC12A and CD33 coexpression as a preferential target for pediatric AML combinatorial immunotherapy. Blood 2021; 137 (8): 1037–1049. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2020006921https://www.icellgene.com/our-pipeline