CTX-320

2027年5月9日，CPIC焕新升级，以更大规模、更强阵容，在上海“四叶草”金色大厅盛大启幕，向世界发出中国医药创新的最强音。 9月4日，巴塞尔。诺华的新闻稿只有几段话，却给心血管领域最后一个"百亿美元级"新叙事画上了休止符：pelacarsen的全球III期Lp(a)HORIZON研究，未能显著降低患者的主要心血管事件风险。 8323名患者、43个国家、904家中心、运行近七年。这是人类历史上第一项专门验证"降低Lp(a)（脂蛋白a）能否减少心血管事件"的结局试验。答案是：Lp(a)降下来了，事件没有。 在创新药行业，最贵的失败从来不是死刑。死刑是一纸公告，止损清晰，资产核销，各回各家。死缓却是：同一个靶点上，安进约7300人的OCEAN(a)、礼来1.67万人的ACCLAIM还在路上；全球合计超过3万名受试者已经或正在躺上试验床。停，数十亿美元沉没；继续，可能是在追问一个没有答案的问题。 Lp(a)药物研发的寒冬，提前来了。而在科学迷雾廓清之前，没有一家理性企业会继续砸数十亿美元去赌一个悬而未决的因果链。 残酷的是，它只是2026年这份"死缓判决书"上，最新的一行。 TONACEA 01 Lp(a)：全球第一张答卷，交了白卷 Lp(a)约90%由基因决定，饮食运动几乎无法干预，全球约五分之一人群水平偏高，早发心血管病患者中占比近三分之一。美国和欧洲指南均已建议成年人一生至少检测一次。这是一个教科书级的"遗传学确证、市场巨大、无药可用"靶点，PCSK9之后，心血管领域十年等不来第二个这样的故事。 诺华为这道题付出的直接对价：2017年合作启动，7500万美元首付款，外加两笔合计1.5亿美元的股权投资；2019年行权，再付1.5亿美元许可费；叠加最高6.75亿美元里程碑和中双位数至低20%区间的销售分成（当年公开报道的这笔交易总包，最高约16亿美元）。分析师给pelacarsen的峰值销售预期是每年20亿到30亿美元。 试验设计无可挑剔：8323名已确诊心血管疾病、Lp(a)≥70 mg/dL的患者（78.6%超过90），77.5%接受高强度他汀治疗，中位LDL-C已被压到64.6 mg/dL，在最优背景治疗之上，每月一针80 mg pelacarsen，观察心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、需住院的紧急冠脉血运重建组成的四点MACE。 结果，二期里能把Lp(a)最高降低约80%的分子，三期里指标照降，硬终点未动。消息公布后，诺华股价重挫约14%，管线位次靠后的安进也跌约10%，市场惩罚的不是诺华一家，是整条赛道。 这就是"死缓"的精确定义：靶点没有被证伪，但靶点假设被削弱；没有企业宣布退出，但每一家都在重新算账。 TONACEA 02 判决书的共同条款：指标都动了，但医学没赢 把2026年心血管领域的四起FIC结局试验失败并排放着看，会看到一份惊人的"共同条款"： 四个分子，四条机制迥异的通路，同一个死法：药理学赢了，医学没赢。 这其中，三条"法条"值得写进每一家药企的尽调模板： 第一，遗传学证据不等于晚期可逆性。遗传学研究观察的是一个人几十年的Lp(a)暴露；药物试验是在动脉粥样硬化已经形成之后，把指标降低几年。基因告诉你这条河通向大海，但它没告诉你，下游河床已被三十年的他汀垫高了。 第二，背景治疗压平了天花板。当77.5%的患者用着高强度他汀、LDL-C中位数64.6 mg/dL，残余风险的"残余"已经所剩无几，milvexian研究中，安慰剂组12个月事件率仅5.1%；任何新增干预都要从更小的基数里榨出统计显著性。 第三，替代终点是一种"代偿幻觉"。Lp(a)、hsCRP、aPTT、TTR，每一个都是被信任了多年的代理指标。2026年，行业为"把地图当领土"集体买单。 那为什么还有超过3万人留在牌桌上？因为PCSK9的成功模板证明过这条路走得通——依洛尤单抗用降幅近60%的LDL-C换来15%的MACE相对下降，生物标志物到结局的链条一次都没有断。 但PCSK9的通行证不能继承。每一个新靶点，都要自己交一遍学费。目前赛道最大的悬念是"深度阈值"：pelacarsen降80%不够，那olpasiran（>95%）、lepodisiran（约94%）、乃至一年一针的CRISPR（CTX320，I期）降得更狠，够不够？没人知道。 这就是死缓的死缓，连减刑的证据，都要再等一到三年。、 TONACEA 03 残酷拼图：2026年其他被"死缓"的路线 2026年的死缓名单，比大多数人想象的更长。 1.IL-6与"残余炎症风险"假说。 7月31日，诺和诺德ZEUS研究揭晓：ziltivekimab组3点MACE风险比0.99（0.88-1.11），与安慰剂几乎完全重合——而游离IL-6和hsCRP如预期般大幅下降。 从2017年CANTOS（IL-1β，MACE下降约15%）到秋水仙碱，"抗炎护心"本是十年内最接近验证的假说；ZEUS之后，9月4日HERMES（约4900人）、ATHENA（约680人）两项III期被独立监查委员会建议提前终止，只剩心梗后急性场景的ARTEMIS（约1万人）苟到2027年上半年。 这款药是诺和诺德2020年花7.25亿美元首付、总额21亿美元从Corvidia买来的，原本是"肥胖之外的第二条腿"。当日股价跌8.7%。下一棒的NLRP3炎症小体，如今估值也要重新打表。 2.FXIa与"安全抗凝"叙事。 8月28日ESC慕尼黑，BMS/强生公布LIBREXIA-ACS完整数据：14194名ACS患者，milvexian组MACE发生率5.4%对安慰剂5.1%，HR 1.05，该试验2025年11月就被中期分析判了无效。 FXI"致血栓而不止血"的假说曾被誉为"下一代安全抗凝"的圣杯，拜耳的asundexian已在2023年先走一步。如今整条路线的希望压缩到10月揭盲的LIBREXIA-Stroke和2027年一季度的LIBREXIA-AF两场终审。安全是真的（颅内/致命出血0.3%对0.3%），但"不出血"不能自动兑换"不血栓"。 3.ATTR-CM的"加码策略"。 7月9日，阿斯利康/Ionis的eplontersen在CARDIO-TTRansform（1432人，140周）未达主要终点：RR 0.89，p=0.277。 微妙之处在于57%的患者背景使用tafamidis稳定剂（试验结束时这一比例升至约八成）——预设亚组里，单药治疗组HR 0.71、名义显著。同路线的Alnylam vutrisiran（HELIOS-B）2024年已证明TTR沉默能改善ATTR-CM结局，所以这不是靶点之死，是"在标准治疗之上再叠加"这一策略的死缓。 4.亨廷顿的HTT沉默。 7月9日同一天，罗氏终止tominersen：GENERATION HD2研究中突变亨廷顿蛋白水平显著下降，16个月治疗后功能、认知、运动终点无获益。 生物标志物终点达标、临床无效，与eplontersen同日官宣，也是同一种死法。这是亨廷顿沉默路线十年内第二次死缓（2021年GENERATION HD1已失败一次）。 5.KOR拮抗剂与抑郁症。 Neumora的navacaprant在KOASTAL-1/2/3三项III期中全线未达主要终点，此前强生的同靶点aticaprant已因疗效不足退场。"机制的价值正受到根本性质疑"——抑郁症新机制研发最热闹的分支之一，就此进入靶点公墓。 6.ADC金潮退烧。 辉瑞2023年430亿美元买下Seagen，2026年6月22日迎来首个关键读出：sigvotatug vedotin（整合素β6 ADC）在SigVie-002中，703例经治非鳞NSCLC的总生存期未能优于上市近30年的多西他赛。 这已是Seagen资产序列的最新一道伤口：felmetatug vedotin（2025年2月终止）、维迪西妥单抗膀胱癌方向降级并计提16亿美元减值、CD228 ADC（2026年3月）、tisotumab vedotin宫颈癌（2026年4月）接连出清。 同期：吉利德Trodelvy两连败（ASCENT-07未达PFS、EVOKE-3被建议终止）；ADC Therapeutics的Zynlonta在LOTIS-5中PFS达标（6.1对4.7个月）但试验组死亡27例对9例，股价单日暴跌近60%，随即裁员17%；阿斯利康PD-1/CTLA-4双抗volrustomig在PD-L1低表达NSCLC中不敌K药联合化疗，IDMC建议终止；诺华TIM-3的sabatolimab未达OS终点出局，而礼来、罗氏、BMS、阿斯利康早已集体砍过TIM-3。 ADC不是不行——2026年AACR摘要超400份——但ADC整体临床失败率约80%，"对标DS-8201"的估值叙事正在被系统性折价。 7."保肌+GLP-1"的策略性死缓。 礼来以近20亿美元总价买下的bimagrumab，II期BELIEVE（507人，72周，2026年3月发表于Nature Medicine）交出惊艳数据：联合司美格鲁肽减重22.1%，92%的减重来自脂肪，瘦体重仅降2.9%（司美格鲁肽单药为7.4%），单药组瘦体重甚至增加2.5%。 但2025年9月，礼来终止了其在肥胖合并糖尿病人群的IIb期试验，理由是"战略商业原因"；FDA则释出信号：体成分改善本身不足以支持批准，需要在GLP-1之上证明增量减重。 再生元COURAGE三联组保住了81%的瘦体重，代价是28.3%的停药率和2例死亡。机制成立、数据漂亮、商业算不过账：这是监管经济学判的死缓。 8.监管死缓：欧洲抗淀粉样蛋白。 2025年3月28日，CHMP对礼来donanemab给出否定意见：认知衰退减缓35%不足以覆盖ARIA（脑水肿/微出血）风险；此前aducanumab被拒、lecanemab翻盘过关，2026年3月Anavex的blarcamesine干脆撤回欧盟申请。美国市场高歌猛进的抗淀粉样蛋白，在欧洲整体处于监管死缓状态。 TONACEA 04 死缓名单如何改写中国药企的估值 这张判决书离中国资产，比看上去近得多。 1.Lp(a)是中国创新药BD最密集的靶点之一，而里程碑条款正在变成"结局绑定"。 2025年3月，恒瑞医药将口服小分子HRS-5346大中华区外权益授权默沙东：2亿美元首付、最高17.7亿美元里程碑，总额约19.7亿美元；2026年2月该药获CDE突破性治疗认定，8月底ESC年会LBA专场公布II期数据（240 mg组12周Lp(a)最高降幅86.3%）。 石药集团将AI平台发现的口服小分子YS2302018授权阿斯利康，总额约20.2亿美元，自研siRNA SYH2068已进II期。中国生物制药体系（赫吉亚）的Kylo-11，I期最终数据今年8月登上《柳叶刀》：单次给药48周Lp(a)中位降幅最高97%，II期已在中美两地推进。 此外还有舶望（全球权益已授诺华）、靖因（SRSD216 II期首例给药）、信立泰（SAL0137）、京新（JX2201）、英矽智能（ISM0900临床前候选）。 pelacarsen失败之前，这笔账的算法是"降幅×给药便利×出海预期"；失败之后，尽调核心变成"你的结局试验敢不敢做、什么时候做、对照组怎么办"。恒瑞2亿美元首付款已落袋，但17.7亿美元里程碑的兑现概率，从概率分布到贴现率都要重算——海外大厂对Lp(a)资产的出价，从此更严苛地绑定心血管结局。 也就是说，死缓不只冻结管线，它冻结的是整条BD定价曲线。 2.ADC端，荣昌生物是最直接的映射。 辉瑞2026年2月将维迪西妥单抗（膀胱癌方向）调低优先级，单季计提16亿美元减值，加上2025年的2亿美元，累计减值约18亿美元。海外开发实质进入死缓，直接改写"维迪西妥出海"叙事的估值锚，尽管其KEYNOTE-D74等III期仍在推进，乳腺癌、实体瘤拓展未停。 中国ADC军团，科伦博泰、映恩、乐普、翰森们的下一轮BD议价，都要在这份减值清单的阴影下进行。 3.保肌端，来凯医药的LAE102（ActRIIA单抗）对标礼来bimagrumab。 礼来战略收缩虽未否认靶点，且继续承担来凯美国I期费用，但"ActRII+肥胖"的想象空间已被压到只剩细分人群（肌少性肥胖）的差异化故事。 更结构性的提示是：FIC的失败，第一次让"fast-follow"模式同步流血。过去，跨国药企三期失败被中国biotech视为"洋人交学费，我抄作业"；现在，同一靶点上所有follower的估值同步折价。 抄得到管线，抄不到答案。国内进度落后一个身位的公司（舶望、靖因、信立泰们）反而多了一个选项：等OCEAN(a)和ACCLAIM的结局数据落地，再决定下注。晚，有时是风控。 也要看清硬币的另一面：死缓不等于死刑。 罗氏的帕金森抗体prasinezumab，IIb期PADOVA主终点未达（HR 0.84，p=0.066），公司凭开放标签延长期的信号于2025年6月拍板挺进III期，900人研究已在2025年11月启动。ATTR路线上，vutrisiran已用HELIOS-B的阳性结果（2024年）证明同一条路可以走通。 判死缓的从来不是靶点，而是"用生物标志物代替结局验证"的傲慢。谁先补上结局证据，谁就把死缓改判成无罪。 — 结语— 2026年的这份名单，可以浓缩成一句话：生物标志物是地图，临床结局是领土；行业为一再把地图当领土，支付了集体账单。 对药企，死缓意味着：同一靶点上的下一个分子，必须回答"为什么这次不一样"，更深的降幅、更早的干预、更准的人群，三者至少占一。lepodisiran把III期人群前移到一级预防，是在赌"河床还没垫高"；olpasiran赌深度；CTX320赌终身编辑。这些都是正经的科学下注，但它们都要等到2027-2029年才开奖。 对资本，死缓意味着估值方法的改写：管线深度要让位于"结局绑定概率"，BD里程碑的贴现率集体上浮，而Lp(a)这类"单一靶点、结局未证"的资产，从此按期权而非债券定价。 对中国创新药公司，死缓名单是一张避雷图，也是一张候补席：避开绑定未证结局的重估资产，盯住能把"死缓改判"的公司，它们的共同特征不是靶点更热，而是临床设计更诚实地直面硬终点。 科学需要答案，资本没有耐心。这两者的时间差，就是死缓存在的全部空间。2026年给行业的教训其实很老派：药，最终要救的是人，不是指标。

在心血管与代谢疾病的研发历程里，脂蛋白(a)（Lipoprotein(a)，简称 Lp(a)）始终带着一种特别的吸引力。人类遗传学很早就把高 Lp(a) 和冠状动脉粥样硬化性心脏病、钙化性主动脉瓣狭窄、外周动脉疾病连成一条说得过去的因果链。在 1 心血管这一大慢病领域，强化他汀与 PCSK9 抑制剂把低密度脂蛋白胆固醇打到极低之后，残留心血管风险仍在，Lp(a) 就是其中一条重要的遗传线索——当然不是唯一的一条。 也正因如此，当反义寡核苷酸（ASO）和带着内体药库效应的小干扰核酸（siRNA）真正成熟，能够在肝脏降解 LPA 的 mRNA、从源头卡住载脂蛋白(a) 的合成时，这条赛道被点亮了。核酸药在早期研究里给出过很亮的降幅：pelacarsen 在 II 期最高剂量可把循环 Lp(a) 压低约八成 2 ；后来的 GalNAc-siRNA，如 olpasiran，高剂量甚至能到 95% 以上 3 。生化层面，这一顽固指标第一次显得可被驯服。 2026 年 9 月 4 日，诺华公布的顶线数据 4 ，还是让心血管研发圈震了一下。由Ionis（旗下Akcea）发现、诺华全球开发的 pelacarsen，是一条GalNAc的第二代 2‘-MOE 嵌合 ASO。Lp(a)HORIZON 从 2019 年底开始入组，2022 年 7 月收官，8323 名已有心血管疾病、筛查 Lp(a) ≥70 mg/dL 的患者，每月皮下 80 mg，最短随访两年半，按约 993 例终点事件驱动 5 。这是第一项真正拿硬结局来问“把 Lp(a) 打下去，心血管风险事件会不会跟着少”的 III 期心血管结局试验。核心主要终点是四组分主要不良心血管事件（4P-MACE）：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需住院的紧急冠脉血运重建，同时在总体人群和预设的 Lp(a) ≥90 mg/dL 亚组里做多重性控制。结果，药物把血浆 Lp(a) 压了下去，幅度公司称与既往研究一致，却没能在总体人群里把 4P-MACE 打过统计学门槛。 4 图源：医药魔 方Next Pharma 全球新药 数据库， 点此试用 四天之后，诺华另一条核酸管线也读出了。抗体寡核苷酸偶联物 del-desiran 打的是 1 型强直性肌营养不良的毒性 DMPK mRNA，III 期 HARBOR 约 150 人、54 周，主终点视频手张开时间未能优于安慰剂。 6 公司说次要临床终点和探索性分析里见到活性信号，安全性与既往大致相符。两条线都是诺华、都是核酸、都是主终点没过，容易被拿来并排议论。 图源：医药魔 方Next Pharma 全球新药 数据库， 点此试用 两记后期受挫还是很快传到了二级市场。Ionis 大约回撤一成，安进因为自家 olpasiran 同打 Lp(a) 被连带计价，出现二十多年来少见的重挫，礼来的 lepodisiran 也挨了一下。声音随之两极化：一头觉得小核酸在慢性复杂病里很难换成硬结局，一头怀疑 Lp(a) 靶点本身被证伪。平心而论，两极化地思考确实没有必要，遗传证据并没有因为一次顶线阴性就从桌上撤走。赛道没有到绝境，靶点也远谈不上被证伪，更需要做的是细心下来认真进行一次盘点梳理。 1. HORIZON 试验的数据还原 Lp(a)HORIZON（NCT04023552）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期心血管结局试验。入组门槛写得很干净：已有动脉粥样硬化性心血管疾病——心梗史、缺血性卒中史，或有明显症状的外周动脉疾病——且筛查 Lp(a) ≥70 mg/dL。2019 年 12 月到 2022 年 7 月，42 个国家 797 个中心筛了 14,249 人，最终随机 8,323 人。 5 平均年龄 59.7 岁，女性只占 27% ； 合格事件中，心梗 81.5%、卒中 9.8%、PAD 14.2% 。 人群的背景治疗也按当地指南做了优化：高强度他汀约占 77.5% ，依折麦布或胆酸螯合剂约占 56.6%，PCSK9 抑制剂约占 10.8%；入组LDL-C 中位数 64.6 mg/dL，收缩压均值 125 mmHg。入组基线Lp(a) 中位数 108.2 mg/dL，近八成落在 ≥90 mg/dL 那一层。试验按约 993 例经终点委员会确认的事件驱动，最短随访两年半。 顶线结果阴性这里便不再赘述，但需要指明的是， 真正决定硬结局能不能动的，往往不是相对降幅，而是血浆里清掉了多少毫克的Lp(a)。 Burgess 等 2018 年在 JAMA Cardiology 里用 LPA 位点的遗传评分做孟德尔随机化：遗传预测的 Lp(a) 每低 10 mg/dL，冠心病风险低 5.8% 7 ；要对齐把 LDL-C 降 1 mmol/L（38.67 mg/dL）那种临床收益关联（大约对应 22% 的主要血管事件下降 8 ）——需要 Lp(a) 绝对变动 101.5 mg/dL（95% 置信区间 71.0–137.0） 7 。他们估计，药理性下降约 100 mg/dL，在 3 到 5 年的随机试验里，冠心病死亡或非致死心梗大约能少两成出头。 一年后，Lamina 与 Kronenberg 还是在 JAMA Cardiology 里把这把尺子往回收了一截。他们用校准更统一的测定和 27 个 SNP，估出的等效降幅是 65.7 mg/dL（46.3–88.3） 9 ，并写明：一百毫克以上可能高估了，assay 标准化是原因之一。哥本哈根的 Madsen、Nordestgaard 2020 年则直接看二级预防：已有心血管病史的人，5 年内要把 MACE 打下来约 20% ，观测估计大约需要 50 mg/dL 10 （区间同样很宽）；对齐 LDL-C 降 1 mmol/L，大约 55 mg/dL。三组人、三种算法，点估计从 50 摆到 100，区间彼此重叠。 拿 HORIZON 已经公开的中位基线 108.2 mg/dL 去套pelacarsen既往 72%～80% 的相对降幅 2 （见下图），绝对清除大约落在 78 到 87 mg/dL 之间：过得了 Lamina 和 Madsen 的点估计，够不着 Burgess 的 101.5，也正好卡在几套置信区间交叉的地带。 总体人群过不了优效门槛，可能也并不令人意外，毕竟基线人群里≥90 mg/dL 那一层人更多。百分比在 II 期已经漂亮过了；III 期要问的，是这些毫克在优化背景治疗的二级预防里，够不够买到一次硬结局。 图源：医药魔 方Next Pharma 全球新药 数据库， 点此试用 2.数据库定向深挖 在医药魔方的全球药物库里，我们进行 LPA（基因层面）、Apo(a)（载脂蛋白层面）、Lipoprotein(a) （脂蛋白颗粒层面）的综合覆盖检索，赛道共存续81条active活跃管线。单就其中已进入临床阶段的资产来看，活跃管线共21条 11 ，从分布上而言，Lp(a) 赛道绝非“一药定生死”的单调格局，而是呈现出极其鲜明的三代模态演进路径： 图源：医药魔 方Next Pharma 全球新药 数据库， 点此试用 第一代：单链 GalNAc-ASO。以处于商业化前夜受挫的 Pelacarsen（诺华/Ionis） 为代表，占据了赛道的先驱身位，但全球后续跟进的纯 ASO 资产几乎断流； 第二代是双链 GalNAc-siRNA，III 期主力是 olpasiran（安进／Arrowhead）和 lepodisiran（礼来，源出 Dicerna）。 12 国内临床前后能核对上的，有舶望／诺华的 DII235、恒瑞 HRS-5632、靖因 SRSD216、中国生物制药的 Kylo-11、 13 石药 SYH2068 等。 第三代：口服小分子抑制剂。打破注射与冷链壁垒的全新物种，以礼来进入关键 III 期的 Muvalaplin 为领头羊，紧随其后的包括被跨国药企重金扫货的中国资产 HRS-5346（恒瑞医药/默沙东） 14 、YS2302018（石药集团/阿斯利康），以及本土推进中的 SAL0137（信立泰）、JX2201（京新药业） 等。 在这些数据背后，我们不禁要提出一个疑问：为什么制药巨头们在 Pelacarsen 之后，几乎一边倒地押注 GalNAc-siRNA 与口服小分子？ ASO 进肝之后，代谢比带药库的 siRNA 快一截，要压住新合成的 apo(a)，临床就做成了每四周一针。周期末谷浓度掉下来，降幅便停在 II 期见到的那一截；换更勤的给药（每周 20 mg）可以摸到约 80% 2 ，HORIZON 选的是每月 80 mg 这条依从性更好的方案。 对于siRNA 而言，向导链进 RISC 后可以反复切 mRNA；大量分子先停在酸性内体里，再慢慢漏到胞质补货，所以给药可以稀疏到十二周、二十四周。高剂量 olpasiran 在 II 期把循环 Lp(a) 打到 100% 附近（安慰剂校正后） 3 。我们假设，如果入组基线在 110 mg/dL附近、相对降 95%的话，意味着绝对清除约 104.5 mg/dL，刚够 Burgess 的点估计，过 Lamina 的 65.7 则宽裕得多。 对于不碰转录的口服小分子路线而言，apo(a) 先拿 KIV7／8 去认 apoB-100 上的赖氨酸，再在 KIV9 的半胱氨酸处焊上二硫键。Muvalaplin 是多价分子，晶体结构里可以同时占多个 KIV8 15 ， 预结合一阻断，完整Lpa颗粒就少 。KRAKEN 对应的临床表现来看，用传统 apo(a) 试剂检测降幅最高大约七成，完整颗粒试剂可以到 85.8% 16 ——后一种还在验证。给药上是每日一片，比冷链和打针的负担轻，适合往依从性上做文章。 图源：医药魔 方Next Pharma 全球新药 数据库， 点此试用 3.早期资产再盘点 进一步从医药魔方新药数据库中盘点，可以发现，从临床前到申报临床（IND）阶段的活跃 Lp(a) 管线已超过 60 款 11 。 图源：医药魔 方Next Pharma 全球新药 数据库， 点此试用 惊喜的是，这些早期研发项目已经摆脱了“单靶点重复造轮子”的初级竞争，正在形成横跨 “体内基因与表观编辑”、“口服小分子双重功能化”、“PCSK9 × Lp(a) 双靶协同”等 新的技术路线碰撞。 01. 体内基因与表观编辑：破解 LPA 基因高多态性的工程解法 LPA 的 KIV-2 重复现象反复出现，KIV-2若被 基因编辑类药物的Cas9 当成靶标，一把核酸酶可能在同一条染色体上开许多口，大片段缺失、倒位的风险会上去。所以公开方案多把切口放在基因的独特区段，而不是重复区。碱基编辑、引导编辑、失活 Cas 带甲基化酶，走的是少切或不切双链。GEB-200 目前材料是 Cas9 加 LNP；VERVE-301 用公司自己的编辑器和肝靶向脂质颗粒；CTX320 是 CRISPR Therapeutics 的 LPA 项目（CTX310 打的是 ANGPTL3）。表观沉默在乙肝等适应症里已经进人体，针对 LPA 启动子的公开申报还少。 02. 口服小分子：从纯粹抑制组装到兼顾氧化磷脂（OxPL）中和 联邦制药在 2026 年中报和路演里把 UBT43026 写成口服 Lp(a)、OxPL-apo(a) 双靶，食蟹猴上三块指标都有下降 17 。OxPL 是 Lp(a) 促炎、促泡沫细胞、促瓣膜成骨样变的重要介质，兼顾它，对钙化性主动脉瓣狭窄是说得通的设计意图。英矽的 ISM0900 走组装抑制，公司称纳摩尔活性、动物约八成四、起效快于同机制临床分子，仍是 PCC。 18 03. PCSK9 × Lp(a) 双靶点协同：突破降脂天花板的单分子策略 抗体级 PCSK9 抑制剂本身能把 Lp(a) 再削大约两到三成（FOURIER 里 evolocumab 中位约 27% 19 ），遗传性高暴露靠这点不够，LDL 打下去之后 Lp(a) 仍高，是常见的残余风险。反过来，专打 LPA 的核酸对 LDL-C 的拉动通常有限。于是有人把两条沉默序列接在同一套 GalNAc 上。圣因官网写明 SGB-BS02 是 PCSK9＋LPA，仍在临床前。大睿／Rona 的 RN5681 宣称是全球较早推进人体的双价 PCSK9－LPA siRNA 20 。两条链在肝细胞里抢 RISC，剂量怎么配，要等 I 期。 结语 科学探索的前行从来不是平滑的上升直线。诺华 Pelacarsen 在 III 期 HORIZON 试验中的挫折，并不是靶向心血管残余风险探索的黄昏，恰恰相反，它以一种看似残酷却极为深刻的方式，撕开了笼罩在生物标志物之上的迷雾，也为后续更先进的 siRNA、口服小分子以及多靶点核酸疗法，精准校准了通向最终质变的量化坐标。攻克 Lp(a) 这一顽固危险因素的曙光不仅没有暗淡，反而随着分子深度的跃进与临床工程的进化，变得愈发清晰可期。 栏目介绍 《 医药深思考 》栏目由医药魔方研究中心打造的一档行业深度解读专栏，每周精选一个热点事件或热门赛道，做结构化拆解与独立判断。文章为公开阅读，更深度的闭门研讨可报名参加「医药深思考」系列直播。 − 上下滑动查看参考资料 − [1] Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. [2] Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. 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