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关注并星标CPHI制药在线 屡战屡败，Mersana终于站在了裁员的边缘。       7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其NaPi2b ADC药物upifitamab rilsodotin（UpRi）的UPLIFT临床试验未达主要终点。因此，Mersana将重新调整战略重点并大幅削减开支，将现金流延长至2026年。       此前6月15日，曾因5名患者死亡事件，FDA暂停了UpRi的UP-NEXT和UPGRADE-A两项临床的新患者入组。临床试验接连失败，Mersana不得不作出包括裁员、砍管线、重新确定资产等的战略调整。       NaPi2b（2b型钠依赖性磷酸盐转运体）是一种多通道的膜蛋白，由690个氨基酸组成，是溶质载体SLC34家族的成员，其主要通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小细胞肺癌腺癌中广泛表达，但在正常组织中较少表达。       UpRi由人源NaPi2b单克隆抗体和微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F通过可裂解连接子偶联而成，DAR值（药物-抗体比）约为10。此次失败的UPLIFT 是一项针对铂耐药卵巢癌患者的单臂注册试验，其主要终点是NaPi2b阳性人群的客观反应率（ORR）。       研究共招募268例铂耐药卵巢癌患者，既往均接受过1到4种治疗方案。其中141例为NaPi2b阳性，其定义为肿瘤比例评分（TPS）≥75%。结果显示，NaPi2b阳性人群中研究者评估的ORR为15.6%（95%CI：10.0%—22.7%），研究未达主要终点。       XMT-2056安全性不达预期       除了UpRi外，Mersana的另一款产品——免疫合成STING激动型XMT-2056的进展也不顺利。XMT-2056是一种STING激动剂ADC，DAR约为8，其作用机理为靶向新型HER2表位并在肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞中局部激活STING信号。XMT-2056较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现优秀，不管是在HER2高表达还是低表达模型中，都表现出了强大的抗肿瘤活性。但是，其毒性也很高。       今年3月，在XMT-2056的I期临床试验中，出现了治疗相关的5级（致命）严重不良事件，由此Mersana表示自愿暂停临床试验。       事实上靶向STING的激动型抗体研发一直不顺利，至今尚无药物获批上市。与天然抗体和直接靶向肿瘤细胞抗原的作用机制不同，STING抗体靶向免疫细胞上的受体。它们通过改变免疫细胞内的信号传导，促使免疫细胞有更强的抗癌活性。因此，其活性规则更为复杂。       两款核心药物都宣告失败，是不是说明Mersana实力不行呢？事实上，Mersana是ADC赛道的重要参与者，其技术曾获强生、GSK、默克等的认可。去年12月，德国默克和Mersana达成合作，开发2款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药。根据协议，默克支付3000万美元预付款，8亿美元里程碑金额，以及低两位数比例的销售分成。之所以受MNC青睐，主要因为Mersana的研发平台。       目前Mersana有四个研发平台，分别是DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen ADC平台。       DolaLock技术平台       DolaLock技术能够将有效载荷在短时间内扩散到整个肿瘤后，将细胞毒性药物锁定在细胞内，从而控制旁观者效应。当药物在邻近组织中扩散时，DolaLock有效载荷会被代谢为一种仍然具有高效力但不再能够穿过细胞膜的形式，从而有效地将药物锁在细胞内，控制旁观者效应，以实现更安全、更有效的癌症治疗。       另外，Mersana的DolaLock有效载荷采用的是其专有的Auristatin细胞毒药物，它对快速分裂的细胞有选择性毒性，并能通过树突状细胞的激活刺激免疫系统。       Dolaflexin技术平台       Dolaflexin技术使用Mersana专有的Fleximer聚合物，这是一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子，药物分子连接到Fleximer支架上，Fleximer支架通过不可切割的接头与抗体结合。Fleximer显著提高了药物溶解度、药代动力学和免疫原性，并显著增加了每个ADC携带的药物分子数量。通过这一平台，其ADC药物的DAR最大可达到24。UpRi就是基于Dolaflexin平台研发的。       Immunosynthen技术平台       Immunosynthen是Mersana公司专有的STING激动剂平台，它产生的全身给药ADC能在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。通过输送新型免疫调节性STING激动剂,Immunosynthen平台创造的ADC有可能解决疗效、输送和耐受性的挑战。实现全身给药的便利性，同时提供专门针对肿瘤（包括转移性病灶）的靶向给药。       Mersana通过设计新型STING激动剂，优化连接子，为不同靶标选择最佳抗体，用模块化方法进行优化，开发了多条Immunosynthen ADC管线。       近两年，随着DS-8201不断刷新ADC适应症的天花板，ADC的开发热潮已蔓延到整个医药行业，很难有药企对此不动心。但是ADC作用机制复杂，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1＞3的关系。临床前数据的优秀离真正的临床成功还有着相当远的距离。如何在药物的安全性和有效性之间找到平衡，这是包括Mersana在内布局ADC的企业需要思考的。       参考来源：       1.https://www.mersana.com/       2.For a more in-depth discussion on the mechanism of XMT-2056, please refer to abstract #4873.       3.氨基观察：《中国ADC的进击之路：需要脚踏实地，但也需要“黑科技”》智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

1913年，诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出“魔法子弹”构想——将毒素安装在能精准瞄准癌细胞的载体上，实现精准靶向癌细胞而不伤及正常细胞。近100年后，随着FDA批准首个ADC产品Mylotarg上市，“魔法子弹”由此打开了治疗肿瘤的新纪元。这个被形容为“盛世繁华”的赛道有多火热？我们从直观的数字可见一斑。根据公开报道，2020年的ADC相关融资累计高达近340亿美元。随后的故事，无论是Seagen以26亿美元对价创纪录地引进维迪西妥单抗，还是默沙东花了差不多100亿美元从中国买下7款ADC产品，抑或辉瑞斥资430亿美元发起的天价收购，无一不推高着“魔法子弹”的天花板。不同于更早前几年如过江之鲫的PD-(L)1单抗，ADC结合了单抗的特异性和高细胞毒性药物的效力，优先将其有效载荷靶向患者肿瘤部位。这种策略优势，赋予其更多的可能。例如，正是在一年前的8月，FDA加速批准了阿斯利康和第一三共开发的Enhertu用于治疗HER2低表达乳腺癌患者，开创了HER2阳性和阴性之外的精准治疗新天地。随后几天，Enhertu又拿到另一项适应症，被FDA批准成为治疗HER2突变NSCLC的首款药物。但硬币还有另一面。并非所有药企实力都如阿斯利康和第一三共，也不是有所的ADC都可以成为下一个Enhertu。一旦平衡抗体和毒素的天平被打破，“魔法子弹”反噬己身的案例比比皆是。在这条无数药企狂飙突进的道路上，Mersana便是颇为跌得颇为惨痛的一个Biotech。接二连三的失败，令Mersana不得不考虑起裁员过冬的主意。然而，Mersana的命运是个案吗？或许这是业界更为关注的疑问。如果资本寒冬正在加速着ADC药企的洗牌，那怎么才能避免“下一个出局的是我”？1明星Biotech的忧郁作为一家专注于ADC开发的生物制药公司，Mersnan主要研发管线包括Upifitamab Rilsodotin（UpRi）、XMT-1660、XMT-2056、XMT-2068以及XMT-2175。 与使用第一代技术开发的ADC相比，Mersana的创新平台为ADC创造了更高的安全性和有效性的机会。这也是Mersana受行业瞩目的一个重要原因。 反差强烈的是，这样一家曾备受期待的Biotech，如今却接连遭受核心产品临床试验失败的打击。 7月底，Mersana宣布，UpRi的临床试验UPLIFT未达到主要终点。对于NaPi2b阳性人群，研究者和IRR评估的UpRi ORR分别是15.6%和16.3%。该项临床试验表明，UpRi的疗效，未能在Ib期临床试验的剂量扩展部分复制100多名患者的先前数据。UPLIFT 的顶线结果（图源：Mersnan官网）  对于曾经的ADC明星药企Mersana来说，首发NaPi2b ADC进展不利是一个不小的打击。UPLIFT错过终点的消息一出，Mersana的股价单日应声跌去70%以上。这次失败后，为了确保有足够的资源评估下一代ADC候选产品的临床潜力，Mersna还宣布将裁员50%，将现金跑道延长至2026年。倘若将时间线拉长，今年以来，Mersana并非一下就跌落谷底的。 6月15日，FDA发布了部分临床暂停，暂停Mersana的MRSN UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募，进而暂停其正在进行的UpRi用于铂敏感卵巢癌的试验研究。随之而来的，是Mersana的股价大跌60%，当日Mersana收盘价跌至3.94美元。  部分临床试验的搁置，是在Mersana提交最近一份报告后进行的，这份报告旨在评估出血事件的所有服用UpRi的患者综合安全性情况。根据Mersana的评估确定，严重出血事件的发生率高于本底发生率，在给药的560名患者中观察到了5例5级（致命）出血事件。 Mersana曾经对UP-NEXT试验抱有很高期望。在2023年第一季度财务业绩报告中，该公司指出，UP-NEXT的积极数据可作为美国批准后的确认试验，支持美国以外区域的潜在标准，并支持UpRi扩展到早期的治疗线。 无独有偶，Mersana另一项核心资产也被按下暂停键。更早前的3月，这款名为XMT-205的靶向HER2的STING激动剂ADC，因在I期试验中出现治疗相关5级（致命）严重不良事件，被FDA宣布暂停临床开发。FDA曾授予XMT-205孤儿药称号，用于治疗胃癌。 核心产品临床试验的屡屡受挫，给Mersana的未来蒙上了一层阴影。这家ADC明星药企准备将其工作重心进行调整，基于下一代技术ADC平台Dolasynthen和Immunosynthen，开发新的候选产品。这也意味着，潜在FIC管线UpRi被Mersana降低开发优先级。2他山之石，可以攻玉由于拥有经验丰富的管理层、可有效解决ADC药物研发痛点的技术平台，过去的Mersana依靠ADC管线，成功吸引众多知名药企的关注。而当下，这样一家ADC明星药企却屡屡遭遇产品临床的失败。Mersana做错了什么吗？例如，Mersana的创新技术平台，是否该为失败买单？需要看到，与第一代ADC开发技术相比，这些创新技术确实解决了一些问题，比如提高DAR、增强药物抗肿瘤活性，但同时，我们也应该考虑这些突破有无伴随着药物毒性增加的风险。 在Mersana的创新技术平台中，用于开发UpRi的Dolaflexin平台一改传统ADC DAR低的缺陷。一般情况下，具有较高DAR的ADC预期在体外表现出较高的抗肿瘤活性，但也有些ADC可能会更快被肝脏清除，其活性可能与较低DAR的ADC不相上下。 由Seagen开发、首款获批用于一线治疗的ADC维布妥昔单抗（Adcetris），在动物试验中被发现，与DAR-2的ADC相比，DAR-8 ADC的肝脏清除率加快了5倍，且治疗指数较差（毒性显著增加同时抗肿瘤活性未显著增加）。因此，尽管UpRi的DAR达到了10-12，但其毒性是否增加、疗效是否显著，或许还值得业界思考。 按照UpRi的I期临床研究结果，48%的人群出现了治疗相关性SAE，包括胃肠梗阻、发热、肺炎以及腹痛，44%患者因为药物毒性问题需要药物暂停、减量或中断。在高剂量组发现，药物剂量与疗效呈负相关，低剂量组的ORR更高。试验结果（来源：Mersana官网） Mersana认为，ADC的疗效与肿瘤中ADC载荷的富集是线性关系，但当载荷富集超过一定值，再增加肿瘤中的载荷富集将带来显著毒性的增加。另一方面，相关研究表明，NaPi2b在肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌等肿瘤中广泛表达，不过目前为止尚未有相关靶点药物上市，靶向药物都处在临床甚至是临床前阶段。由于目前对抗体全新靶点的基础研究不够成熟，尚未被临床验证的靶点率先用于开发ADC，其实风险较大。此外，布局策略上，有时“少即是多”应该被奉为金科玉律。横下对比国内的ADC药企，部分人士称，其研发能力基本上应该在2至3个assets，盲目扩大产品管线，只会是不爱惜自己“羽毛”的体现。Mersana坐拥三个技术平台——Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen——分别用于开发UpRi、XMT-1660和XMT-2068、XMT2175。从技术平台以及产品管线的数量可以看出，Mersana拥有众多ADC产品管线，多线并举使得其无法集中所有力量去开发任何一个ADC产品，这或许也是Mersana带给国内ADC药企的一个重要思考。 新药研发不纯粹是撞大运。更多时候，它要求深入理解科学，并做出相应的调整。对Mersana的研发历程稍加梳理可以发现，2018年，基于Dolaflexin平台开发的一款ADC产品XMT-1522就已经因5级SAE被FDA宣布暂停临床。2019年1月，Mersana停止XMT-1522的开发。加上今年3月XMT-2056被FDA宣布暂停临床、6月UpRi两项临床暂停，以及7月UpRi仅剩的一项临床试验的失败，Mersana试图多点开花的ADC管线，几乎可谓全军覆没。3接下来，还会见证奇迹吗？由于在泛癌种和低表达治疗领域显示出巨大潜力，ADC被寄予厚望，吸引从MNC到Biotech的众多药企入场。其中，光是本土公司，这个名单就涵盖了恒瑞医药、科伦药业、华东医药、康宁杰瑞、加科思、百利药业等上市药企。今年的AACR会议上，与ADC药物相关的详情信息多达370条，不乏颇有潜力的资产。但ADC产品研发困难重重，临床失败或许不会罕见。在Mersana等马失前蹄的Biotech之后，面对ADC这场“淘金热”，后来者们又当如何自处？被誉为“魔法子弹”的ADC未来又将如何发展？一篇发表在Nature reviews drug discovery上的文章，尝试给出部分回答。 论文首页截图（图源：[1]） 在开发ADC的过程中，选择合适的靶点、活性连接物有效载荷、合适的DAR值和正确的肿瘤适应症，这些是很难同时非常重要的事情。随着被验证的靶点数量的快速增长和有效载荷的多样化，即使是被叫停的ADC资产，也可能出现新的改进转机。 论文作者称，ADC的预期发展，将包括新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、可以提供更好治疗指标的连接技术以及新的抗体和载体格式。 就有效载荷而言，ADC可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），以促进抗肿瘤免疫反应。由于ADC有效载荷诱导ICD的能力不同，进一步研究将有助于确定它们作为免疫激活剂的潜力。 在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞本身和细胞外抗原的第三种选择是消耗免疫细胞，随着对免疫抑制细胞在肿瘤微环境中作用的了解增加，ADC可能会被开发用于消耗特定的细胞群体，比如调节性T细胞、2型巨噬细胞或髓源性抑制细胞。 更有甚者，药企可以跳出一贯的ADC研发格式，寻求更佳替代方案——抗体-药物偶联物（PDCs）、双异位或双特异性ADC，这些都有望增强肿瘤特异性和减少药物对健康组织产生的毒性。PDCs可通过利用肿瘤微环境中肿瘤蛋白酶活性的解除管制，在肿瘤内传递治疗效果；双特异性抗体技术的发展为ADC的抗体格式提供了很多选择，在双特异性抗体上偶联有效载荷或许可以克服现有ADC的局限性，如ADC的内吞作用、毒性和耐药性。目前，我国布局双抗ADC的药企包括百济神州、百奥赛图、康宁杰瑞等。其中，百奥赛图是公开披露的国内布局双抗ADC最多的企业，在研双抗ADC分子有20余种。The Immuno-Oncology Summit Europe 2023上，百奥赛图重点展示了YH013，体内实验表明，YH013对于靶点共表达的肿瘤来说，具有比单抗ADC和对照同靶点双抗药物更强的杀伤力。 百奥赛图在研双抗ADC（图源：百奥赛图官网）此外，百奥赛图还开发了大量靶向肿瘤相关抗原的单抗骨架分子，用于双抗以及双抗ADC的快速组装。上述药企布局的创新资产尽管尚未走向大规模的应用市场，但仍值得业界谨慎乐观地期待。面对资本寒冬，Mersana再正常不过的失败，也有可能被放大。更多的历史和现实告诉我们，逐渐拥挤的ADC赛道或将面临一段时间的出清，变革正慢慢发生。没有一个玩家是常胜将军，重要的是，当闪电劈下来的那一刻——抗体、毒素、连接子等突破——你待在场内。参考资料：1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub ahead of print. PMID: 37308581.2. https://www.globenewswire.com/news-release/2023/07/27/2712053/0/en/Mersana-Therapeutics-Announces-Topline-Data-from-UPLIFT-Clinical-Trial-in-Patients-with-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer-and-Strategic-Reprioritization.html3. 抗体偶联药物——下一站天后4. Mersana下一代ADC技术平台5. 5例患者死亡，NaPi-2b ADC两项临床研究被FDA部分暂停6.https://www.biocytogen.com.cn/news-events/detail/3032.html免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵