The tumor targeting properties of murine monoclonal antibodies (MAbs) generated in our laboratory against non-small cell carcinoma of the lung have been investigated in nude mouse xenograft models. The MAbs selected for evaluation, RS5-4H6, RS7-3G11, and R511-51, have pancarcinoma reactivity, as shown by immunoperoxidase staining of the majority of tumors from the lung as well as breast, colon, kidney, and ovary. The localization of the three MAbs which bind to distinct antigens, and exhibit different levels of cross-reactivity with normal human epithelial tissues, are compared. The MAbs are of the IgG1 isotype. Since these MAbs were reactive with Calu-3, a human adenocarcinoma of the lung cell line grown as xenografts in nude mice, this system was selected as our initial tumor target. The MAbs were found to localize preferentially to the heterotransplanted tumors, with from 6.6 to 8.6% of the injected dose per gram accreting in the tumor at 7 days. Tumor/nontumor ratios of up to 9.7 were seen with one MAb at day 14. The targeting of MAb RS11-51 and F(ab')2 fragments of RS11-51 in GW-39, a human colon cancer grown in nude mice, was also studied. Accretion of intact RS11-51 and F(ab')2 fragments into GW-39 was greatly increased compared to Calu-3. In view of the high frequency of antigen expression on a wide variety of tumors, and the ability to target in vivo, these new MAbs may have potential use in the imaging and therapy of cancer.

项与 RS7-3G11 相关的新闻（医药）

2023-05-21

·行舟Drug

FDA批准的乳腺癌治疗药物总结

本文参考2022年发表在Journal of Hematology & Oncology的一篇药物综述文章《Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021》，介绍1991-2021年FDA批准的24种乳腺癌治疗新药（这是该文作者统计的，不一定涵盖全）。背景乳腺癌在女性中很常见（男性约占乳腺癌患者的1%）。仅乳腺癌就占女性癌症病例的24.5%和癌症相关死亡的15.5%，并在2020年超过肺癌成为最常诊断的癌症之一。1991-2021年，FDA 批准了24种乳腺癌治疗药物（包括18种小分子、三种单抗和三种ADC，这是该文作者统计的，不一定涵盖全），比任何其他类型的实体瘤都多。1）激素受体 (HR) 阳性乳腺癌，包括雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 阳性乳腺癌，占所有乳腺癌病例的70%以上，并导致约50%的乳腺癌死亡。2）HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的13~15%，并且与侵袭性和转移行为相关。3）在超过5%的乳腺癌病例中观察到BRCA1/2突变。BRCA1/2突变通常表明通过同源重组修复DNA DSB的缺陷，并使患者易患乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。4）三阴性乳腺癌（TNBC）被定义为缺乏ER、PR和HER2表达的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的10~15%，是乳腺癌中预后最差的亚型。下面分a-m分别介绍具体的药物。a）1991-2021年FDA批准上市的乳腺癌治疗药物情况b）微管抑制剂在细胞毒性药物中，多西紫杉醇（docetaxel）可能是最著名的微管抑制剂之一。多西紫杉醇与其类似物紫杉醇共享相同的β-微管蛋白紫杉烷结合位点，但显示出更有效的抗肿瘤活性。它通过与游离β-微管蛋白结合并诱导微管聚合来发挥其活性，从而导致细胞周期停滞和死亡。伊沙匹隆（ixabepilone）是埃博霉素B的β-内酰胺类似物，以与紫杉醇类似但不完全相同的方式结合微管蛋白，并在含有P-糖蛋白表达或突变微管蛋白的紫杉醇抗性细胞中表现出强大的细胞毒活性。相比之下，艾日布林（eribulin）是一种微管去稳定剂，主要通过结合β-微管蛋白上的长春花结构域来终止原丝伸长，从而导致微管灾难。c）抗代谢物卡培他滨是5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的前体药物，首先在肝脏中被羧酸酯酶和胞苷脱氨酶代谢为 5'-脱氧-5-氟尿苷 (5'DFUR)。5'DFUR通过胸苷磷酸化酶 (TP) 和/或尿苷磷酸化酶 (UP) 转化为5-FU。鉴于肿瘤组织中TP和UP的浓度明显高于正常组织，5-FU的形成和随后产生的活性代谢物优先出现在肿瘤组织中。这些代谢物最终通过减弱胸苷酸合酶活性（通过FdUMP）并将碱基类似物掺入 RNA（通过FUTP）和DNA（通过FdUTP）而导致细胞损伤。d）DNA拓扑异构酶抑制剂表柔比星是蒽环类抗生素多柔比星的 4'-差向异构体，至少表现出等效的细胞毒性，但骨髓毒性低于多柔比星。它与拓扑异构酶‍ IIα (TOP2A) 结合，后者会干扰解旋酶活性和 TOP2A- DNA可裂解复合物的形成，导致不可逆的 DNA 双链断裂 (DSB) 和基因转录抑制。e）芳香化酶抑制剂在绝经前妇女中，雌激素主要在卵巢中合成。然而，在绝经后妇女中，雌激素是在脂肪组织、乳房和皮肤中合成的，而这个过程是由芳香酶介导的。芳香酶将卵巢和肾上腺释放的雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮 (E1) 和 E2。基于此开发了三种第三代芳香化酶抑制剂，用于患有ER阳性乳腺癌的绝经后妇女。可逆性非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑（letrozole）是三唑衍生物，通过与芳香酶的血红素辅基结合发挥临床疗效。相反，不可逆的芳香酶灭活剂依西美坦（exemestane）与芳香酶的底物结合袋结合，导致其降解。f）ER抑制剂托瑞米芬是一种结构类似于他莫昔芬的 SERM，仅与一个氯原子不同。与他莫昔芬一样，托瑞米芬通过竞争性抑制雌二醇 (E2) 与 ER 的结合发挥药理活性。因此，由于相似的药理学机制，它不能用作他莫昔芬失败后的二线治疗。相比之下，氟维司群是一种完整的 ER 拮抗剂，被批准为 SERD，可克服他莫昔芬和托瑞米芬的激动作用。然而，由于其较差的理化特性，氟维司群必须每月肌肉注射一次，限制了其临床应用。g）CDK4/6抑制剂细胞周期蛋白D-细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 和CDK4/6诱导的视网膜母细胞瘤 (RB) 磷酸化的形成是细胞周期中G1-S期转变的核心事件。抑制CDK4/6可诱导RB低磷酸化和再激活，从而导致稳定的细胞周期停滞在G1期。三款CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib和abemaciclib）已获准与非甾体芳香酶抑制剂联合用于HR+、HER2-乳腺癌患者的一线治疗。尽管三种CDK4/6抑制剂有多种相似之处，但它们各自都存在独特的特征。Palbociclib主要针对CDK4单体而不是内源性CDK4三聚体复合物或CDK6，但会促进无活性CDK2复合物的形成。Palbociclib和ribociclib对CDK4/6的选择性高于abemaciclib，这可能是由于前者具有更高的亲脂性和更大的结合位点侧链，从而降低与脱靶激酶ATP结合口袋的相互作用。h）靶向HER2的单抗曲妥珠单抗（trastuzumab）在与HER2的胞外结构域 IV 的C末端部分结合，并通过ADCC、HER2脱落的抑制和配体非依赖性下游级联破坏等多种机制发挥其功能。然而，曲妥珠单抗不足以阻断配体诱导的HER2/HER3二聚化。相比之下，帕妥珠单抗（pertuzumab）结合HER2的胞外结构域 II 并阻断配体依赖性和配体非依赖性HER2/HER3二聚化和激活。与不含pertuzumab的方案相比，在trastuzumab加多西他赛的组合中加入pertuzumab可显著改善PFS和OS。Margetuximab作为最新批准的HER2单抗，提高了HER2-low肿瘤的 ADCC效应，增强了靶向活性并克服了trastuzumab耐药性。与trastuzumab联合化疗相比，margetuximab联合化疗可显著改善既往接受过两次或两次以上抗HER2治疗的HER2阳性患者的PFS。Trastuzumab可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的临床结果。然而，在转移情况下，大多数接受trastuzumab治疗的患者在一年内会出现耐药和疾病进展。Trastuzumab耐药的一般机制是指trastuzumab与HER2相互作用发生障碍、HER2下游信号通路的重新激活、旁路信号通路的启动以及未能触发免疫介导的机制。i）靶向HER2的ADCKadcyla（TDM-1，2013年上市）由trastuzumab和细胞毒素DM1组成，通过不可切割的硫醚linker（SMCC，MCC）连接。DM1是从各种Maytenus物种中分离出来的美登素衍生物，通过破坏微管的稳定性发挥抗肿瘤活性。TDM-1保留了trastuzumab的所有抗肿瘤功效，并且对拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞和拉帕替尼不敏感的肿瘤具有活性。TDM-1显示出比拉帕替尼加卡培他滨、曲妥珠单抗加多西紫杉醇更显著的临床优势。尽管取得了这些治疗进展，但大多数接受TDM-1治疗的患者最终都会出现疾病进展。TDM-1的耐药机制与trastuzumab部分重叠，还包括P-糖蛋白过表达和受体介导的内吞作用缺陷。2019年，第三代ADC药物Enhertu（T-DXd，大名鼎鼎的DS-8201）获批上市，DS-8201由曲妥珠单抗和TOP1抑制剂有效载荷（Dxd，一种exatecan衍生物）组成，通过蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽linker连接。DS-8201在先前接受过TDM-1治疗的患者中表现出持久的抗肿瘤活性。j）HER2小分子抑制剂三种HER2抑制剂拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib）和图卡替尼（tucatinib）被批准作为与曲妥珠单抗和/或卡培他滨联合治疗HER2阳性乳腺癌的三线方案。与HER2单抗相反，HER2抑制剂结合细胞质酪氨酸激酶结构域而不是HER2的胞外区。拉帕替尼是EGFR和HER2双重抑制剂，通过可逆地结合EGFR和HER2的细胞质ATP位点发挥抗肿瘤活性。有趣的是，拉帕替尼还通过直接减弱其转运活性来逆转P-糖蛋白和ABCG2介导的多药耐药性 (MDR) 。k）PARP小分子抑制剂PARP和BRCA是主要的DNA修复蛋白，当同时抑制这两个蛋白时会导致细胞死亡，而单独抑制其中一个则不会，这个现象被称为“合成致死”（synthetic le‍thality）。PARP抑制剂通过合成致死机制导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。Olaparib（奥拉帕尼）、rucaparib、niraparib和talazoparib是FDA批准的四款PARP抑制剂，它们的IC50值分别为1.94、1.98、3.8和0.57 nM 。‍l）PI3K-α小分子抑制剂在大约40%的HR+、HER2-乳腺癌中观察到磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基A (PIK3CA)基因突变。Alpelisib是PI3K-α抑制剂，与PI3K-α结合在ATP口袋处，从而抑制PI3K-α的酶活性和PI3K-α介导的下游通路。Alpelisib与氟维司群或来曲唑联合治疗HR+、HER2-乳腺癌，在PIK3CA患者中表现出可耐受的安全性和良好的临床疗效。m）靶向Trop-2的ADC滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2，也称为EGP-1）是一种跨膜糖蛋白，在 83%的乳腺癌病例和85%的TNBC中过表达。它被认为是人类癌症的关键驱动因素，使其成为TNBC治疗的一个热门靶标。2020年上市的Trodelvy是一款以Trop-2 ADC，由sacituzumab和SN-38组成，通过可水解的CL2A linker共价连接。Safituzumab是从鼠RS7-3G11开发的人源化Trop-2单抗，SN-38是TOP1抑制剂伊立替康的活性代谢物。与标准化疗相比，Trodelvy在接受重度治疗的转移性TNBC患者中表现出持久的客观反应和显著优势。然而，Trodelvy的临床益处高度依赖于Trop-2的表达，在低Trop-2表达亚组中很难得出明确的结论。参考文献：[1] Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. Journal of Hematology & Oncology 2022.

上市批准抗体药物偶联物

2023-03-20

·药智网

一文了解ADC——2023最热创新药赛道

近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu）在中国获批上市。中国首款ADC新药CMG901（康诺亚生物、乐普生物）以超11亿美元总金额授权给阿斯利康（AstraZeneca）。一时迎来业界欢呼：2023最热创新药属于ADC。抗体偶联药物（ADCs）是通过特定的接头连接抗体和小分子细胞毒药物而形成的复合物，其主要成分包括抗体、接头和小分子细胞毒药物。抗体分子主要起到靶向递送的作用，小分子药物发挥药效作用（一些抗体也具有抗肿瘤药效学作用）。抗体-药物偶联物作为治疗癌症的靶向疗法，与化学疗法的不同在于ADC旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时保留健康细胞。与其他化疗药物相比，ADC药物通过抗原抗体的特异性结合，大大提高了给药的特异性。抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱导内吞作用，使抗体和附着在其上的细胞毒性小分子进入细胞，然后进行溶酶体降解。小分子药物释放到细胞内，通过DNA插入或抑制微管合成诱导细胞凋亡。已获批的ADC药物的靶抗原通常是癌细胞中过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。ADC的概念提出至今已有100多年的历史，但市场上的品种仍然很少，而且大部分在研品种还处于早期阶段。主要原因是ADC药物开发难度大，技术壁垒高。ADC药物进入体内后需要经过多个步骤才能发挥作用，每个步骤都有需要攻克的技术难点。截至2022年底，FDA已批准15种不同的ADC，包括被通常认为是免疫毒素的Lumoxiti(moxetumomab pasudotox-tdfk)，以及2020年上市，又于2022年退市的GSK的Belantamab mafodotin-blmf（Blenrep®）。本文对最近五年上市的九款ADC药物（不包括Blenrep®）进行梳理介绍。01Mirvetuximab soravtansine(Elahere)图片来源：Wikipedia（左），Drug.com（右）开发商：ImmunoGen适应症：铂类耐药卵巢癌载荷药物：soravtansine（DM4，亦称ravtansine）载荷药物药理：叶酸受体α靶标：FRα单克隆抗体：IgG1接头类型：二硫键FDA批准日期：2022年Mirvetuximab soravtansine由靶向叶酸受体α(FRα)的单克隆抗体(M9346A)构成，通过可裂解的二硫键，共价连接到基因毒性化合物DM4（也称为soravtansine或ravtansine）。DM4以3.5:1.2的药物/抗体比与抗体偶联。Mirvetuximab soravtansine的抗体成分与FRα结合，FRα是一种在上皮肿瘤细胞表面过度表达的受体，具有卵巢癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌的特征。靶向结合形成后，mirvetuximab soravtansine被内化，DM4在细胞内释放。DM4导致细胞周期停滞和细胞凋亡，并且还能够扩散到邻近细胞并诱导进一步的细胞死亡。2022年11月，FDA加速批准mirvetuximab soravtansine-gynx用于治疗既往接受过1-3种全身治疗方案的FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。02Tisotumab vedotin-tftv(Tivdak)开发商：Seagen Inc适应症：复发性或转移性宫颈癌载荷药物：MMAE(Monomethyl auristatin E)载荷药物药理：微管抑制剂靶标：组织因子单克隆抗体：IgG1接头类型：酶裂解载荷/抗体比率：4：1FDA批准日期：2021年Tisotumab vedotin是一种组织因子导向的抗体-药物偶联物，由抗组织因子(TF,tissue factor)人IgG1-kappa抗体偶联至单甲基Monomethyl auristatin E(MMAE)，这种载荷是微管破坏剂。载荷与抗体之间的缬氨酸Valine-瓜氨酸Citrulline接头可以通过蛋白酶裂解。每个单克隆抗体分子平均携带四个MMAE分子。Tisotumab vedotin是第一个通过与实体瘤上表达的组织因子结合起作用的组织因子导向的ADC。组织因子是一种跨膜糖蛋白，是体内凝血途径的启动因子。组织因子是外源性凝血级联反应的主要发起者，在肿瘤相关的血管生成、进展和肿瘤存活转移中起着关键作用。它是癌症的新靶点，因为它通常在实体瘤（包括宫颈癌）上过度表达，并且与不良的临床结果相关。Tisotumab vedotin靶向表达组织因子的细胞，递送MMAE以杀死癌细胞。2021年9月20日，FDA加速批准tisotumab vedotin-tftv用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的成人复发性或转移性宫颈癌。这是第一个也是唯一一个被批准用于该治疗适应症的抗体-药物偶联物。03Loncastuximab tesirine-lpyl(Zynlonta)开发商：ADC Therapeutics适应症：大B细胞淋巴瘤载荷药物：SG3199（PBD二聚体）载荷药物药理：DNA烷基化修饰靶标：CD19单克隆抗体：IgG1接头类型：酶裂解FDA批准日期：2021年人CD19抗原是免疫球蛋白超家族中的一种膜糖蛋白，在B细胞发育的各个阶段表达。它在大多数B细胞来源的恶性肿瘤中被检测到。此外，CD19具有快速的内化动力学，不会进入全身循环，使其成为治疗B细胞恶性肿瘤的抗体药物偶联物(ADC)的有用治疗靶点。Loncastuximab tesirine是一种抗体-药物偶联物，靶向人类CD19。它是一种人源化单克隆抗体，通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸接头与SG3199偶联，SG3199是一种吡咯并苯并二氮卓(PBD,pyrrolobenzodiazepine)二聚体细胞毒素。单克隆IgG1 kappa抗体成分与位于B细胞表面的跨膜蛋白CD19结合。小分子成分SG3199充当烷化剂（alkylating agent）。与CD19结合后，loncastuximab tesirine内化到细胞中，随后蛋白水解裂解释放SG3199成分。SG3199与DNA小沟结合，形成细胞毒性DNA链间交联，导致B细胞死亡。04Sacituzumab govitecan(Trodelvy)开发商：Immunomedics适应症：既往接受过至少两种治疗的复发或难治性转移性疾病患者，转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成年患者载荷药物：SN-38/camptothecin载荷药物药理：TOP1抑制剂靶标：TROP2单克隆抗体：IgG1接头类型：酸裂解载荷/抗体比率：7.6：1FDA批准日期：2020年Sacituzumab govitecan是一种抗体-药物偶联物(ADC)，靶向表达TROP-2的癌细胞，以诱导DNA损伤介导的细胞死亡。该偶联物包含人源化抗TROP-2单克隆抗体（RS7-3G11，也称为RS7），通过可水解的CL2A接头化学连接至细胞毒性药物SN-38。作用机制首先涉及RS7成分与TROP-2的结合，TROP-2在多种癌症的细胞表面高度表达。RS7与TROP-2的结合导致结合抗体的快速内化，SN-38可能通过CL2A接头的水解在细胞内释放。SN-38是抗癌药物伊立替康（irinotecan）的活性代谢物，主要通过抑制DNA拓扑异构酶I发挥作用，从而导致DNA损伤和最终细胞死亡。05Trastuzumab deruxtecan(Enhertu)开发商：AstraZeneca/Daiichi Sankyo适应症：患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，且已接受过两种或两种以上基于抗HER2方案的成年患者载荷药物：DXd(deruxtecan)载荷药物药理：TOP1抑制剂靶标：HER2单克隆抗体：IgG1接头类型：酸裂解载荷/抗体比率：8：1FDA批准日期：2019年Trastuzumab deruxtecan是一种人源化抗HER2(人类表皮生长因子受体2)IgG1抗体，靶向由HER2基因突变引起的癌症。该药物的小分子部分deruxtecan(DXd)是一种拓扑异构酶I抑制剂。它通过肽接头连接到抗体上。在Trastuzumab deruxtecan与恶性细胞上的HER2结合后，它被内化并通过溶酶体酶的作用发生接头裂解。在通过裂解释放后，DXd由于能够穿过细胞膜，因此可以导致癌细胞中的靶向DNA损伤和细胞凋亡。06Enfortumab vedotin(Padcev)开发商：Astellas/Seagen Genetics适应症：已接受PD-1或PD-L1抑制剂和含铂疗法的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者载荷药物：MMAE载荷药物药理：微管抑制剂靶标：Nectin4单克隆抗体：IgG1接头类型：酸裂解载荷/抗体比率：3.8：1FDA批准日期：2019年Enfortumab vedotin是一种抗体-药物偶联物。它包含一种针对Nectin-4的全人单克隆抗体，与化疗微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，通过蛋白酶可切割的接头连接。Nectin-4是一种在尿路上皮癌中高度表达的细胞外粘附蛋白。Enfortumab vedotin与表达Nectin-4的细胞结合，生成的enfortumab-Nectin-4复合物被内化到细胞中。一旦进入细胞，MMAE通过蛋白水解裂解从enfortumab vedotin中释放出来，并继续破坏细胞内的微管，阻止细胞周期并最终诱导细胞凋亡。07Polatuzumab vedotin-piiq(Polivy)开发商：Genentech/Roche适应症：复发或难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)载荷药物：MMAE载荷药物药理：微管抑制剂靶标：CD79单克隆抗体：IgG1接头类型：酸裂解载荷/抗体比率：3.5：1FDA批准日期：2019年Polatuzumab vedotin由CD79b定向抗体，称为单甲基auristatin E(MMAE)的微管破坏剂，以及将这两个组分结合在一起的可切割接头组成。CD79是由CD79a和CD79b组成的异二聚体。负责信号转导的CD79与B细胞受体(BCR)形成复合物，几乎只在B细胞（包括恶性B细胞）上表达。CD79b作为一个有前途的治疗靶点越来越受到关注，因为它在B细胞受体表达、运输和功能（例如B细胞增殖和分化）中发挥重要作用。一旦抗体成分与CD79b结合，polatuzumab vedotin就会被内化，溶酶体蛋白酶会裂解接头以在细胞中释放MMAE。MMAE是一种破坏微管的抗有丝分裂剂，对恶性B细胞具有细胞毒性作用。它与微管结合，通过干扰微管蛋白和微管蛋白聚合来抑制有丝分裂，并在分裂的B细胞中诱导细胞凋亡。08Moxetumomab pasudotox(Lumoxiti)开发商：Astrazeneca适应症：成人复发或难治性毛细胞白血病(HCL)载荷药物：PE38靶标：CD22单克隆抗体：IgG1FDA批准日期：2018年Moxetumomab pasudotox是一种针对CD22的ADC。与正常B细胞相比，CD22是一种B淋巴细胞限制性跨膜蛋白，在HCL(毛细胞白血病)细胞中具有高密度。与CD22结合后，Moxetumomab pasudotox被内化和加工，从而释放毒素PE38。Moxetumomab pasudotox中包含的毒素是假单胞菌外毒素A(Pseudomonas exotoxin A,PE38)，这种毒素会抑制蛋白质翻译，从而导致高CD22表达的癌细胞进入凋亡状态。09Inotuzumab ozogamicin（Besponsa）开发商：Pfizer/Wyeth适应症：复发或难治性CD22阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病载荷药物：ozogamicin/calichemicin载荷药物药理：DNA裂解靶标：CD22单克隆抗体：IgG4接头类型：酸裂解载荷/抗体比率：6：1FDA批准日期：2017年Inotuzumab ozogamicin由细胞毒性抗生素N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide（N-乙酰-γ-加利车霉素二甲基酰肼）组成，通过4-(4-乙酰苯氧基)丁酸（乙酰丁酸）接头连接到人源化单克隆IgG4抗体上。当抗体与B细胞表面的CD22受体结合时，该药物对CD22+B细胞淋巴瘤产生有效的细胞毒性作用。药物-CD22复合物迅速内化到细胞中，形成随后与溶酶体融合的核内体。然后N-乙酰基-γ-加利车霉素二甲基酰肼在细胞内释放到酸性环境中。N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide是一种加利车霉素衍生物，由棘孢小单胞菌天然产生，未与抗体结合时对身体有毒。它通过以序列特异性方式结合DNA的小沟，并发生结构变化以产生双自由基来介导细胞凋亡。它们从双链DNA的磷酸二酯键中提取氢原子，导致DNA断裂和细胞凋亡。参考来源：1.Moore,K.N.et al.A review of mirvetuximab soravtansine in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer.Future Oncol.2018,14,123-136.2.Hong,D.S.et al.Tisotumab Vedotin in Previously Treated Recurrent or Metastatic Cervical Cancer.Clin Cancer Res.2020,26,1220-1228.3.Zammarchi,F.et al.ADCT-402,a PBD dimer-containing antibody drug conjugate targeting CD19-expressing malignancies.Blood.2018,131,1094-1105.4.Hamadani,M.et al.Final Results of a Phase 1 Study of Loncastuximab Tesirine in Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma.Blood.2020,pii:474210.5.FDA grants accelerated approval to loncastuximab tesirine-lpyl for large B-cell lymphoma.6.Stein,R.et al.Specificity and properties of MAb RS7-3G11 and the antigen defined by this pancarcinoma monoclonal antibody.Int J Cancer.1993.55,938-946.7.Bailly,C.Irinotecan:25 years of cancer treatment.Pharmacol Res.2019,148,104398.8.Tamura,K.et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:a dose-expansion,phase 1 study.Lancet Oncol.2019,20,816-826.9.FDA Approved Drug Products:Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)for injection,for intravenous use.10.Hanna,K.S.Clinical Overview of Enfortumab Vedotin in the Management of Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.Drugs.2019,pii:10.1007.11.FDA Approved Drug Products:Padcev(enfortumab vedotin-ejfv)for IV injection.12.Deeks,E.D.Polatuzumab Vedotin:First Global Approval.Drugs.2019,79,1467-1475.13.Assi,R.et al.Polatuzumab Vedotin:Current Role and Future Applications in the Treatment of Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma.Clin Hematol Int.2021,3,21-26.14.FDA Approved Drug Products:POLIVY(polatuzumab vedotin-piiq)for injection,for intravenous use.15.Park,J.H.et al.Targeted immunotherapy for hairy cell leukemia.J Clin Oncol.2012,30,1888-1890.16.Thota,S.et al.Inotuzumab ozogamicin in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia.Eur J Haematol.2017,98,425-434.17.Thota,S.et al.Inotuzumab ozogamicin in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia.Eur J Haematol.2017,98,425-434.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | summer转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物申请上市上市批准引进/卖出

100 项与 RS7-3G11 相关的药物交易

登录后查看更多信息