ASN-004

▎药明康德内容团队编辑2024年2月，非同生物宣布其研发的新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体FTL008.16获得美国FDA批准临床试验，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。2024年1月，爱科瑞思宣布其研发的靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）ADC2154获得中国NMPA批准临床试验，拟开发用于治疗晚期实体瘤。在2023年，英百瑞生物也曾宣布其开发的靶向5T4的CAR-NK细胞疗法已获中国NMPA批准临床，拟开发用于实体肿瘤患者的治疗。那么，5T4是什么？从双特异性抗体、ADC到细胞疗法，5T4因何具有这么广的开发潜力？除了上述药物，当前还有哪些靶向5T4的创新疗法已进入到临床试验阶段？它们又有望惠及哪些肿瘤患者？本文将结合公开资料带大家来了解下。图片来源：123RF——✦5T4：肿瘤免疫治疗新星✦——5T4又称滋养层糖蛋白（Trophoblast glycoprotein, TPBG）、Wnt激活抑制因子 1（WAIF1），是由TPBG基因编码的脊椎动物特异性单次跨膜蛋白。5T4蛋白首次在人胎盘组织中发现[1]，是N端高度糖基化的跨膜蛋白。人类5T4全长蛋白的分子量约为72kDa，蛋白序列保守，由420个氨基酸组成。该蛋白在胞外结构域中包含一个细胞外区、一个跨膜区（356-376aa）和一个胞内区（如下图所示）[2,3]，其中胞内区含有PDZ结合基序（Ser-Asp-Val），该结合基序可以与位于细胞附近囊泡相关的细胞质蛋白膜TIP-2/GIPC互相作用，从而可参与细胞迁移和黏附信号转导过程的调控[4]。▲5T4结构（截图来源：Front Mol Neurosci [5]）研究发现，5T4广泛表达于胚胎发育期的各种滋养层细胞，其在成人正常组织中表达受限，只在几种上皮细胞中表达，但却在很多癌症细胞中有表达，包括子宫癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌或肾癌等。这一特点使其成为了一种有吸引力的肿瘤免疫治疗新靶点。对于5T4影响肿瘤的作用机制，目前尚不十分清晰。但有相关研究发现，5T4具有阻断经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt信号通路的双重作用：一方面，5T4会与Wnt共受体LRP6结合并抑制其与Wnt受体的内吞，从而阻断Wnt/β-catenin经典信号通路，继而抑制细胞黏附和细胞骨架的形成，促进肿瘤迁移和扩散；另一方面，5T4还可通过活化DKK1来激活非经典Wnt通路，促进细胞迁移和浸润[6]。此外，还有研究认为，5T4也可能是通过影响上皮间质转化（EMT）和CXCR4/CXCL12相关通路来影响肿瘤细胞的发生、发展、转移等。基于5T4肿瘤表达的选择性模式、与肿瘤起始表型的相关性以及其在癌症扩散中的作用，研究人员认为可以针对该靶点开发不同的免疫疗法[7]，包括疫苗、抗体偶联药物、细胞疗法等等，为患者带来潜在的治疗新选择。——✦多款5T4靶向疗法已迈入临床阶段✦——公开资料显示，目前全球尚无靶向5T4的药物获批上市，但已有很多5T4靶向疗法进入到临床试验阶段。这些在研药物包括双特异性抗体、ADC、细胞疗法、融合蛋白等多种药物类型，针对的适应症均为肿瘤。下面我们将介绍部分已进入临床阶段的在研产品，仅供读者参阅。Aptevo、Alligator：ALG.APV-527作用机制：5T4 x 4-1BB双抗Aptevo Therapeutics和Alligator Biosciences共同开发的ALG.APV-527是一款同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB（CD137）的双特异性抗体。在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，Aptevo曾展示了ALG.APV-527的研究结果。数据显示，ALG.APV-527具有选择性刺激和增强肿瘤中T细胞反应的潜力，而不会刺激身体其他部位的免疫系统，并在体内动物模型中有效抑制了肿瘤。目前，该候选药正在开展针对实体瘤的1/2期临床研究。非同生物：FTL008.16作用机制：5T4 x 4-1BB双抗FTL008.16是非同生物研发的一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。该产品可通过5T4抗体引导药物分子聚集于表达5T4抗原的肿瘤部位，由共刺激分子4-1BB抗体诱导肿瘤特异性的免疫细胞激活，产生肿瘤杀伤作用，同时将作用限制在肿瘤部位以降低系统毒性。2024年2月，FTL008.16获美国FDA批准临床试验。NeoTX公司：NAP作用机制：靶向5T4的融合蛋白NeoTX Therapeutics开发的NAP（Naptumomab Estafenatox，ABR-217620）是一款靶向5T4的融合蛋白，该药已完成两项分别针对晚期肾细胞癌患者、晚期或转移性NSCLC受试者的2期临床试验。此外，NAP还正在开展多项1期临床试验，分别为：与阿斯利康（AstraZeneca）PD-L1抑制剂durvalumab联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的1期临床；以及联合默沙东（MSD）PD-1抑制剂pembrolizumab治疗尿路上皮癌患者的1期临床。爱科瑞思：ADC2154作用机制：靶向5T4的ADCADC2154是爱科瑞思研发的一款靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）。ADC2154结构采用全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷和全新释放机制的连接子，具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点。2024年1月，该药已获中国NMPA批准临床，拟开发用于晚期实体瘤，包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。Asana公司、Mersana公司：ASN004作用机制：靶向5T4的ADCASN004是Asana Biosciences与Mersana Therapeutics合作开发的一款靶向5T4的ADC，拟用于治疗实体瘤。根据Asana公司官网资料，ASN004结合了一种新型单链scFv-Fc抗体，该抗体与经过临床验证的auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物相连。在临床前癌症模型中，ASN004单次给药实现了完全和持久的肿瘤消退。目前该药正处于1期临床试验阶段。Byondis：SYD-1875作用机制：靶向5T4的ADCSYD-1875是Byondis公司开发的一款靶向5T4的ADC。临床前研究显示，在5T4低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和人源性组织异种移植（PDX）模型中，SYD-1875不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。食蟹猴GLP毒性研究显示，该候选药具有可接受的毒性和PK特征，游离毒素水平极低。目前该药已完成了一项1期临床试验。英百瑞：IBR854作用机制：靶向5T4的CAR-raNK细胞产品IBR854是英百瑞生物研发的一款针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法。其核心构造是将靶向5T4的特异性抗体通过连接子与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。目前，IBR854正在中国开展一项1期临床试验，该研究旨在评价IBR854细胞注射液在不可切除的局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。Barinthus公司：VTP-800、VTP850作用机制：靶向5T4的免疫药物Barinthus Biotherapeutics公司开发了两款靶向5T4的免疫治疗候选药物VTP-800和VTP850，拟用于治疗前列腺癌。其中，VTP-800是Barinthus公司开发的一款靶向5T4的第一代免疫候选药物，其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的组合疗法已在针对前列腺癌的1期临床中取得积极效果。VTP-850是Barinthus公司基于VTP-800的1/2a期积极临床试验数据开发的一款下一代免疫候选药物，它可靶向多个与前列腺癌相关的抗原，包括5T4、PSA、PAP、STEAP等。根据Barinthus公司官网信息，该公司预计将于2025年获得VTP-850治疗前列腺癌的1/2期临床数据。当然，除了肿瘤，研究显示靶向5T4还有治疗更多疾病的可能。近年来，该靶点还被发现是帕金森病相关的新潜在基因、是先兆子痫预测和治疗的潜在遗传生物标志物、并在嗅觉和视觉系统的感觉处理中起着关键作用等[8-10]。期待5T4靶向疗法领域能够取得更多的突破，早日造福广大病患！参考资料：（可上下滑动查看） [1] Hole N, Stern PL. (1988) A 72 kD trophoblast glycoprotein defined by a monoclonal antibody. Br J Cancer. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3355761/[2] Myers KA, Rahi-Saund V, Davison MD, et al. (1994) Isolation of a cDNA encoding 5T4 oncofetal trophoblast glycoprotein. An antigen associated with metastasis contains leucine-rich repeats. J Biol Chem. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8132670/[3] Zhao Y, Malinauskas T, Harlos K, et al. (2014) Structural insights into the inhibition of Wnt signaling by cancer antigen 5T4/Wnt-activated inhibitory factor 1. Structure. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24582434/[4] Awan A, Lucic MR, Shaw DM, et al. (2002) 5T4 interacts with TIP-2/GIPC, a PDZ protein, with implications for metastasis. Biochem Biophys Res Commun. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11798178/[5] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192298/[6] Kagermeier-Schenk B, Wehner D, Ozhan-Kizil G,  et al. (2011) Waif1/5T4 inhibits Wnt/β-catenin signaling and activates noncanonical Wnt pathways by modifying LRP6 subcellular localization. Dev Cell.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22100263/[7] Stern PL, Harrop R. (2017) 5T4 oncofoetal antigen: an attractive target for immune intervention in cancer. Cancer Immunol Immunother. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27757559/[8] Wang Y, Li B, Zhao Y. (2022) Inflammation in Preeclampsia: Genetic Biomarkers, Mechanisms, and Therapeutic Strategies. Front Immunol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35880174/[9] Park S, Yoo JE, Yeon GB, et al. (2021) Trophoblast glycoprotein is a new candidate gene for Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34876581/[10] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192298/[11]各公司官网本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

关注并星标CPHI制药在线 屡战屡败，Mersana终于站在了裁员的边缘。       7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其NaPi2b ADC药物upifitamab rilsodotin（UpRi）的UPLIFT临床试验未达主要终点。因此，Mersana将重新调整战略重点并大幅削减开支，将现金流延长至2026年。       此前6月15日，曾因5名患者死亡事件，FDA暂停了UpRi的UP-NEXT和UPGRADE-A两项临床的新患者入组。临床试验接连失败，Mersana不得不作出包括裁员、砍管线、重新确定资产等的战略调整。       NaPi2b（2b型钠依赖性磷酸盐转运体）是一种多通道的膜蛋白，由690个氨基酸组成，是溶质载体SLC34家族的成员，其主要通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小细胞肺癌腺癌中广泛表达，但在正常组织中较少表达。       UpRi由人源NaPi2b单克隆抗体和微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F通过可裂解连接子偶联而成，DAR值（药物-抗体比）约为10。此次失败的UPLIFT 是一项针对铂耐药卵巢癌患者的单臂注册试验，其主要终点是NaPi2b阳性人群的客观反应率（ORR）。       研究共招募268例铂耐药卵巢癌患者，既往均接受过1到4种治疗方案。其中141例为NaPi2b阳性，其定义为肿瘤比例评分（TPS）≥75%。结果显示，NaPi2b阳性人群中研究者评估的ORR为15.6%（95%CI：10.0%—22.7%），研究未达主要终点。       XMT-2056安全性不达预期       除了UpRi外，Mersana的另一款产品——免疫合成STING激动型XMT-2056的进展也不顺利。XMT-2056是一种STING激动剂ADC，DAR约为8，其作用机理为靶向新型HER2表位并在肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞中局部激活STING信号。XMT-2056较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现优秀，不管是在HER2高表达还是低表达模型中，都表现出了强大的抗肿瘤活性。但是，其毒性也很高。       今年3月，在XMT-2056的I期临床试验中，出现了治疗相关的5级（致命）严重不良事件，由此Mersana表示自愿暂停临床试验。       事实上靶向STING的激动型抗体研发一直不顺利，至今尚无药物获批上市。与天然抗体和直接靶向肿瘤细胞抗原的作用机制不同，STING抗体靶向免疫细胞上的受体。它们通过改变免疫细胞内的信号传导，促使免疫细胞有更强的抗癌活性。因此，其活性规则更为复杂。       两款核心药物都宣告失败，是不是说明Mersana实力不行呢？事实上，Mersana是ADC赛道的重要参与者，其技术曾获强生、GSK、默克等的认可。去年12月，德国默克和Mersana达成合作，开发2款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药。根据协议，默克支付3000万美元预付款，8亿美元里程碑金额，以及低两位数比例的销售分成。之所以受MNC青睐，主要因为Mersana的研发平台。       目前Mersana有四个研发平台，分别是DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen ADC平台。       DolaLock技术平台       DolaLock技术能够将有效载荷在短时间内扩散到整个肿瘤后，将细胞毒性药物锁定在细胞内，从而控制旁观者效应。当药物在邻近组织中扩散时，DolaLock有效载荷会被代谢为一种仍然具有高效力但不再能够穿过细胞膜的形式，从而有效地将药物锁在细胞内，控制旁观者效应，以实现更安全、更有效的癌症治疗。       另外，Mersana的DolaLock有效载荷采用的是其专有的Auristatin细胞毒药物，它对快速分裂的细胞有选择性毒性，并能通过树突状细胞的激活刺激免疫系统。       Dolaflexin技术平台       Dolaflexin技术使用Mersana专有的Fleximer聚合物，这是一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子，药物分子连接到Fleximer支架上，Fleximer支架通过不可切割的接头与抗体结合。Fleximer显著提高了药物溶解度、药代动力学和免疫原性，并显著增加了每个ADC携带的药物分子数量。通过这一平台，其ADC药物的DAR最大可达到24。UpRi就是基于Dolaflexin平台研发的。       Immunosynthen技术平台       Immunosynthen是Mersana公司专有的STING激动剂平台，它产生的全身给药ADC能在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。通过输送新型免疫调节性STING激动剂,Immunosynthen平台创造的ADC有可能解决疗效、输送和耐受性的挑战。实现全身给药的便利性，同时提供专门针对肿瘤（包括转移性病灶）的靶向给药。       Mersana通过设计新型STING激动剂，优化连接子，为不同靶标选择最佳抗体，用模块化方法进行优化，开发了多条Immunosynthen ADC管线。       近两年，随着DS-8201不断刷新ADC适应症的天花板，ADC的开发热潮已蔓延到整个医药行业，很难有药企对此不动心。但是ADC作用机制复杂，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1＞3的关系。临床前数据的优秀离真正的临床成功还有着相当远的距离。如何在药物的安全性和有效性之间找到平衡，这是包括Mersana在内布局ADC的企业需要思考的。       参考来源：       1.https://www.mersana.com/       2.For a more in-depth discussion on the mechanism of XMT-2056, please refer to abstract #4873.       3.氨基观察：《中国ADC的进击之路：需要脚踏实地，但也需要“黑科技”》智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~