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▉ 导语
心力衰竭 (heart failure, HF) 是各种心脏疾病的严重和终末阶段，具有高发病率和高病死率，已经成为影响居民健康的重要公共卫生问题。目前，药物治疗、左心室辅助装置以及心脏移植等方法虽然提高了心力衰竭患者的生存率，但目前除心脏移植外，其他治疗方法都仅是对症治疗，而患者的长期预后仍然较差，因此临床上迫切需要能够逆转心脏重塑的创新疗法。
近日，Medley Therapeutics公司宣布，其用于治疗射血分数降低型晚期缺血性心力衰竭 (HFrEF) 的在研潜在同类首创 (first-in-class) AAV基因疗法YAP101 (AAV9-Sav-shRNA) 已成功完成I期SALVADOR-HF临床首个剂量队列 (n=3) 患者给药，且初步安全性结果良好。这一里程碑进展标志着利用基因工程手段“唤醒”心脏内源性再生机制的设想首次在临床研究中得到初步验证。
▲ 来源 iStock
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▉ 临床挑战：心力衰竭治疗的“天花板”
近日，Medley Therapeutics公司宣布，其用于治疗晚期缺血性射血分数降低型心力衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 的在研潜在同类首创 (first-in-class) AAV基因疗法YAP101 (AAV9-Sav-shRNA) 已经在贝勒医学院德克萨斯心脏研究所和圣卢克医疗中心 (休斯顿) 成功完成I期SALVADOR-HF (NCT06831825) 临床首个剂量队列 (n=3) 患者给药，且初步安全性结果良好。独立安全审查小组已批准该试验进入更高剂量组，标志着这款备受期待的心肌再生疗法成功迈出临床第一步。
▲ 新闻稿截图
心肌细胞 (cardiomyocyte, CM) 作为一种永久性细胞，受损后无法完成细胞再生，因此心肌细胞不可逆的损伤会导致心脏重构及功能受损，最终引发心力衰竭。目前，药物治疗、左心室辅助装置以及心脏移植等方法虽然提高了心力衰竭患者的生存率，但目前除心脏移植外，其他治疗方法都仅是对症治疗，而患者的长期预后仍然较差，因此临床上迫切需要能够逆转心脏重塑的创新疗法。
Hippo信号通路是调控细胞增殖、凋亡及影响细胞外基质重塑的重要信号途径之一。近年来的研究发现，Hippo信号通路在心肌再生中同样扮演着重要角色，特别是靶向Salvador (Sav) 基因，可以诱导心肌细胞增殖并改善心脏功能。与此同时，进一步通过沉默Hippo活性可以逆转重度心力衰竭，为心脏病治疗提供了新的机遇。
▲ James F. Martin教授
YAP101 (AAV9-Sav-shRNA) 最初由贝勒医学院德克萨斯心脏研究所James F. Martin教授团队实验室开发，是一款潜在同类首创 (first-in-class) 的AAV基因疗法，旨在利用心肌细胞特异性启动子 (cTnT) 表达短发夹RNA (Short hairpin RNA, shRNA)，瞬时抑制Hippo信号通路并激活YAP因子。被激活的YAP蛋白能够进入细胞核，启动一系列促进心肌细胞增殖和存活的基因程序，最终实现心肌的自限性再生。这种“短暂干预、启动内源修复”的策略，最大限度地模拟了天然的修复过程，有望避免长期干预可能带来的脱靶效应和安全风险。
▲ YAP101载体设计
在心肌缺血再灌注诱导的心肌梗死猪模型中，经心内膜下注射局部敲低Sav基因治疗三个月后射血分数提高了14.3%，心肌细胞分裂明显，瘢痕面积缩小，未引起动物死亡 (doi:10.1126/scitranslmed.abd6892)。
▲ 论文截图
德克萨斯心脏研究所医学主任Emerson Perin博士表示：
YAP101基因疗法的实际应用意义重大，有可能成为一种治疗心力衰竭的革命性疗法。
心力衰竭是全球性的重大健康挑战。据统计，我国目前约有1370万例成年心力衰竭患者，存在巨大的未满足临床需求。YAP101作为一种潜在的“一次性治愈”疗法，尽管目前仅为非常早期的安全性数据，但若能顺利研发成功将对现有的心衰治疗市场产生颠覆性影响，具备成为重磅药物的潜力。
▉ 关于SALVADOR-HF
SALVADOR-HF (NCT06831825) 是一项首次在人体中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增和剂量扩展的I期研究，旨在评估YAP101在射血分数降低型 (LVEF≤40%) 心力衰竭 (HFrEF) 成人 (18-75岁) 患者中的安全性、可行性和探索性生物活性。受试者将接受单次冠状动脉内YAP101或安慰剂输注，并在12个月内接受安全性、心脏功能和总体临床结果的监测。
▲ Medley公司在研管线
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资料来源
[1]. https://www.medleytx.com/
[2]. 何山,吴嘉铭,赵心悦,张抒扬何山,吴嘉铭,赵心悦,张抒扬.心力衰竭新型疗法及其机制研究进展[J].中华心血管病杂志,2025,53 (05):567-572.
[3]. 其它公开资料
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撰文/排版/编辑：基因狐
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