Metyrapone/Oxazepam

10 月 26 日，据 CDE 官网显示，强生埃万妥单抗（Amivantamab）国内申报上市（受理号：JXSS2300080）。来自：CDE 官网Amivantamab 是全球首款获批上市的 EGFR/cMET 双抗，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 批准用于经含铂化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。强生于今年 7 月、9 月 6 日、9 月 28 日，陆续宣布Amivantamab 在 III 期 PAPILLON 、 MARIPOSA-2 以及 MARIPOSA 临床试验中达到主要终点。并于近日开展的 2023 ESMO 大会上公布了这 3 项试验数据。PAPILLON 是一项 Amivantamab 联用化疗用于初治 EGFR 外显子 20 插入突变晚期或转移性 NSCLC 的 III 期临床试验。结果显示，Amivantamab+化疗组中位 PFS 为 11.4 个月，显著高于化疗组的 6.7个月（HR=0.40；95% CI，0.30~0.53；P<0.001），此外，联合疗法的缓解率达到 73%，也高于单独化疗组的 47%（P<0.001）。MARIPOSA-2 是一项 Amivantamab（Rybrevant/埃万妥单抗）联合 lazertinib 及化疗治疗奥希替尼耐药后的 NSCLC 患者的 III 期试验，研究达到双重主要终点，这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义 PFS 改善的 III 期研究。结果显示：中位随访 8.7 个月，相较于化疗组，Amivantamab+化疗组和 Amivantamab+Lazertinib +化疗组可分别显著降低 52% 和 56% 的疾病进展或死亡风险，中位 PFS 分别为 6.3 个月 以及 8.3 个月（vs 化疗组 4.2 个月），1 年 PFS 率分别为 22%、37%（vs 化疗组 13%）。此外，可同时显著改善颅内 PFS 和 ORR。颅内 PFS 方面，Amivantamab+化疗组和 Amivantamab+Lazertinib +化疗组可分别显著降低 45% 和 42% 的颅内疾病进展或死亡风险。ORR 方面，Amivantamab+化疗、Amivantamab+Lazertinib +化疗两组分别为 64%、63% ，而化疗组为 36%。不过，中位 OS 尚未成熟，与单独化疗组相比，两组联合疗法均有获益趋势 OS，HR 分别为 0.77 和 0.96。MARIPOSA 研究则表明，Amivantamab+Lazertinib 相较于奥希替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC，PFS 显著更优，显著降低 30% 的疾病进展或死亡风险，无论患者是否伴脑转移均获益；DOR 延长 9 个月，OS 具有获益趋势。具体来看：中位随访 22.0 个月，Amivantamab+Lazertinib 组中位 PFS 为 23.7个月，而奥希替尼为 16.6个月（HR=0.70，P<0.001），2 年 PFS 率分别为 48%、34%。且无论患者是否伴脑转移，Amivantamab+Lazertinib 组的 PFS 获益一致。在 ORR 方面，Amivantamab+Lazertinib 组 ORR 为 86%，奥希替尼为 85%，中位 DOR 分别为 25.8 个月、16.8个月。针对以强生制药为首的 EGFR/c-Met 抗体药开发，据 Insight 数据库，全球有 9 款新药处于临床阶段，其中 7 款在国内进入临床。在国内，贝达药业与 Merus 合作的 MCLA-129 和岸迈生物的 EMB-01 均为 EGFR/c-Met 双特异性抗体。而嘉和生物则开发了一款三特异性抗体 GB263T，靶向 EGFR 和 c-Met 的两个不同结合表位。此外，阿斯利康则布局了 EGFR/c-Met 双靶点 ADC。全球进入临床阶段的 9 款 EGFR/c-Met 抗体新药来自：Insight 数据库网页版封面来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

关注并星标CPHI制药在线——10月线下会议论坛推荐——2023年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO) 目前正在2023年西班牙马德里如火如荼的召开。成立于1975年的欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO），是医学肿瘤学领域领先的专业组织，拥有来自全球160多个国家的25000多名深耕肿瘤学专业的会员，是传播肿瘤学教育和信息的标杆性协会。       ESMO和ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）目前已经成为全球范围内领先的肿瘤届多学科会议，会议之上都将提供先进的教育资源及摘要相关的最新研究成果。鉴于ESMO全球性的影响力，创新药企业倾向于在ESMO披露核心品种的重磅数据，以此扩大企业影响力，获得合作机会。       就目前各大企业已经披露的研究摘要以及公开信息，又释放了怎样的最新研究信号，未来的抗肿瘤领域药物以及临床开发又会有哪些新热点?本文将就本次的ESMO会议进行简单梳理，以供读者参考。       PD-1：K药O药持续进击       近日对全球两大PD-1药物霸主K药（Keytruda）以及O药（Opdivo）而言也是好消息不断。13日，Opdivo获得FDA批准单药辅助治疗IIB或IIC期黑色素瘤12岁以上及成人患者，让其成为了唯一一款可用于辅助治疗IIB、IIC、III期以及IV期黑色素瘤患者的PD1药物，Opdivo目前也是该适应症领域的领先者。       紧接着16日，FDA也批准Keytruda联合含铂化疗作为新辅助治疗，并继续单药作为可切除(肿瘤≥4cm或淋巴结阳性)非小细胞肺癌(NSCLC)的术后辅助治疗，至此Keytruda基本完成了NSCLC适应症的包围，也在成为药王的路上继续前进。       那么在这次ESMO大会上，两款药物又释放了怎样的信号？       Keytruda在本次公开了治疗宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）与胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌多项Ⅲ期试验的积极结果，其中最引人注目的是评估Keytruda作为围手术期（包括手术前的新辅助疗法和手术后的辅助疗法）疗法，用于治疗肿瘤可切除的II、IIIA或IIIB期NSCLC患者的疗效与安全性的KEYNOTE-671试验。       接受Keytruda+化疗为新辅助疗法、Keytruda单药为辅助疗法患者的总生存期（双主要终点之一）显著改善，死亡风险降低28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，单侧p=0.00517），而作为竞争对手的Opdivo目前在这一领域的竞争上则是落后于Keytruda，同样开展的辅助治疗NSCLC Ⅲ期临床的Opdivo，尽管在主要终点无事件生存期（EFS）数据和前者相差不大，但目前的总生存期数据仍未读取，在进度上已经落后。       除了在NSCLC辅助疗法的正面交锋，Keytruda将一部分重心放在了冲击一线治疗晚期宫颈癌患者上，KEYNOTE-A18是显示免疫治疗方案与仅接受同步放化疗相比，显著改善局部晚期宫颈癌患者无进展生存率的首 个Ⅲ期试验。与仅接受同步放化疗的患者相比，接受Keytruda与同步放化疗联合疗法方案使患者的疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.70，95% CI：0.55-0.89，p=0.0020），两组均尚未达到中位无进展生存期（PFS），FDA也将于明年1月份对其做出最后审判。       而Opdivo选择了再度冲击一线治疗尿路上皮癌，今年7月其实BMS就已经宣布了Opdivo+化疗一线治疗晚期尿路上皮癌III期研究达OS和PFS双重主要终点，Opdivo加化疗在Checkmate-901中显示死亡风险比单独化疗降低了27%（p=0.0171），CheckMate-901是首 个也是唯一一个证明相较于以顺铂为基础的化疗，以免疫治疗为基础的联合疗法一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）具有显著生存获益的III期研究。       KRAS：路在何方？       最近对于KRAS抑制剂而言，随着FDA ODAC对首款获批的Sotorasib（Lumakras）给出的反对信号，业界都在弥漫着悲观情绪，而这股情绪也直接弥漫在ESMO会议之上。       众所周知，近期FDA ODAC对Sotorasib的III期验证临床CodeBreak 200进行一场论证会议，最终以2票赞同，10票反对，认为主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，而第二款KRAS药物Adagrasib在去年年底获得FDA加速批准以后，在今年也直接在欧洲被拒绝批准。       在NSCLC适应症上暂时的失败，或许会直接增加KRAS药物在其他肿瘤适应症上的不确定性，按照目前临床推进的进度而言，结直肠癌也许会首当其冲。       在FDA加速批准条件之下，960mg的Sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC被使用，但FDA也一直要求Sotorasib的开发者安进对低剂量240mg进行相应研究，一旦FDA宣布限制其低剂量，可能对于Sotorasib乃至KRAS药物而言，都不是什么好消息。       根据ESMO会议Sotorasib的摘要，Codebreak-300为评估Sotorasib（soto）联合抗EGFR抗体帕尼单抗（pani）与标准治疗（SOC）相比在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性的全球Ⅲ期临床研究。尽管研究已达到主要终点，两种剂量的soto + pani均显示PFS优于SOC，但低剂量数据看起来不尽如人意。即使是高剂量的26% ORR也低于去年ESMO的晚线Codebreak-101研究报告的30%，与竞争对手相比，该研究的临床数据暂时看起来也并没有很强的竞争力。       图：Sotorasib、Adagrasib以及Divarasib在结直肠癌适应症临床数据对比       到目前为止，罗氏的Divarasib/Erbitux组合在疗效方面看起来最令人印象深刻，Divarasib是由罗氏研发的一款新型KRAS G12C抑制剂，针对KRAS G12C突变NSCLC适应症已开发至2/3期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，如结直肠癌等。经过体外实验证实，Divarasib的疗效和选择性均优于Sotorasib和Adagrasib，但令人遗憾的是，Divarasib目前展现的不良反应率也最高，在其1期试验中，3/4级治疗相关不良事件的发生率为41%，未来也有一定不确定性。Adagrasib此前也计划在今年被纳入三线结直肠癌治疗，但综合目前整个KRAS抑制剂的不确定前景，后续一切进展都值得打上一个问号。       KRAS药物也并不是毫无进展，本次ESMO会议上，Adagrasib被公布了KRYSTAL-7结果：Adagrasib+K药在既往未经治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中的有效性和安全性。总体来说，在PD-L1≥50%的NSCLC患者中，较K药单药治疗（39%~45%），adagrasib+K药在数值上有更高的ORR数值（63%），缓解的出现时间更早。       KRAS已经从不可成药靶点完成了一定突破，迎来了两款药物的暂时批准上市，目前的众多不确定性让KRAS药物未来的方向打上了问号，值得所有人关注。       EGFR/cMET双抗：未来可以取代奥希替尼吗？       在本届ESMO会议上，强生开发的EGFR/cMET Rybrevant（Amivantamab）双抗成为了最受关注的药物之一，带着几项已经公布的重磅临床研究成果，有望在一线治疗 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC、外显子20 NSCLC和EGFR-TKI经治NSCLC市场脱颖而出。除了一线治疗NSCLC外，Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月获得积极顶线数据。       就临床数据而言， 在1L 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC适应症上，与奥希替尼相比，Rybrevant联合拉泽替尼mPFS达23.7个月，显著优于奥希替尼的16.6个月，HR为0.7，看起来Rybrevant将对奥希替尼直接产生了冲击，有取代之势，但目前业界有观点也认为，该临床试验较为激进，数据仍然值得深入考量。       强生Rybrevant进行的MARIPOSA三期临床研究显示，Tagrisso（奥希替尼）在Mariposa临床研究中的mPFS为16.6个月，低于其药物标签中注册性临床研究Flaura试验中的18.9个月，而奥希替尼最近在Flaura2研究的单药治疗中mPFS为19.9个月。       如果直接和奥希替尼单药治疗的19个月或更长时间的mPFS时间进行比较，Rybrevant+lazertinib 23.7个月的mPFS看起来并没有太大优势。更为重要的是Flaura2临床研究显示，在Tagrisso和化疗联合用药时，mPFS为29.4个月，所以直接断言Rybrevant取代奥希替尼在NSCLC上的地位还为时尚早。       药智数据显示，目前多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发，包括1款上市产品，为强生的Rybrevant；一款产品处于临床Ⅱ期，为Chong Kun Dang Pharmaceutical的CKD-702；四款产品处于临床Ⅰ期，包括岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129、豪森药业的HS-20117和礼来的LY3164530。部分企业布局了三特异性抗体，包括嘉和生物的GB263T和拓创生物的TAVO412。       迎来更多中国声音       随着中国创新药的不断进展，在ESMO为代表的顶级学术会议上的中国声音也越来越多，本次ESMO会议也将有众多国内创新药企参会并进行汇报。在此前已经公开的重磅摘要（late-breaking abstract, LBA）之中，就包括了恒瑞医药、百济神州、基石药业、君实生物、信达生物、瀚森制药等多家中国药企。       图：2023 ESMO国内企业重磅摘要（西南证券整理）       除了重磅摘要以外，以恒瑞医药、百济神州、石药集团、加科思、亚盛医药、益方生物、信达生物、百利天恒、科伦博泰、翰森制药、等多家企业也将进行口头汇报。       图：2023 ESMO国内企业部分口头汇报（西南证券整理）       从国内企业将要展示的内容来看，在靶点以及临床探索上和目前国际主流方向保持一致，主要以PD-1、KRAS、EGFR、TIGIT等比较热门的靶点为主。此外，国产ADC在本次会议上的亮相率颇高，恰巧会议期间瀚森宣布与GSK签订许可协议，将旗下B7-H4靶向ADC HS-20089除大中华区以外的全球权益授权给后者。作为对价，GSK将支付8500万美元预付款、14.85亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，本届ESMO 中，HS-20089 将公布首个临床结果，除此以外，还有科伦博泰也将公布SKB264（MK-2870）用于既往治疗的激素受体阳性（HR+）/ HER2阴性转移性乳腺癌I/II 期单臂试验结果，这些产品都值得众人期待。 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~