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早研早知道 DNA编码文库筛选技术是一种基于亲和力结合的早期药物发现平台，但 binder 不一定具有活性，这是一个很困扰初接触 DEL 平台的朋友的问题，也常有朋友以此问我“筛出的 binder 不 work 怎么办？” 在我看来，有时DEL 是早期研发的“侦察营”，DEL Hit 就是那制胜关键的“侦察兵”，此时其使命不在杀敌，而在于绘制“地图”。此前，我分享了 DEL 联合相似性搜索，基于不 work 的 DEL binder，为 GLP-1R 发现有效的小分子激动剂。 这里我将分享并强烈推荐另一份针对传统“不可成药”靶点（支架蛋白）的研究报道，涉及了针对不work的 DEL binder 的另一种做法：当发现 DNA 标签本身会干扰功能时（关键），以其衍生荧光探针，作为“侦察兵诱饵”，进行 TR-FRET高通量置换筛选。 近日（Jan. 16），来自麻省理工学院（MIT）和哈佛医学院 Broad 研究所、强生、哈佛大学、哈佛医学院等团队联合在顶刊 Cell 上发文： （1）以遗传学研究为指导 确定“从基因到药物”的转化医学典范，为靶点的选择和靶向开发指明方向：克罗恩病和溃疡性结肠炎相关支架蛋白 CARD9保护性突变。 （2）先 Binder 后 inhibitor 核心策略 以 DEL 筛选首先发现靶蛋白苯并咪唑类结合剂； 通过共晶结构揭示隐藏在二聚体界面的独特疏水性口袋； 再以DEL产生的结合剂衍生荧光探针，进行 TR-FRET 高通量置换筛选； 扎实的 SAR 研究，获得了新型的、非竞争性、变构的苯二氮卓类“分子内胶水”功能分子。 （3）静态结构观察与动态构象分析结合 阐明了复杂的机制，通过结构生物学研究，解析了小分子直接结合卷曲螺旋结构的原子分辨率共晶结构，照亮了隐藏在二聚体界面的“黑暗地带”，即一个疏水腔。 这篇研究中，更是整合了多种互补的生物物理技术，由表及里、从静态到动态、从分子到细胞，层层推进，非常清晰地讲述了一个极其复杂的支架蛋白边沟抑制剂的研发故事。 这是一个非常典型的、完整的 POC 方法学典范，值得学习借鉴，个人解读能力有限，推荐文末点击“阅读原文”看原始报道。 PART 01 遗传指导明确研发方向 1.1、起点：临床试验启发 CARD9 是一个免疫基因的范例，其等位基因系列与自身免疫到免疫缺陷的一系列表型相关。CARD9蛋白是髓系细胞中关键的先天免疫衔接蛋白，是一个主要包含卷曲螺旋结构域的支架蛋白，缺乏传统药物靶点，如酶、受体等，所具有的明确、深凹的活性口袋，被认为是“不可成药”的。 选择一个正确的蛋白作为靶标，药物研发就成功了一半。 我非常欣赏这篇研究的研发哲学。针对这样一个传统上所谓的难成药靶点，他们没有盲目地去筛选化合物，而是首先问了一个遗传学的问题“大自然是如何治愈这个疾病的？”，并在临床的研究中找到那个答案，指明药物研发方向。 就像“情花毒”的解药，就是旁边伴生的“断肠散”。 临床研究表明： （1）CARD9功能完全丧失，会导致免疫缺陷，增加真菌感染风险； （2）CARD9功能部分丧失，可降低炎症反应； （3）CARD9高表达则与炎症性肠病（IBD）相关； （4）罕见的CARD9基因剪接变体（CARD9Δ11）与克罗恩病的保护作用有关，其可是CARD9蛋白功能部分丧失，从而降低炎症反应，但又不至于像蛋白功能完全丧失那样增加真菌感染风险。这种保护性变异通过显性负效应发挥作用。 基于这些临床研究结果，为治疗干预提供了一个理性的“安全治疗窗口”：即，部分抑制 CARD9功能，保护性免疫防御，有望在抗炎的同时，规避自身免疫和炎症性疾病的风险，不破坏机体的抗感染免疫。 1.2、遗传学指明药物研发突破口 这种疾病基因引导药物研发已有多种成功案例，如： （1）他汀类药物靶向 LDLR； （2）Alirocumab(阿利罗库单抗）靶向PCSK9； （3）Vosoritide(沃索里德）靶向FGFR3； （4）艾莱卡萨福托/特扎卡福托/维卡福托，靶向CFTR，等。 连同本文研究的模拟CARD9Δ11变体保护机制，进行抗炎并规避抗感染免疫风险，这类通过遗传关联研究指导治疗干预措施，涉及因果机制，而非症状，非常具有前景。 此外，人们根据惯例普遍的意识到：此类通过遗传学确定的药物靶标，研究项目获批的可能性是常规项目的两倍！且与疾病关联直接因果关系的靶点更容易成功。 1.3、研究目标 在确定了靶标的同时，也确立了研究目标：即，模拟CARD9 Δ11变体的保护机制，开发能够直接结合并抑制CARD9功能的小分子抑制剂。 PART 02 策略：先结合后抑制 2.1、DEL筛选确定“侦察兵” ——苯并咪唑系列结合剂 这项研究一个突出的创新点在于其巧妙、迂回的药物发现策略，我个人感觉这个研究团队真的“很会使用DEL”。 DEL 文库：采用 HitGen (成都先导）4个功能未知的文库，包含 224 亿结构多样性的小分子，用于初筛 CARD9 结合剂。 靶标选择：全长的 CARD9 M1-S536、或与 TRIM62 结合的分离的 CARD9 C末端结构域（CTD，CARD9 S425-S536)。两个靶标蛋白分别进行了 Avi 和 FLAG 标记，并固定在链亲和素和抗FLAG M2磁珠上，用于亲和筛选。 亲和筛选：在有和无 TRIM62G127-I475的情况下，进行了5 轮淘选。 如上图，筛选后，通过测序、分析富集特征，发现了苯并咪唑核的共性。研究人员挑选了化合物1进行off-DNA合成，并通过SPR进行结合测试。 化合物 1 结合全长 CARD9M1-S536，SPR Kd= 6 μM，且不受TRIM62G127-I475 存在与否影响；表明结合不影响蛋白质之间的相互作用。 确定了初始 CARD9 配体后，研究人员进行了初始 SAR 研究，重点集中在提高 CARD9 亲和力。首先对化合物1 中的羧酸部分进行苄酰胺取代，其中化合物3亲和力得到显著改善，SPR Kd = 0.03 μM。此外，报告中也指出，对支架其它的改造则会丧失结合力。 然而，该苯并咪唑系列三个化合物均没有细胞活性，如下图。 2.2、结合位点确定 ——“神秘”疏水性结合口袋发现 研究当前，一是缺乏结构信息，二是没有明确的小分子结合位点。研究人员决定，利用多种技术来确定苯并咪唑结合剂与靶标的相互作用位点。 （1）SPR 定位结合在 CC-1 结构域 为了定位 CARD9 与化合物1的结合区域，研究人员首先以SPR 评估了化合物1与几种截断的 CARD9的亲和力，如下图B、C。 其中，化合物1对所有包含 CC-1 结构域的构建体保持相似的亲和力，这表明苯并咪唑类化合物能特异性结合 CARD9 的 CC-1 结构域。 （2）HDX-MS技术定位结合在CC-1 结构域的 E167-A186 残基 此外，通过氢/氘交换质谱分析（HDX-MS）技术，进一步明确了结合位点的结构。该技术可在有或无配体的情况下，揭示蛋白质与溶剂接触程度发生变化的区域。 如下图，更进一步确定了结合位点在 CC-1 结构域的E167-A186残基。 （3）光亲和标记（PAL）技术确定在 E180 残基共价修饰 如下图，合成了探针化合物 S-1，在完整的 THP-1细胞中进行光亲和研究，并通过 LC-MS/MS进行表征，确定了在 E180 残基进行特异性共价修饰，这与 SPR、HDX-MS技术表征结果一致。 这些生化、生物物理研究在 CARD9 CC-1 结构域中定义了一个特定的苯并咪唑系列结合位点，并在细胞背景下验证了该位点在内源性 CARD9 上存在。 （4）共晶结构确定结合位点 通过 X 射线共晶结构解析，揭示了化合物 1 结合在 CARD9 卷曲螺旋二聚体界面的一个独特疏水口袋中，该口袋有甘氨酸（对称的G171、C168、L175)等形成“甘氨酸空洞”。 其中，吡唑苯环插入疏水空腔；环己基夹在 E167 和 E174 之间；羧酸与 K179 形成氢键。 2.3、细胞内CARD9抑制剂发现 ——基于TR-FRET高通量置换筛选 在基于 DEL 发现的结合剂确定了 CARD9 CC-1 结构域上的可配位位点，犹如“侦察兵”描绘出了军阵地图，并明确标记出了敌方大本营！ 接下来，就是利用这张“地图”，发现具有细胞活性的 CARD9 抑制剂。 （1）TR-FRET置换筛选 为此，开发了一种 TR-FRET置换筛选策略： 如下图，即，基于无活性的苯并咪唑结合剂，设计了一个荧光探针，并通过 TR-FRET置换，对约 80 万分子文库进行高通量筛选。 其中约11,500个化合物表现出超25%的抑制信号。 对这些化合物进行三次重复测试，约6150种化合物被选中进行完整的11点剂量反应测试； 600种化合物通过 SPR 检测了与 CARD9 M1-S536 结合情况； 其中，排除聚集现象和非特异性结合蛋白的化合物，135种化合物被确定为潜在结合物。 最终，一个苯二氮卓类化合物5被选出进一步表征，SPR Kd=390 nM，且 IC50 =1.18 ±0.27 μM。 此外，化合物5为外消旋混合物，合成了其对映体化合物 6、7；其中对映体6具有提高的结合力和抑制活性，而对映体7不具有结合力，如下图。 (2）作用机制初探究 研究人员猜测，筛选结果可能通过不同机制潜在地取代 FRET受体探针4，为此，进一步评估了 TR-FRET 测试中的竞争模式，如下图C。 正如预期，化合物1中观察到明显的竞争拮抗作用，且浓度增加，降低了分子效力；而对映体6则表现出一致的效力，这与非竞争性拮抗剂的标志活性一致。 苯二氮卓类系列以不同于苯并咪唑类的方式作用于 CARD9，并可能通过变构机制使探针位移。 2.4、苯二氮卓类效力优化 ——SAR优化 在苯二卓骨架上进行了系统优化，如上表。 R1位置二甲基苯胺的改造：其中，吡咯烷的改造使活性轻度下降，其余改造活性下降超10倍； R2位置苯甲酰胺改造： 其中改造为吲唑（化合物15）获得最优的抑制活性，IC50= 24；其次外改造为萘环，IC50=31nM。 2.5、苯二氮卓类功能验证 ——多重验证与结构预测 与苯并咪唑不同，苯二氮卓化合物6的结合不仅需要卷曲螺旋-1结构域，还需要卷曲螺旋-2结构域的参与。 HDX-MS实验表明，化合物6结合后，保护了位于卷曲螺旋-1和卷曲螺旋-2中多个非连续区域的肽段，表明其诱导了蛋白的长程构象变化。 已知CARD9在静息状态下处于自抑制构象，激活后其CARD结构域会从卷曲螺旋-1释放，并作为成核平台，促进BCL10蛋白的丝状聚合，从而形成信号体，激活下游NF-κB通路。 研究发现：化合物6能直接抑制CARD9介导的BCL10丝状聚合，而化合物7则不能。 这表明，苯二氮卓化合物通过结合并稳定CARD9的自抑制构象，像一个“分子内胶水”，阻止其活化，从而切断下游炎症信号。 2.6、生物学活性验证 ——从细胞到人源化小鼠模型 （1）细胞水平 选择性抑制： 在表达Dectin-1的THP-1细胞中，化合物6能选择性抑制由Dectin-1/CARD9通路（Dectin-1配体或热灭活白色念珠菌刺激）引发的IκB降解和TNF分泌，而对TLR2/6通路（CARD9非依赖性）无影响。 通过CETSA实验，证实了化合物6在细胞内能直接与CARD9结合并提高其热稳定性。CRISPR敲除CARD9后，化合物的抑制作用消失，确认了其靶点特异性。 原代细胞验证：在正常人单核细胞来源的树突状细胞中，化合物6同样选择性抑制了Dectin-1通路触发的IL-1β、IL-6和TNF等炎症因子的释放。 （2）动物水平 解决种属差异： 研究发现，苯二氮卓化合物不结合小鼠CARD9，原因是结合口袋关键氨基酸序列（人：AGSR；鼠：LSSA）不同。 为此，团队利用CRISPR基因编辑技术，构建了携带人源化CARD9结合口袋的小鼠。 体内药效： 在热灭活白色念珠菌诱导的急性炎症模型中，化合物6（10 mg/kg）能有效降低人源化小鼠血清中的TNF水平，而在表达内源性鼠CARD9的小鼠中则无效果。 这强有力地证明了其体内抗炎活性是通过特异性结合人CARD9实现的。 PART 03 总结与展望 这篇研究验证了遗传学指导药物发现的巨大潜力。成功模拟了人类保护性基因变体（CARD9 Δ11）的功能，证明了靶向部分抑制该通路可在抗炎同时避免免疫缺陷的可行性。 研究策略层层递进，并探索了对 DEL 鉴定出的无功能结合剂的充分利用，以其为结合剂诱饵和探针，通过置换筛选，最终发现了具有全新作用机制的功能性抑制剂。 这套方法论对于靶向其它支架蛋白、蛋白-蛋白相互作用等挑战性靶点具有普遍的适用性，是一个很经典的方法论。 往期相关回顾推荐 GPCR配体发现：DEL联合化学相似性搜索，发现新型 GLP-1R 小分子激动剂 2026-01-26 Nature：哈佛大学、Scripps研究所、GSK、Broad 研究所联合披露 CRBN 一个隐蔽的变构位点与机制 2026-01-22 JACS Au：上海药物所陆晓杰、许叶春、尹万超联合报道基于DEL融合筛选策略发现SARS-CoV-2RdRp共价变构剂 2026-02-03 HTS/DEL/FBLG大比拼：阿斯利康三管齐下再秀操作，发现并表征多种非核苷酸 DNPH1抑制剂，有望用于降解剂开发 2025-12-26 参考文献： DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.013

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 深圳先进院钟超等NBT：工程菌以血为引，粘住病灶治肠炎 Nature Biotechnology——[41.7] ① 背景与设计：针对工程菌治疗炎症性肠病时病理感知能力弱、滞留时间短的问题，本研究设计了一种基于大肠杆菌、能响应肠道出血并分泌粘附与治疗蛋白的工程活体胶水（TL-glue）。② 核心发现与意义：TL-glue能自主靶向出血部位并长期滞留，在急、慢性结肠炎小鼠模型中实现了止血、抗炎、促进粘膜修复的综合疗效，为智能活体疗法提供了新范式。③ 基因回路优化：构建包含三层转录放大器的血液诱导基因回路，其响应灵敏度显著提高，驱动工程菌在体内特异性检测出血并启动下游效应因子表达。④ 活体胶水构建：利用Curli系统分泌藤壶胶蛋白CP43K，细菌在出血微环境中自组装成抗炎性淀粉样纤维基质，在体外和结肠炎小鼠肠道内均表现出强大的粘附强度与滞留能力。⑤ 体内疗效：在DSS诱导及IL-10-/-结肠炎模型中，TL-glue单次给药后通过共分泌CP43K与粘膜修复因子TFF3，显著改善了疾病活动指数并恢复结肠长度，伴随促炎因子（IL-1β, TNF, IL-6）下降及屏障蛋白恢复。⑥ 微生态与安全：治疗显著增加了乳杆菌属等有益菌丰度并重塑菌群结构，且未发现明显系统毒性。 【原文信息】 Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease 2026-01-19 , doi: 10.1038/s41587-025-02970-9 深圳先进院刘欣安等Cell子刊：脆弱拟杆菌激活肠-脑胆碱能通路，改善儿童难治性癫痫 Neuron——[15] ① 背景与设计：针对儿童癫痫患者肠道菌群失调现象，结合临床宏基因组学、小鼠癫痫模型及化学遗传学技术，探究脆弱拟杆菌（B. fragilis）的抗癫痫机制。② 核心发现：B. fragilis通过激活外周-中枢胆碱能神经环路抑制癫痫发作，且该疗效依赖于肠道内乳杆菌属的协同定植。③ 表型特征：癫痫患儿粪便中B. fragilis显著减少；口服该菌株显著降低PTZ/KA诱导的小鼠癫痫发作频率及海马Theta/Alpha波功率。④ 神经机制：电生理及药理阻断实验证实，B. fragilis激活结肠上皮ChAT+簇细胞，通过乙酰胆碱介导的迷走神经信号上行，抑制海马神经元过度兴奋。⑤ 环路解析：病毒示踪界定了结肠ChAT+细胞至迷走神经节的直接投射；化学遗传学激活该环路足以模拟菌株疗效，而特异性消融则阻断其抗癫痫作用。⑥ 菌群互作：代谢模型与共培养显示，B. fragilis分泌L-半胱氨酸等代谢物驱动乳杆菌属增殖，二者丰度与抗癫痫疗效呈显著正相关。⑦ 临床转化：随机对照试验表明，口服B. fragilis显著降低难治性癫痫患儿发作频率，应答者肠道内有益菌群丰度同步回升。 【原文信息】 Gut-brain cholinergic signaling mediates the antiseizure effects of Bacteroides fragilis 2026-01-16 , doi: 10.1016/j.neuron.2025.11.029 Cell：模拟克罗恩病保护性基因突变，攻克"不可成药"抗炎靶点CARD9 Cell——[42.5] ① 背景与设计：为模拟克罗恩病保护性CARD9 Δ11变异体的抗炎机制，本研究采用DNA编码库（DEL）及结构生物学筛选CARD9配体，并在细胞和人源化小鼠模型中进行功能验证。② 核心发现与意义：确立基于保护性遗传变异的“结合体优先”策略，成功发现靶向CARD9卷曲螺旋（CC）结构域口袋的功能性小分子抑制剂，可抑制CARD9依赖性炎症信号，成功实现了对这一“不可成药”支架蛋白的药理学调控。③ 配体发现与机制：DEL筛选获得结合CC-1结构域“甘氨酸口袋”的苯并咪唑类配体；以其为探针的TR-FRET筛选发现苯二氮䓬类抑制剂（如化合物6），其能非竞争性稳定CARD9四聚体自抑制构象从而阻断BCL10成丝。④ 细胞水平验证：在THP-1细胞及人原代树突状细胞中，苯二氮䓬类抑制剂选择性抑制CARD9依赖的NF-κB激活及TNF、IL-1β、IL-6等炎症因子释放，但不影响Toll样受体信号通路。⑤ 体内抗炎活性：构建Card9基因人源化小鼠模型，证实该类抑制剂（如化合物6）显著降低了热灭活白色念珠菌诱导的系统性炎症因子水平。 【原文信息】 Human genetics guides the discovery of CARD9 inhibitors with anti-inflammatory activity 2026-01-16 , doi: 10.1016/j.cell.2025.12.013 湘雅医院王铭远团队：诊疗一体化口服纳米海绵，拆解结肠炎坏死性凋亡引擎 Advanced Materials——[26.8] ① 研究背景与设计：针对溃疡性结肠炎缺乏靶向疗法的难题，利用丝素蛋白包裹BaSO4及小分子药物构建了口服诊疗一体化CurN@I纳米海绵。② 核心发现与意义：该平台通过pH响应性形变与静电吸附实现病灶特异性蓄积，集成了CT成像与阻断坏死性凋亡-炎症轴的双重功能，在小鼠模型中疗效优于阿达木单抗。③ 智能响应载体：CurN@I纳米海绵在酸性胃液中收缩以保护负载的坏死抑素-1s与去甲氧基姜黄素，在中性肠液中溶胀以实现药物定点释放。④ 靶向与成像：体内实验显示，纳米颗粒凭借负电荷特异性锚定于带正电的炎性肠黏膜，实现了长效药物滞留及高分辨率的病灶CT可视化。⑤ 抗炎机制：分子动力学模拟证实药物通过变构效应抑制RIPK1激酶活性从而阻断上皮细胞坏死性凋亡，并显著清除线粒体ROS以保护屏障完整性。⑥ 治疗转归：在DSS诱导及IL-10-/-小鼠模型中，治疗显著逆转了病理损伤评分，并抑制了沙门氏菌等致病菌的定植，且安全性良好。 【原文信息】 Dismantling the Necroptotic Engine: An Oral Theranostic Nanosponge for Ulcerative Colitis 2026-01-16 , doi: 10.1002/adma.202516297 江南大学瞿爱华团队：手性纳米棒调控肠菌代谢物AKG，改善阿尔茨海默病 Journal of the American Chemical Society——[15.6] ① 背景与设计：针对阿尔茨海默病（AD）治疗难题，合成手性纺锤状Fe7Se8纳米棒（NRs）并口服干预3×Tg AD小鼠，结合多组学分析评估其对神经免疫稳态的调控作用。② 核心发现与意义：L-构型纳米棒（L-NRs）通过清除肠道活性氧恢复菌群代谢，促进α-酮戊二酸（AKG）生物合成，该代谢物穿透血脑屏障重塑神经免疫微环境，揭示了“手性材料-肠道代谢-脑”跨轴治疗新机制。③ 肠道代谢重塑：口服L-NRs在肠道降解为离子并清除活性氧，保护益生菌约氏乳杆菌并恢复丙酮酸羧化酶等关键酶活性，显著提升前体丝氨酸向AKG的转化效率。④ 中枢抗炎机制：AKG经OAT1/OAT3转运体跨越血脑屏障，由SLC13A3受体介导进入小胶质细胞，阻断TAK1-MAPK/NF-κB-NLRP3信号级联从而驱动M2型抗炎极化。⑤ 表型与临床关联：L-NRs或外源性AKG干预均显著逆转AD小鼠认知障碍及病理沉积（Aβ、p-tau），且临床样本显示AD患者血清与脑脊液中AKG水平显著低于健康对照。 【原文信息】 Chiral Spindle-like Nanorods Reprogram Neuroinflammation by Catalyzing α-Ketoglutarate Biosynthesis 2026-01-14 , doi: 10.1021/jacs.5c19753 农科院周志刚等：菌群-宿主代谢接力，甘露糖逆转脂肪肝的新路径 iMeta——[33.2] ① 背景与设计：为探究膳食甘露糖改善高脂饮食诱导肝脂肪变性的菌群机制，本研究结合斑马鱼模型、无菌模型、代谢组学与同位素示踪展开分析。② 核心发现与意义：揭示了宿主肝脏将肠道菌群来源的腐胺转化为亚精胺的新通路，阐明了甘露糖通过富集特定共生菌以改善肝脂肪变性的“肠-肝轴”代谢对话机制。③ 菌群筛选与功能：甘露糖补充选择性富集了能以其为碳源的肠道共生菌宋氏鲸杆菌（C. somerae），其丰度与肝脏甘油三酯（TAG）含量呈显著负相关。④ 代谢物溯源：C. somerae可利用精氨酸合成腐胺，但不能合成亚精胺，无菌模型证实其菌株本身，而非甘露糖，介导了肝脏脂肪积累的降低。⑤ 宿主转化验证：同位素示踪显示，肠道来源的腐胺可被转运至肝脏。斑马鱼肝脏细胞表达亚精胺合成酶，具备将腐胺转化为亚精胺的能力。⑥ 效应分子鉴定：敲降亚精胺合成酶（srm）后，腐胺的降脂作用消失，而亚精胺的作用保留，表明亚精胺是改善肝脂肪变性的最终效应分子。⑦ 体内通路整合：在高脂饮食斑马鱼中，补充甘露糖、C. somerae、腐胺或亚精胺均能提高肝脏亚精胺水平并降低TAG，证实了该肠肝代谢轴。 【原文信息】 Host-driven hepatic conversion of gut microbiota-derived putrescine to spermidine mediates mannose's protective effects against hepatic steatosis in zebrafish 2025-12-20 , doi: 10.1002/imt2.70101 梁卓斌/徐梦迪等：抗癌工程菌CAT-BLAST，靶向清除肿瘤成纤维细胞屏障 iMeta——[33.2] ① 背景与设计：针对癌症相关成纤维细胞（CAFs）构筑物理屏障限制疗效的难题，工程化改造大肠杆菌构建CAT-BLAST系统，旨在通过FAP特异性定植并分泌ClyA毒素清除CAFs。② 核心发现与意义：CAT-BLAST系统实现了对肿瘤基质的精准重塑，通过特异性消除CAFs并利用旁观者效应杀伤癌细胞，在多种小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长。③ 底盘优化与靶向：敲除fimA-H操纵子构建的EcB1底盘降低了非特异性粘附，通过表达Intimin锚定的FAP纳米抗体（FAP.Nb3），在体外实验中显示出对FAP+细胞的高度特异性结合。④ 毒素杀伤机制：工程菌分泌融合mCherry的ClyA成孔毒素，导致共培养体系中CAFs发生显著凋亡，并对邻近的FAP阴性癌细胞产生强效的旁观者杀伤作用。⑤ 体内疗效验证：静脉注射菌株在多种异种移植模型中实现FAP特异性富集；瘤内注射该系统在MC38结直肠癌及B16-F10黑色素瘤模型中均驱动了肿瘤组织破坏并显著抑制进展。 【原文信息】 CAT-BLAST: Engineered bacteria for robust targeting and elimination of cancer-associated fibroblasts 2026-01-05 , doi: 10.1002/imt2.70102 合成HMO配方改善婴儿健康具有潜力，但临床证据仍有限 Advances in Nutrition——[9.2] ① 研究背景与筛选：针对合成母乳低聚糖（HiMOs）临床获益证据有限的问题，系统筛选并评估了12项涉及健康及特殊婴幼儿人群的随机对照试验。② 总体结论：现有证据证实了HiMO配方的安全性及生长非劣效性，但关于其降低发病率、改善生长的益处证据有限且不一致，研究间存在异质性与方法学局限性。③ 健康婴儿结局：在8项以2'-岩藻糖基乳糖为主的干预中，试验组的体格发育指标及胃肠道耐受性显著非劣于对照配方组，且安全性良好。④ 发病率评估：部分研究显示HiMO干预伴随支气管炎及呼吸道感染发生率降低，但因样本量不足及设计异质性，不同研究间结果存在矛盾。⑤ 微生态与免疫：HiMO补充剂显著驱动了肠道微生态向母乳喂养表型偏移，表现为双歧杆菌属丰度增加及炎症细胞因子水平降低。⑥ 特殊人群获益：在早产儿及严重急性营养不良患儿中，HiMO干预伴随线性生长或体重增长的特定改善。⑦ 局限与展望：鉴于现有试验主要由工业界资助且缺乏对严重结局的统计把握度，未来需在临床需求明确的人群中开展设计严谨的大规模研究。 【原文信息】 Limited evidence of benefits from clinical trials of human-identical milk oligosaccharides for infants 2026-01-14 , doi: 10.1016/j.advnut.2026.100593 肥胖改变母亲HMO，影响婴儿肠道菌群演替 Gut Microbes——[11] ① 背景与设计：为探究母亲肥胖对母乳低聚糖（HMOs）及新生儿肠道菌群演替的影响，对97对墨西哥母婴进行了产后48小时、1个月及3个月的纵向观察，结合HMOs靶向代谢组学与婴儿粪便宏基因组测序。② 核心发现：母亲肥胖伴随初乳关键HMOs浓度降低，并与新生儿肠道菌群演替异常相关，表现为早期定植菌减少而晚期定植菌过早富集。③ HMOs变化：超重/肥胖母亲初乳中2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）、3'-唾液酸乳糖（3'-SL）、6'-唾液酸乳糖（6'-SL）、乳-N-新四糖（LNnT）及乳-N-岩藻五糖I（LNFPI）等关键免疫调节糖类浓度显著低于正常体重组。④ 菌群演替异常：肥胖母亲所生婴儿在产后早期肠道中肠杆菌科减少，而双歧杆菌属及毛螺菌科等中/晚期定植菌相对丰度增加，这些过早富集的菌群与初乳中6'-SL、LNnT等HMOs浓度呈负相关。⑤ 功能通路差异：正常体重组婴儿肠道菌群在产后早期富集多胺生物合成通路，而肥胖组婴儿在3个月时富集胆汁酸生成相关通路。⑥ 潜在机制：母亲肥胖可能通过改变母乳HMOs组成，干扰新生儿肠道微生物定植时序，进而通过代谢产物差异影响早期免疫耐受建立。 【原文信息】 Maternal obesity alters human milk oligosaccharides content and correlates with early acquisition of late colonizers in the neonatal gut microbiome 2026-01-15 , doi: 10.1080/19490976.2025.2607043 浙中医大陈瑾团队：胃肠消化后，纳米塑料穿透力与致炎性增强 Journal of Hazardous Materials——[11.3] ① 研究背景与设计：针对纳米塑料（NPs）经口摄入后的生物转化及毒性问题，利用体外模拟消化系统及Caco-2/Raw264.7共培养模型，探究消化过程对三种常见NPs（PS、PET及PVC）肠道毒性的调节机制。② 核心发现与意义：胃肠道消化通过诱导蛋白冠形成及团聚，显著增强NPs的跨肠上皮转运效率，进而加剧屏障损伤并放大巨噬细胞介导的炎性级联反应，尤其是PVC表现出更强的免疫毒性。③ 理化性质重塑：模拟消化导致三种NPs流体力学直径增加、Zeta电位显著升高；拉曼光谱证实消化酶（如胃/胰蛋白酶）吸附于颗粒表面形成蛋白冠。④ 摄取与转运增强：相较于原始颗粒，消化处理后的NPs在肠上皮细胞及巨噬细胞中的内吞量显著增加（约1.5-2.5倍），且在共培养体系中跨膜转运能力增强。⑤ 屏障损伤加剧：消化后NPs显著下调紧密连接蛋白ZO-1与Occludin表达，降低跨膜电阻（TEER），导致肠上皮通透性升高。⑥ 炎症级联激活：内化的消化后NPs强效激活巨噬细胞NF-κB/NLRP3信号通路，诱导IL-1β与IL-6大量释放；其中PVC诱导的磷酸化水平及细胞因子释放量最高。 【原文信息】 Gastrointestinal digestion potentiates nanoplastic-induced intestinal barrier dysfunction and macrophage-driven inflammation 2026-01-13 , doi: 10.1016/j.jhazmat.2026.141129 Lancet子刊：古塞库单抗全皮下给药，治疗溃结新选择 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[38.6] ① 背景与设计：针对现有IL-23抑制剂需静脉诱导的局限，ASTROⅢ期试验评估了全皮下注射古塞库单抗诱导及维持治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人的疗效。② 核心发现与意义：作为首个验证全皮下给药方案的IL-23p19抑制剂研究，数据证实该方案能快速诱导临床缓解并维持长期疗效，且安全性特征良好。③ 诱导期疗效：第12周时，古塞库单抗组的临床缓解率显著高于安慰剂组（28% vs 6%），并在症状缓解、内镜改善及组织内镜黏膜愈合等关键次要终点上均展现显著优势。④ 维持期疗效：治疗延续至第24周，两种剂量的古塞库单抗维持方案均实现了约35%的临床缓解率，持续显著优于安慰剂组，且无剂量依赖性差异。⑤ 安全性评价：各组不良事件总体发生率相近，古塞库单抗组严重不良事件发生率低于安慰剂组，未见非预期安全信号，最常见不良反应为UC加重及关节痛。 【原文信息】 Efficacy and safety of subcutaneous guselkumab induction therapy in participants with moderately to severely active ulcerative colitis (ASTRO): a double-blind, treat-through, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial 2026-01-13 , doi: 10.1016/S2468-1253(25)00322-X