GPNMB-targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy(AHS Cancer Control Alberta)

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得了革命性的临床突破，但在实体瘤治疗中始终面临严峻挑战。靶点发现难、抗原异质性高、肿瘤微环境的免疫抑制——这三座大山让众多研发团队望而却步。2026年7月，Nature、Nature Cancer 和 Cell 三大顶刊几乎同时发表了多项关于GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）作为CAR-T治疗实体瘤新靶点的重磅研究，为困境中的实体瘤CAR-T领域注入了一剂强心针。 01 实体瘤CAR-T的核心瓶颈MAJOR HEAT 理想的实体瘤CAR-T靶点需满足多个严苛条件：肿瘤高表达、正常组织低表达（避免脱靶毒性），能覆盖肿瘤内多种细胞亚群（对抗异质性），且真正参与肿瘤恶性行为而非旁观分子。目前HER2、GPC3、Claudin 18.2等靶点虽已进入临床，但各有瓶颈。 更棘手的是，实体瘤中大量存在的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主动营造免疫抑制环境，帮助肿瘤逃避免疫监视，而传统CAR-T仅针对肿瘤细胞表面抗原，无法解决微环境层面的问题。 有没有一种靶点，能够让一款CAR-T产品同时打击肿瘤细胞和免疫抑制性的巨噬细胞？这正是最新发表的GPNMB研究试图回答的问题。 02 科学预防心源性猝死 Nature 多组学发现GPNMB是胶质母细胞瘤的双靶区抗原 胶质母细胞瘤（GBM）即便经标准治疗，中位生存期仍不足15个月，且几乎必然复发。加拿大麦克马斯特大学Sheila K. Singh团队发现，GPNMB在侵袭性更强的CD133阴性胶质瘤干细胞中表达显著更高，且单细胞测序显示其同时高表达于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）——这意味着GPNMB身兼两职：既是肿瘤标志物，也是免疫抑制微环境的重要参与者。 功能实验证实，敲除GPNMB可显著抑制胶质瘤干细胞增殖，延长荷瘤小鼠生存期。基于此，团队开发的GPNMB CAR-T细胞在人源化NOG-EXL小鼠模型中成功清除肿瘤，机制显示其能同时清除GPNMB阳性的肿瘤细胞和TAMs，实现"双重打击"。在免疫功能完整的同源小鼠模型中，该疗法维持了超过100天的长期肿瘤控制。 Nature Cancer MiT/TFE融合基因驱动的肉瘤新疗法 该研究聚焦由MiT/TFE家族融合基因驱动的肿瘤，尤其是罕见但极具侵袭性的腺泡状软组织肉瘤（ASPS）——其特征性的ASPSCR1-TFE3融合基因会直接上调GPNMB表达，使其成为致癌驱动基因直接调控的高特异性靶点。 卡尔加里大学Douglas J. Mahoney团队通过蛋白质基因组学筛查确认了这一机制，并发现无论原发灶、转移灶还是复发灶，GPNMB表达水平均高度稳定——这对CAR-T靶点而言极为理想。团队开发的CAR-T产品GCAR1已在患者来源肿瘤细胞、类器官及小鼠模型中验证有效，并推进至临床试验（NCT07104682）。 首位受试者是一名多线治疗失败的转移性ASPS患者。输注后未出现细胞因子释放综合征或神经毒性等严重不良反应；虽靶病灶未见明显变化，但非靶向观察的肺部结节显著缩小——结节总数减少52%，最大径总和缩小33%。此外，GCAR1细胞在患者外周血中持续存在超过1个月并呈多克隆扩增，提示其在体内保持了良好活性。 Cell AI筛选的靶点——大语言模型也选择了GPNMB 前两项研究验证了GPNMB的价值，而这项研究回答了更根本的问题：如何更高效地发现此类理想靶点？ 亚琛工业大学Sikander Hayat联合宾夕法尼亚大学Daniel J. Baker、Zoltan Arany、Carl H. June团队设计了一套AI辅助筛选流程：先整合多个皮肤癌单细胞测序数据与健康对照，圈定肿瘤富集基因；再从UniProt、Human Protein Atlas、GTEx等数据库提取候选基因在亚细胞定位、肿瘤特异性、肿瘤组成、临床转化可行性四大维度的信息；最后由GPT-4o、Claude-3.7、Gemini-2.5-Pro三个大语言模型分别打分，综合排序。 在这一流程中，GPNMB获得的提名次数最高。团队证实其在血液肿瘤和实体肿瘤中均有不同程度表达，基于此构建的二代CAR-T细胞在单核细胞白血病、黑色素瘤、结直肠癌三种小鼠模型中均展现出明确的抗肿瘤活性，提示其具备广谱适用潜力。 03 从方法到机制再到临床，一条清晰的证据链 三项研究构成了递进的逻辑链条：Cell用AI方法从海量数据中"海选"出GPNMB这一广谱靶点；Nature聚焦GBM，展示了GPNMB CAR-T如何同时打击肿瘤细胞与免疫抑制微环境；Nature Cancer则将视野拉至临床，完成了融合基因驱动型ASPS的首例患者概念验证。 三者角度各异，却共同指向同一结论：GPNMB是具备转化潜力的CAR-T靶点。不过GPNMB在皮肤等正常组织中也存在低水平表达，安全性仍需持续关注，好在目前数据显示风险总体可控。后续临床试验能否在更广泛患者中复现这些积极信号，值得持续关注。 参考文献 Cell: https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.002 Nature Cancer: https://doi.org/10.1038/s43018-026-01194-3 Nature: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10641-1 News & Views评论: https://doi.org/10.1038/s43018-026-01201-7 文内容仅供科研学习与医学科普参考，不构成任何医疗建议或治疗推荐。文中所述GPNMB靶向CAR-T疗法目前仍处于早期临床试验阶段，尚未获得任何监管机构的上市批准，相关临床前数据不能直接外推至人体疗效。患者请勿依据本文自行作出就医决策，所有治疗方案须在专业医疗人员指导下制定。 作者：Zoe 审核：小麦 编辑：Ning 有任何技术交流可咨询康仔 关于药康生物 江苏集萃药康生物科技股份有限公司（科创板代码：688046）是一家专注于实验动物小鼠模型研发、生产及非临床研究服务的国家级高新技术企业，同时是科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。 依托CRISPR/Cas9、ES打靶等在内的基因编辑技术，公司建立了国际一流的基因修饰动物模型研发平台，拥有近3万种自主知识产权的基因工程小鼠模型品系，其中包括基因敲除/条件性敲除小鼠品系（"斑点鼠计划"）、药靶基因人源化模型、复杂疾病模型、系列免疫缺陷小鼠品系、无菌小鼠品系以及用于抗体药物发现的NeoMab®全人源抗体转基因小鼠，为全球科研机构、CRO公司及医药企业提供全面的模型资源支持。公司提供从基因编辑定制（包括转基因TG、基因敲除KO、基因敲入KI及点突变PM等）、模型繁育到功能药效分析的全流程一站式服务，服务范围涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、代谢心血管疾病、神经退行性疾病、感染性疾病及罕见病等重点疾病领域，具体包括靶点验证、药效学评价和非GLP安全性评价等临床前研究。 药康生物致力于成为全球实验动物模型领域的领导者，通过持续深化基因编辑技术的创新应用和资源整合，为生命科学研究和生物医药产业提供高质量的动物模型和技术服务，推动人类健康事业发展。 点赞 收藏 分享