最近，ASH 2024的摘要公布了。
小编去看了看，翻到诺华更新了其Fast CAR-T平台T-charge的抗CD19管线和抗BCMA管线数据。
T-charge技术
Fast CAR-T，是对传统CAR-T制备方式的一种创新。CAR-T的快速制备，能够缩短生产时间，降低成本，包括生产空间和生产设备，以及人工费用等，能够大幅度缓解传统CAR-T生产所需要的生产资料，同时可以供给更多批次。
延伸阅读：CAR-T快速制备
这也使得Fast CAR-T在这几年的CAR-T研究中成为一个热点，诺华更是早早布局，诺华的T-charge更是全球知名的Fast CAR-T平台，其Fast CAR-T项目也是研究进度最快的管线之一。
T-charge平台的信息公开不多。根据诺华官网查询，T-charge平台删减了传统CAR-T细胞生产环节中的扩增部分，不需要在生物反应器当中进行CAR-T细胞扩增，而是将该环节置于患者体内。
T-charge平台产品CD19 CAR-T YTB323与商业CD19 CAR-T产品tisagenlecleucel的生产对比示意图
T-Charge制造平台，T细胞从患者的白细胞分离材料中富集，激活，并被携带CAR序列的慢病毒载体转导。经过短时间的培养后，收集CAR阳性T细胞，清洗，并在2天内完成制剂生产。在临床生产成功后，在最终产品释放前进行了质控分析，以评估细胞活力、剂量和载体拷贝数。door-to-door时间预计为10天或更少。（door-to-door时间定义为从提取白细胞分离材料到将最终产品送回治疗地点的时间）
CD19 Fast CAR-T
去年9月，诺华公布了其T-Charge平台产品CD19 CAR-T YTB323（Rapcabtagene Autoleucel）的临床研究数据，在DLBCL患者中，12.5X10^6剂量组的CR（Month 3）可达到73%（11/15），同时CRS和神经毒性发生率也低于传统方法。
延伸阅读：CAR-T“自卷”：生产周期降50%，剂量降25倍，CR73%
而在ASH 2024发表的摘要中，诺华更新了YTB323的2期临床（NCT03960840）数据。
数据截至2024年2月1日，63例DLBCL患者接受了12.5X10^6 cells剂量的YTB323。
数据显示：在接受YTB323输注后，随访时间（FU）≥1个月的60例患者中，ORR为88%，CRR为65%。3、6、12个月CRR分别为55%（30/55）、57%（25/44）、47%（18/38）。
中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月（5.1-NE）；在CRR患者中，中位DOR未达到（10.4-NE），12个月的DOR为69%；中位无进展生存期（PFS）为11.9个月；在3个月达到CR的患者中，中位PFS未达到。所有患者的12个月PFS率为48%，3个月达到CR的患者的12个月PFS率为79%。
安全性方面，在63例患者中，报告了43%任何级别的CRS，和6%的≥3级的CRS，；6%任何级别的ICANS，和3%的≥3级的ICANS。截至数据截止日期，共发生12例死亡，均与YTB323无关；其中6例因疾病进展而死亡，6例因AEs而死亡；4例为非复发死亡，2例因AEs导致的死亡发生在疾病进展后。
细胞动力学显示，通过qPCR检测到体内稳健扩增，中位Cmax为41,800拷贝/μg DNA。接受高剂量LD的患者中位Cmax为47,100拷贝/μg DNA，而接受低剂量LD的患者中位Cmax为36,900拷贝/μg DNA。
BCMA Fast CAR-T
另外，诺华还发布了一份关于T-Charge的抗BMCA CAR-T产品durcabtagene autoleucel（PHE885）的研究数据，表明T-Charge产生的BCMA CAR-T能够在体内长期存在，并具有持续的抗BCMA特异性细胞毒活性。
在32例多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中，对25例随访至少6个月的患者进行了样本分析。
6个月时，25例患者中12例者(12/25)中外周血中仍可检测到CAR-T细胞（中位数38.3%；CD3+范围为2.1-70.8%）；12个月时，14例患者中7例患者(7/14)CAR-T细胞持续存在（中位数15.6%；CD3+范围为1.04-75.9%）；24个月时，4例患者中2例患者(2/4)检测到CAR-T细胞（CD3+分别为61%和0.8%）。
CAR-T细胞在峰值扩增时主要是CD4+和效应记忆表型，而在后期时间点持续存在的CAR-T细胞包含更多分化较少的T细胞，包括幼稚和干细胞样记忆T细胞。质谱流式细胞术显示，CAR-T细胞上活化、增殖和耗竭标志物的表达在峰扩增后下降，输注6-18个月，CAR-T TCR库继续高度多样化，并且在后期时间存在的CAR-T细胞与扩增高峰期的CAR-T细胞共享TCR克隆型。
研究还评估了外周血中CAR-T细胞持续存在＞6个月的12例患者的CAR-T细胞的抗BCMA功能。通过对早期扩增期和后期（>3 个月）所冻存的PBMC中分离CAR-T细胞，并检测其直接杀死表达BCMA的细胞的能力。结果显示，分离的CAR-T均继续具有抗BCMA特异性细胞毒活性，在后期时间点并未受损。
值得注意的是，从具有持续临床反应的患者和疾病复发的患者中获得CAR-T细胞，在体外抗BCMA特异性细胞的毒性相当。7例CAR-T持续存在的患者中，有6例疾病复发时的sBCMA水平非常低，相比之下，8例CAR-T丢失后复发的患者中有4例患者的sBCMA水平升高。
研究还报告了，CAR-T细胞扩增峰值的数量和CAR-T产物/白细胞分离中Tscm/中枢记忆T细胞的数量与CAR-T的长期持久性无关。长期CAR-T续存的患者的CD4 T细胞和CD8 T细胞中，CD127（IL-7Ra）在CAR-T细胞上的表达显著升高，而在非CAR-T细胞中没有观察到这种差异。大量细胞计数数据证实，在长期续存的CAR-T中，CD127高表达的CAR-T扩增峰显著增加。
此外，因为T-Charge平台减少了CAR-T的离体扩增，PHE885主要在体内扩增。γ链细胞因子（例如IL-17和IL-15）在传统CAR-T制造中可促进离体扩增和CAR-T持久性，同样的，基线细胞因子水平可能在PHE885输注后起到重要作用。在常见的γ链细胞因子中，CAR-T输注时IL-7水平在长期 CAR-T持续存在患者中显著升高 。
总体而言，T-Charge平台开发的BCMA CAR-T细胞在48%的患者中表现出体内稳健的扩增和持久性。长期续存的CAR-T细胞在体内和体外均保持对BCMA的特异性。IL-7/IL-7R通路似乎在促进记忆CD4+ CAR-T 细胞的长期持续存在中具有重要作用。
小结
相对来说，Fast CAR-T，令人关注的点就在于回输体内后的扩增、活性和持久性。
诺华发布的两个数据，一个CD19 CAR-T的临床疗效数据，一个BCMA CAR-T的体内续存数据，都很好的回答了这个问题。
延伸阅读：诺华选购体内CAR-T
参考资料：
1.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper204264.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper204264.html
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