ARC-101

编者按：实体瘤治疗正迈入精准靶向与多模态创新并行发展的新阶段。近年来，claudin（CLDN）蛋白因其在多种肿瘤中的异常表达及细胞表面可及性，逐渐成为备受关注的新兴治疗靶点。2024年，靶向CLDN18.2的抗体药物Vyloy（zolbetuximab）获得美国FDA批准，用于特定胃癌患者的一线治疗，这一里程碑式进展不仅验证了CLDN作为可成药靶点的临床价值，也进一步推动了抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及CAR-T等多种创新疗法在该领域的快速发展。与此同时，随着CLDN靶向药物向更复杂的分子形式演进，其在临床研发中的挑战也日益凸显。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，药明康德依托一体化CRDMO平台，持续完善包括ADC在内的复杂分子研发能力体系，为全球合作伙伴提供从早期研究到IND申报的系统性支持，加速创新疗法的开发进程。本文将依据近期于《自然》子刊Nature Reviews Cancer所发布关于CLDN蛋白的综述内容，并结合公开资料，向读者介绍CLDN靶向疗法的临床进展，探讨这一新兴靶点在精准肿瘤治疗中的发展前景。 CLDN蛋白是一类广泛存在于上皮组织中的跨膜蛋白，在维持细胞结构完整性及调控细胞间相互作用中发挥重要作用。除参与紧密连接（tight junction）的形成与维持外，CLDN还可通过与多种胞内支架蛋白及信号通路相互作用，介导细胞增殖、分化及信号转导等关键生物学过程。正是这种兼具“结构支撑”与“信号调控”的双重功能，使CLDN在肿瘤发生发展中逐渐受到关注。研究显示，CLDN在多种实体瘤中呈现异常高表达，正逐步成为肿瘤治疗领域的重要新兴靶点。 虽然科学家观察到CLDN在多种上皮来源肿瘤中普遍存在过表达现象，但其临床意义不仅体现在表达量的升高，还与其亚细胞定位的改变密切相关。在肿瘤细胞中，CLDN常从原本局限于紧密连接区域转移至非连接性细胞膜区域。这种“错位表达”打破了紧密连接的空间限制并暴露其胞外结构域，使原本“结构性、隐蔽”的CLDN蛋白转变为可被系统性治疗手段有效识别与利用的细胞表面抗原，从而显著提升其作为治疗靶点的可及性与可成药性。此外，不同CLDN亚型在不同组织及肿瘤中的表达具有明显特异性。例如，CLDN18存在CLDN18.1与CLDN18.2两种异构体，分别主要分布于肺和胃组织，而CLDN18.2在胃癌及部分其他肿瘤中的异常表达，使其成为目前最具临床转化潜力的靶点之一。 在治疗策略方面，针对CLDN的单克隆抗体已率先取得突破。其中，CLDN18.2是目前研究最深入、进展最快的靶点之一，其在胃癌及部分食管腺癌中的表达比例约为30%–40%，为患者筛选提供了明确的生物标志物基础。以靶向CLDN18.2的抗体zolbetuximab为代表，该疗法已于2024年10月获美国FDA批准，与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。这一里程碑式进展不仅验证了CLDN作为细胞表面靶点的临床可行性，也标志着CLDN靶向治疗正式迈入临床应用阶段。该药物的成功也带动了更多CLDN家族成员（如CLDN6等）进入药物开发视野。 在此基础上，多种新一代治疗模式正加速拓展CLDN靶点的应用边界。除单克隆抗体外，围绕CLDN家族多个成员，一系列创新疗法已进入临床开发或早期研究阶段。其中，ADC通过将细胞毒性载荷与靶向CLDN的抗体相结合，实现对CLDN阳性肿瘤细胞的精准递送，在提升杀伤效率的同时降低对正常组织的影响。例如，阿斯利康（AstraZeneca）与武田（Takeda）分别布局的CLDN18.2靶向ADC疗法AZD0901与TAK-921，已进入3期临床试验，用于评估其在胃癌患者中的疗效。德琪医药（Antengene）的ATG-022则在1b/2期试验中进行评估，并与PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联合用于CLDN18.2阳性、HER2阴性转移性胃癌或GEJ腺癌的治疗。在2025年10月公布的1/2期临床数据中，中高表达CLDN18.2的患者在2.4 mg/kg剂量下取得40%的客观缓解率（ORR）及90%的疾病控制率（DCR）。此外，TORL Biotherapeutics开发的CLDN6靶向ADC疗法TORL-1-23正在开展针对铂类耐药卵巢癌的注册性2期试验以及非小细胞肺癌（NSCLC）的1期试验；Alentis Therapeutics的CLDN1靶向ADC候选疗法ALE.P02与ALE.P03亦在1/2期试验中接受评估。 与此同时，双特异性及三特异性抗体的开发也在同步推进。这类分子可同时结合CLDN抗原与免疫细胞（如T细胞），从而增强免疫细胞募集与激活能力，放大抗肿瘤效应。例如，NovaBridge Biosciences开发的givastomig是一种靶向CLDN18.2的双特异性抗体，可在肿瘤微环境中通过4-1BB信号通路实现条件性T细胞激活。其1b期数据显示，在接受12 mg/kg剂量治疗的CLDN18.2阳性晚期转移性胃癌患者中，ORR达到73%，且疗效不受PD-L1或CLDN18.2表达水平限制。此外，Third Arc Bio开发的ARC101（CLDN6/CD3 T细胞衔接器）已进入1期临床试验；而CLDN18.2/CD3/CD28三特异性抗体目前仍处于临床前开发阶段，代表了该领域进一步升级的方向。 ▲CLDN蛋白在紧密连接结构中的示意图（图片来源：参考资料[1]） 此外，靶向CLDN的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也在持续推进。这类疗法通过工程化改造T细胞，使其能够识别CLDN表达的肿瘤细胞，从而实现更直接且持久的细胞毒作用。目前，CARsgen Therapeutics开发的CLDN18.2靶向CAR-T疗法satri-cel（CT041）正在2期临床试验中，用于评估其在胃癌及胰腺癌患者中的治疗效果。这些不同技术路径的快速发展，充分体现了CLDN靶向治疗正从单一抗体模式向多平台协同发展的趋势演进。 在不断拓展细胞表面靶向策略的同时，研究者也开始探索更深层次的干预路径。鉴于CLDN不仅是结构蛋白，还深度参与多条肿瘤相关信号通路（如PI3K–AKT、MAPK及Hippo–YAP等），针对其胞内结构域或下游信号网络的干预逐渐成为新的研究方向。例如，通过干扰CLDN与细胞内支架蛋白（如ZO蛋白）之间的相互作用，或调控其介导的转录及信号转导过程，有望从源头削弱肿瘤细胞的增殖、侵袭及存活能力。这类策略突破了传统“靶向细胞表面并清除肿瘤细胞”的治疗思路，转而从功能机制层面对CLDN进行调控，为新一代精准治疗提供了更多可能性。同时，这也提示未来CLDN靶向治疗或需与信号通路抑制剂等疗法联合应用，以实现更全面、协同的抗肿瘤效果。 尽管前景广阔，CLDN靶向治疗的进一步发展仍面临多重挑战。首先，CLDN在不同肿瘤类型乃至同一肿瘤内部均呈现显著的表达异质性。例如，部分肿瘤存在明显的肿瘤内异质性，且原发灶与转移灶之间亦可能存在表达差异，这些因素均会影响靶向治疗的稳定性与疗效。此外，CLDN的异常不仅体现在表达量升高，还涉及其在细胞膜上的空间分布变化，而现有检测手段（如免疫组化）在解析其亚细胞定位方面仍存在局限，进一步增加了患者筛选与疗效预测的复杂性。因此，建立能够同时反映表达水平与细胞表面可及性的精准生物标志物体系尤为关键。与此同时，CLDN在肿瘤中的功能具有高度情境依赖性，不同CLDN家族成员甚至同一分子在不同肿瘤类型中可能同时呈现促肿瘤或抑肿瘤的双重作用。这种功能差异反映出其所参与的信号通路具有复杂的网络调控特征，也进一步凸显了深入机制研究的重要性。 除了面对上述源自生物学上的挑战外，随着CLDN靶向治疗不断向ADC等复杂药物形式拓展，其研发与评价难度也随之显著提升。由于ADC同时具备大分子抗体与小分子毒素的双重药理属性，其体内药代行为往往呈现多形态共存特征，需要对ADC结合体、总抗体、游离载荷及其活性代谢物进行系统定量解析。同时，ADC疗效高度依赖肿瘤细胞内游离载荷的暴露水平，并可能涉及靶向效应与旁观者效应等多重机制，使PK/PD研究面临更高复杂度。 针对上述挑战，药明康德DMPK建立了覆盖体内外研究的系统化ADC临床前PK/PD分析体系，并联合WuXi Biology生物学平台，构建整合大分子与小分子分析能力的一体化研究策略。该平台已累计完成百余项ADC PK/PD研究项目，并支持多项IND申报。通过系统开展体外稳定性评估、体内PK研究、组织与肿瘤分布分析及多分析物并行监测，平台能够精细刻画ADC在体内的暴露、转化及载荷释放特征，并借助数学建模实现PK与PD终点的定量关联。在实际案例中，团队通过同步评估ADC循环暴露、游离载荷水平及肿瘤生长抑制效果，明确关键剂量区间与药效响应关系，为后续剂量设计提供了直接依据。依托成熟的平台化能力，药明康德可高效支持ADC早期发现与临床前IND阶段研究，为包含CLDN靶向在内的ADC疗法的安全性评价与临床开发奠定坚实基础。 总体而言，CLDN蛋白已从基础生物学研究对象逐步发展为精准肿瘤治疗的重要靶点。其在多种实体瘤中的广泛表达及良好的可靶向性，使其具备跨肿瘤类型应用的潜力。随着机制研究的不断深入以及多种创新疗法的持续推进，CLDN有望在下一代肿瘤治疗中发挥更加重要的作用，成为推动精准医疗发展的关键力量。 参考资料： [1] Saviano A, Toso A, Klempner SJ, Baumert TF. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2. doi: 10.1038/s41568-026-00913-3. Epub ahead of print. PMID: 41772030. [2] CATALINA-2: A Clinical Study of TORL-1-23 in Platinum-resistant Ovarian Cancer. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06690775 [3] TORL BioTherapeutics Secures $96M Series C Financing and Presents Updated Phase 1 Results of Novel Claudin 6 Targeted Antibody-Drug Conjugate TORL-1-23 at the 2025 European Society of Medical Oncology Congress. Retrieved March 25, 2026 from https://www.prnewswire.com/news-releases/torl-biotherapeutics-secures-96m-series-c-financing-and-presents-updated-phase-1-results-of-novel-claudin-6-targeted-antibody-drug-conjugate-torl-1-23-at-the-2025-european-society-of-medical-oncology-congress-302576530.html [4] A Phase Ib/II Study of ATG-022 Plus Pembrolizumab With/Without Chemotherapy in Participants With Claudin (CLDN) 18.2-positive, HER2-negative, Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction AdenocarcinomaUnresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (CLINCH-2). Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT07327229?intr=ATG-022&viewType=Card&rank=2 [5] Anti-Claudin-1 ADCs and antibodies as a promising approach for oncology and fibrosis. Retrieved March 25, 2026 from https://alentis.ch/pipeline/ [6] Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.carsgen.com/en/pipeline/new-pipeline/ [7] Our Oncology Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.takedaoncology.com/science/pipeline/ [8] AZD0901 Compared With Investigator's Choice of Therapy in Participants With Second- or Later-line Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing Claudin18.2. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06346392?viewType=Card&intr=Sonesitatug%20Vedotin&aggFilters=phase:3&rank=1 [9] Flores-Robles D, Montes AC, Saldaña JAP, Del Razo-González V, Sanchez-Esgua G, Perez-Santos M. Trispecific anti-CLDN-18.2/CD3/CD28 antibodies for gastric cancer treatment. Pharm Pat Anal. 2024;13(4-6):161-168. doi: 10.1080/20468954.2025.2535943. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40762428; PMCID: PMC12367080. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

本文将简单介绍Third Arc Bio公司的核心管线ARC101，关于这家公司的消息，出了之前天演药业曾经把SAFEbody®技术授权给Third Arc Bio之外就没有太多了。 关键点其实在公司核心管线ARC101，其特殊点在于靶点CLDN6（紧密连接蛋白6）。这靶点之前不少大厂放弃开发，原因不明…… 现在ARC101的研究似乎揭示了其中奥秘，大概……是脱靶了？研究团队现在似乎找到了针对问题的解决方案。 CLDN6为何开发难？ CLDN6是一种在胚胎发育时期活跃表达的蛋白质，但在健康的成年人体内几乎检测不到。不过在癌细胞中，这一靶点相当活跃，尤其是卵巢癌，CLDN6在相当大比例的卵巢癌中高表达。 虽然理论上这些特征使得它成为一个比较优选的靶点……可问题是，这个靶点在紧密连接蛋白家族中具有高度的序列同源性，特别是与在正常组织中高表达的CLDN9、CLDN4和CLDN3，甚至于CLDN6和CLDN9之间，细胞外结构域仅相差三个氨基酸。这一问题使得目前临床开发中的大多数CLDN6单克隆抗体都表现出与CLDN9的交叉反应性，更雪上加霜的是，CLDN6是个四次跨膜蛋白仅包含两个分别由54和23个氨基酸组成的小型细胞外环。这些构象受限的区域限制了表位的可及性，使得难以产生能够识别天然CLDN6构象。 在大厂放弃开发的案例中，最有代表性的可能是安进。 安进之前试图开发过CLDN6/CD3双抗AMG 794，本来预计98人的临床，才入组三例就戛然而止，原因不明，实在让人细思极恐。ARC101的研究团队获得了AMG 794后进行了测试，果然发现很该药物与CLDN9的交叉反应。而交叉反应常常与脱靶毒性相关，研究团队猜测或许当时AMG 794就遇到了安全性问题。 这一观察促使ARC101的团队专注于开发只靶向CLDN6而不靶向CLDN9的抗体药物。 ARC101的诞生 为了生成与CLDN9或其他紧密连接蛋白无交叉反应性的高度特异性抗CLDN6单克隆抗体，且由于由于表达和纯化CLDN6的困难，采用了用编码天然CLDN6序列的质粒进行DNA免疫。 研究人员用编码天然人CLDN6序列的DNA载体免疫了八只SJL和八只BALB/c小鼠。采用基因枪或纹身式递送方法进行免疫，这样来最大化表位多样性和抗体库。初筛获得血清中确认对CLDN6有反应性的小鼠的B细胞与CHO-CLDN6细胞的结合能力，然后二筛将这些细胞拿去与CLDN9或CLDN4结合，任何能结合CLDN9的克隆最终都被剔除，只保留下那些只结合CLDN6、完全不结合 CLDN9/CLDN4 的克隆。 最终研究小组获得了数十个有效克隆，它们对CLDN6结合很好，但对CLDN9几乎没反应。其中编号为51H102/51K301的抗体表现最好 研究人员的分析表明，51H102/51K301之所以表现最好，是因为这款抗体识别的是一个天然三维结构的构象表位，它需要同时识别CLDN6两个不同区域ECD1区域和ECD2区域的不同氨基酸M29和Q156。由于这俩位置空间排布不同，当抗体精准识别这两个位点后，就能实现精准靶向。 在51H102/51K301的基础上，研究人员开发了一端是精准识别CLDN6的51H102，另一端则是全新设计的CD3结合臂的ARC101。 这种新的CD3结合臂有别于传统的SP34抗体，SP34抗体仅识别线性表位，而ARC101采用的CD3结合臂采用的是识别CD3ε和CD3δ两个亚基的构象表位。可以很自然的形成免疫突触，避免脱靶问题，另外还能覆盖更多T细胞亚群。研究人员还特意在此过程中将亲和力调整到中等水平以此降低CRS风险。 为了验证安全性，研究人员还进行了大规模筛选。他们检测了ARC101与6500多种人类蛋白的结合情况，覆盖了90%以上的已知细胞表面蛋白。研究证明，ARC101只与CLDN6和CD3结合，对其他所有蛋白都没有反应。（ARC101结构如下图所示） 安全性，有效性 接下来研究人员从体外和体内临床等方面对ARC101展开了有效性验证，结果表明，ARC101仅对表达CLDN6的细胞起效。在与CLDN6高度相似的CLDN9、CLDN4过表达细胞，或CLDN6被敲除的细胞中，未观察到任何细胞毒性。这证实了它不会误伤表达其他紧密连接蛋白的正常组织。 在多种天然表达CLDN6的癌细胞系（OVCAR3，PA1，OV90，HepG2）中，ARC101均诱导了显著的T细胞介导的细胞毒性，顺序为OVCAR3>PA1>OV90> HepG2。（如下图所示） 比较有趣的是，研究人员发现这一过程中，杀伤效果与CLDN6的表达量并不完全成正比。比如说PA1细胞的CLDN6表达量最高（约26万个受体/细胞），但OVCAR3细胞（约2.5万个受体/细胞）对ARC101更为敏感，所以OVCAR3细胞的效果更好。 更重要的是实验还发现，诱导癌细胞死亡所需的药物浓度，比引发大量细胞因子释放（可能导致副作用）的浓度低十倍到数百倍。这意味着在治疗窗口内，患者可能获得良好的抗肿瘤效果，同时避免严重的全身性炎症反应。 接下来研究人员使用携带人源T细胞和OVCAR3卵巢癌肿瘤的人源化小鼠模型进行了验证，随着剂量增加（0.01, 0.03, 0.1 mg/kg），肿瘤抑制效果显著增强，低剂量组（0.01毫克/公斤）实现了59%的肿瘤生长抑制；中剂量组（0.03毫克/公斤）达到80%；治疗第12天即可观察到显著的肿瘤体积缩小（35-39%）。 而高剂量组（0.1毫克/公斤）更在治疗第22天就实现了95%的肿瘤抑制，到第28天时肿瘤几乎完全消失（97%抑制率）。整个过程中，小鼠体重稳定，没有出现明显毒副作用。 药代动力学研究则显示，ARC101在小鼠体内的半衰期为7-14天，符合典型抗体的代谢特征。在更接近人类的食蟹猴实验中，ARC101表现出线性的剂量-暴露关系，半衰期约8-13.5天，预计在人体可达3-4周。这种长半衰期支持每2-4周给药一次的方案，有利于患者依从性。 总结 目前ARC101已进入I期临床试验（NCT06672185），这是对其安全性和初步疗效的首次人体验证。另外不少国内公司也在对这一靶点进行开发，如SHR-7782，QLS5132，PLB-002，BGB-B455，AT03-65等等，希望ARC101的成功能够扫清大厂对于CLDN6这一靶点的质疑。 参考来源： Yang, D., Kamran, N., Shivange, G., Kumari, K., Yavvari, P. S., Chaugule, V. K., … Singh, S. (2026). Overcoming claudin family homology: discovery of ARC101, a highly potent CLDN6-specific T-cell engager with a novel CD3 binder for ovarian adenocarcinoma. mAbs, 18(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2026.2637299