A Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study of the c-Kit Specific Antibody-Drug Conjugate NN3201 in Subjects With Advanced and/or Metastatic Solid Tumors Known to Express c-Kit

This open-label clinical trial will evaluate the safety and tolerability of NN3201 in subjects with advanced and/or metastatic solid tumors known to express c-Kit.

开始日期2025-02-03

申办/合作机构

Novelty Nobility, Inc.

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项与 NN-3201 相关的文献（医药）

MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

Preclinical Antitumor Efficacy of a Novel Anti–c-Kit Antibody–Drug Conjugate, NN3201, in c-Kit–Positive Tumors

Article

作者: Song, Jaeyoung ; Cho, Jin Gu ; Lee, Sun-Hwa ; Moon, Jiwoo ; Park, Sohyeon ; Lee, Jina ; Lee, Yeonjy ; Park, Sang Gyu ; Park, Jinwoo ; Kim, Jin-Ock ; Sung, Gong ; Ko, Han-Jik ; Wi, TaeMin ; Kim, Chansik

Abstract:

Overexpression and gain-of-function mutations of c-Kit have been implicated in cancers including gastrointestinal stromal tumors, small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, and systemic mastocytosis. In clinics, small-molecule c-Kit inhibitors often result in secondary c-Kit mutations or are ineffective despite c-Kit overexpression. We developed NN3201, a novel c-Kit–targeting antibody–drug conjugate, via rational design to evaluate its anticancer activity in c-Kit–positive tumors and preclinical pharmacologic profiles. A fully human c-Kit antibody NN2101 was conjugated to monomethyl auristatin E with a Drug-to-Antibody Ratio (DAR) of 4 utilizing a ThioBridge linker to generate NN3201. Antitumor efficacies of NN3201 were evaluated in c-Kit–positive cancer cell lines, cell line–derived xenografts, and patient-derived xenografts. NN3201 selectively binds to c-Kit and is rapidly internalized. By its design, NN3201 exhibits no antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and complement-dependent cytotoxicity and possessed decreased binding to FcγRs. Inhibition of stem cell factor/c-Kit downstream signaling pathways, cell-cycle arrest, and bystander effect were demonstrated as mechanisms of action for NN3201. In xenograft models, NN3201 showed superior efficacy regardless of c-Kit mutations. Repeated intravenous administration of NN3201 was well tolerated in cynomolgus monkeys, confirming the no observed adverse effect level of NN3201 to be 2 mg/kg and the highest nonseverely toxic dose to be >2 mg/kg. NN3201 exhibited significant c-Kit–dependent antitumor efficacies in various tumor models, followed by favorable pharmacokinetic and toxicity profiles in cynomolgus monkeys. These data suggest that NN3201 is a promising therapeutic in small cell lung cancer and gastrointestinal stromal tumors and warrant evaluation in a phase I clinical study.

项与 NN-3201 相关的新闻（医药）

2025-09-27

·抗体圈

“新奇贵族”公司，用ADC技术实现一箭双雕

▲体内CAR疗法-全球研究与发展格局（2025）免费领取！ Novelty Nobility这家韩国制药公司开发了一种肽导向的光交联用于IgG的位点特异性偶联的方法。 Novelty Nobility是一家临床阶段的生物技术公司，总部位于韩国板桥和美国剑桥。翻译过来叫做“新奇贵族”，公司独特的名称诠释着我们的核心追求——创新科学（Novel Science）与崇高管理（Noble Management）。标识中央的药物形状图腾，象征着当创新科学与崇高管理相融之时，即是新药诞生之际。 Novelty Nobility的ADC平台 PREXISE®-L采用含有非天然氨基酸对苯甲酰苯丙氨酸（pBpa）的Fc-III肽（FcBP），通过光亲和交联反应与完整IgG抗体结合。在365纳米紫外线照射下，PREXISE®-L可与IgG抗体Met252位点发生特异性共价结合，从而实现药物抗体比率（DAR）的稳定控制。该技术适用于从小分子到蛋白质（包括免疫毒素）的多样化载荷偶联，为设计多模式ADC提供了广阔的战略选择空间。 Novelty Nobility的ADC管线 Novelty Nobility的ADC管线中前三个靶点都是C-KIT, 分别偶联不同的载荷和DAR值用于治疗不同的疾病。 Kit，也称为CD117或干细胞因子受体，是一种位于细胞表面的受体酪氨酸激酶。cKIT的过度表达和激活突变已在多种癌症中被观察到，包括小细胞肺癌（SCLC）、胃肠道间质瘤（GIST）和急性髓系白血病（AML），并且已知是预后不良的预测因素。 NN2101-DM1 NN2101-DM1是研发的第一个该靶点的ADC.用一种全人源抗cKIT抗体药物偶联物（ADC）作为概念验证实体被开发出来，其通过将非定点、不可裂解的 linker SMCC 与微管抑制有效载荷 DM1 偶联而成。尽管NN2101-DM1具有强效作用，但SMCC linker和DM1载荷系统存在固有的局限性。 Linker与抗体的非特异性连接产生了高度异质的药物抗体比率（DAR），且连接位点不可预测。此外，已发现溶酶体蛋白水解活性受损会导致对SMCC-DM1裂解的耐药性。 NN3201 NN3201是将抗有丝分裂载荷MMAE通过一种定点、可裂解的肽linker与靶向cKIT的抗体NN2101偶联而成，具有均一（>95%）的DAR4。该linker系统利用半胱氨酸再桥接技术实现定点偶联，从而获得高DAR均一性。 NN3201在几种体外细胞系中显示出持续性的亚纳摩尔级IC50值，并且在1.0-3.0 mg/kg的剂量范围内，作为单药治疗在SCLC（H526）、GIST（GIST-T1）、AML（Kasumi-1）和肥大细胞瘤（HMC 1.2）细胞来源的异种移植模型中均表现出完全缓解。在正常小鼠中，剂量高达60 mg/kg时未检测到显著毒性，表明其治疗指数大于20倍。 NN 3901 NN 3901是该靶点的第三个ADC, 目前还没太多数据公开，猜测是采用的采用的公司的PREXISE®-L采用含有非天然氨基酸对苯甲酰苯丙氨酸（pBpa）的Fc-III肽（FcBP），通过光亲和交联偶联的均一ADC。不管是从RNA水平还是从蛋白水平看，C-Kit靶点的表达都不算高，目前在研的ADC数量也不多，进展最快的是MGTA-117，该靶点主要是开发小分子药物。 MGTA-117 MGTA-117是一种靶向CD117受体的抗体-药物偶联物（ADC）。该受体在造血干细胞（HSCs）和白血病细胞表面高度表达。该药物旨在移植前或造血干细胞基因治疗前选择性清除患者的造血干细胞，从而减少对大剂量或高强度化疗药物的需求。在基因治疗应用中，它甚至有望完全摆脱对化疗药物的依赖。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有裶c载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法引进/卖出

2025-09-09

·Bioconjugate 药研备忘

文献分享|新型c-Kit ADC NN3201：针对胃肠道间质瘤和小细胞肺癌

近日，Novelty Nobility 在《Molecular Cancer Therapeutics》（IF=5.5）发表了新型抗 c-Kit 抗体药物偶联物（ADC）NN3201 在 c-Kit 阳性肿瘤中的临床前研究结果，介绍了 NN3201 的开发及其在 c-Kit 阳性肿瘤，特别是胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）中的临床前抗肿瘤活性和药理学特征。 NN3201 简介 c-Kit（CD117）是一种受体酪氨酸激酶。干细胞因子（SCF）与 c-Kit 结合后，会诱导受体同源二聚化及 JMD、KD 区域的自身磷酸化，进而激活 c-Kit，介导下游多条信号通路的转导。c-Kit 的功能获得性突变可在不依赖 SCF 的情况下，持续激活下游信号通路，是多种疾病发病的关键因素。约 90% GIST 患者存在 c-Kit 突变，是 GIST 的致癌驱动因子；约 70% SCLC 的患者中存在 c-Kit 过表达。c-Kit 小分子抑制剂 imatinib 已成功用于 GIST 的一线治疗，但因获得性耐药，imatinib 对后线治疗疗效显著降低。此外，c-Kit 并非 SCLC 的致癌驱动因子，imatinib 在 SCLC 的 II 期临床试验中未展现出显著疗效。因此，针对 GIST 和 SCLC 都需要更有效的治疗手段。研究团队此前曾以全人源抗 c-Kit 单克隆抗体 NN2101 为基础，偶联 SMCC-DM1 得到 ADC NN2101-DM1，该 ADC 在 GIST 和 SCLC 细胞系来源异种移植（CDX）模型中展现出一定抗肿瘤疗效，但因连接子不稳定、载荷缺乏旁观者效应，导致药物持久性受限。基于此，团队研发出新型靶向 c-Kit 的 ADC 药物，NN3201，其由 NN2101 与 MMAE 通过稳定的 ThioBridge 偶联而成，搭配亲水性 PEG24 支链和酶可裂解的 Val-Cit 连接子，药物抗体比率（DAR）为 4。 NN3201 结构其中，抗体 NN2101 通过较高岩藻糖基化（G₀F 比率＞70%）降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而减少 ADC 药物的脱靶毒性。此外，ThioBridge 偶联的连接子-有效载荷位于抗体的 FcγR 结合位点附件，进一步减少 NN3201 与 Fc 受体的结合。研究结果体外研究表明，NN3201 与 c-Kit 特异性结合，并以 c-Kit 依赖性快速内化到细胞内。 NN3201 的体外细胞毒性与其内化和结合百分比相关。在GIST-T1、GIST-430、GIST-430/654 和 NCI-H1048 细胞系中，NN3201 的 GI₅₀ 分别为 0.09、0.69、0.12 和 17.06 nM。 NN3201 机制研究结果表明，NN3201 通过竞争性结合SCF，抑制SCF/c-Kit下游信号通路（如c-Kit、Erk1/2和Akt的磷酸化）；内吞后裂解释放的 MMAE 导致细胞周期阻滞（G2/M和亚G1期增加）和细胞凋亡（caspase 3和caspase 7裂解增加）；NN3201 还表现出旁观者效应。体内研究结果表明，在GIST细胞系来源异种移植（CDX）模型（GIST-T1、GIST-430/654）和患者来源异种移植（PDX）模型（GS5108，对 imatinib 和 sunitinib 耐药）中，NN3201显示出优于现有标准疗法（imatinib、sunitinib、regorafenib）的抗肿瘤活性，包括肿瘤完全消退和持久的肿瘤抑制。 NN3201对人源和食蟹猴 c-Kit 具有相似的结合亲和力。在食蟹猴进行的 GLP 毒理学研究中，NN3201 以 0.5、1 和 2 mg/kg 的剂量每 3 周静脉给药 3 次，表现出良好的耐受性。未观察到不良反应水平（NOAEL）为 2 mg/kg，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为 ≥ 2 mg/kg。药代动力学分析显示，在 0.5、1、2 mg/kg 剂量水平，NN3201、总抗体和游离 MMAE 的体内浓度呈剂量比例增加，且重复给药无蓄积。值得注意的是，血清中游离 MMAE 的浓度极低，且在注射后 2 周内降至定量下限（LLOQ）以下，这一结果印证了此前用人类和猴血清开展的体外血清稳定性研究结论，表明 NN3201 的连接子稳定性强。相关拓展 NN3201 正在进行 1 期临床研究（NCT06805825），评估 NN3201 在表达 c-Kit 的晚期和/或转移性实体瘤的受试者中的安全性和耐受性。 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： Kim C, Park J, Kim JO, et al. Preclinical Anti-Tumor Efficacy of a Novel Anti-c-Kit Antibody Drug Conjugate, NN3201, in c-Kit Positive Tumors. Molecular Cancer Therapeutics. Published online September 5, 2025. doi:10.1158/1535-7163.mct-25-0396. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06805825?intr=NN3201&rank=1 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破

抗体药物偶联物临床2期临床结果

100 项与 NN-3201 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
腺样囊性癌	临床1期	美国	Novelty Nobility, Inc.	2025-02-03
广泛期小细胞肺癌	临床1期	美国	Novelty Nobility, Inc.	2025-02-03
肾细胞癌	临床1期	美国	Novelty Nobility, Inc.	2025-02-03
葡萄膜黑色素瘤	临床1期	美国	Novelty Nobility, Inc.	2025-02-03
胃肠道间质瘤	临床1期	美国	Novelty Nobility, Inc.	2025-02-03
小细胞肺癌	临床1期	韩国	Novelty Nobility, Inc.	-
急性髓性白血病	临床前	韩国	Novelty Nobility, Inc.	2022-07-27
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床前	韩国	Novelty Nobility, Inc.	2022-07-27