今天学习Crit Rev Oncol Hematol去年发表的一篇NK综述。
主要内容
1、NK细胞的抑制性受体
KIRs：I型跨膜，2-3个Ig结构域；与感染、自身免疫、生殖调控相关；
CD94/NKG2A：与CD94形成的异二聚体，凝集素样，应激时向NKG2C转换亲和力；
LIR-1:IgSF家族成员，维持自身耐受；
TIGIT：Ig超家族抑制受体，与NK细胞成熟与自身免疫耐受相关；
2、NK细胞的激活性受体
NKG2D、NKp30(NCR3)、NKp44(NCR2)、NKp46(NCR1)、2B4(CD244)、CD38、DNAM-1(CD226)、CD44
3、肿瘤微环境中的免疫抑制细胞及其分泌的免疫抑制因子会削弱自然杀伤细胞的功能
肿瘤微环境中各种免疫抑制细胞及其释放的可溶性因子，这些因子会抑制细胞毒性自然杀伤细胞的活性。癌相关成纤维细胞（CAFs）会产生 TGF-β、PGE2 和 IDO，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则释放 PGE2 和 TGF-β。血小板在这过程中起着重要作用，会分泌 ADAM10 和 ADAM17。髓源性抑制细胞（MDSCs）表达 PD-L1 和 IL-6，并分泌 TGF-β 和 IL-10。调节性 T 细胞（Tregs）通过释放 TGF-β、IL-10 和 IL-37 来抑制自然杀伤细胞，而调节性 B 细胞（Bregs）也会产生 TGF-β 和 IL-10。这些细胞会抑制自然杀伤细胞，从而协助肿瘤免疫逃逸。
4、对比CAR-NK和CAR-T
相比CAR-T，CAR-NK的CRS风险较低（几乎无IL-6），GVHD风险可忽略，来源广泛外周血(PB)、脐带血(UCB)、iPSC、NK-92，具备现货型潜力。
5、NK 细胞上的激活受体和癌细胞上的相应配体的示意图
NK 细胞受体与癌细胞表面表达的配体相互作用。激活受体（左图），包括 NKp30、NKp44、NKp46、NKG2D、DNAM-1（CD226）、2B4（CD244）、FasL 和 CD44，与应激诱导的配体结合，这些配体包括 B7-H6、MLL5/PCNA、MICA/MICB/ULBP、CD112/CD155、CD48、Fas 和透明质酸。相反，抑制性受体（右图），如 TIGIT、PD-1、NKG2A/CD94、KIR、CTLA-4 和 TIM-3，已知会与包括 CD112/CD155、PD-L1、HLA-A/B/C、HLA-E、CD80/CD86 和 CEACAM-1 在内的配体相互作用。由激活和抑制信号之间的平衡所决定的 NK 细胞介导的细胞毒性在肿瘤免疫监视中起着重要作用。
6、2020 年至 2024 年期间有关基于自然杀伤细胞的免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中的临床试验。
血液瘤主要靶点：CD19（主导）、BCMA、CD70、CD33/CLL1、CD5；细胞来源：脐带血最常用；前面分享过两项代表临床研究结果：CD19-CAR-NK治疗NHL完全缓解率83%；
7、2020 年至 2024 年期间有关基于自然杀伤细胞的免疫疗法在实体瘤中的临床试验。
实体瘤主要靶点：PD-L1、NKG2DL、MICA/B、TROP2、Claudin18.2；适应症：胰腺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、卵巢癌、NSCLC、胶质母细胞瘤；细胞来源：NK-92主导；
8、下一代 CAR-NK 细胞的新兴工程策略
9、用于 CAR-NK 疗法的下一代制造平台
10、NK细胞Engagers
小结
NK 细胞在癌症免疫治疗领域代表着一个具有变革意义的前沿方向，它提供了一种比传统 CAR-T 疗法更有效且更安全的替代方案。
参考文献：
Zhang F, Soleimani Samarkhazan H, Pooraskari Z, Bayani A. Beyond CAR-T: Engineered NK cell therapies (CAR-NK, NKCEs) in next-generation cancer immunotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2025;214:104912. doi:10.1016/j.critrevonc.2025.104912.
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