ECO2025微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按：在第32届欧洲肥胖大会（ECO 2025）上，多项关于肥胖与代谢、心血管并发症关系的研究成果引发广泛关注。这些研究不仅揭示了内脏脂肪和体脂含量对系统性炎症标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）的显著影响，也进一步验证了肥胖在2型糖尿病（T2DM）患者中与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）之间的密切关联，同时还提出了一个结合生物标志物变化与身体成分指标的个性化减重达标策略。研究成果为临床医生提供了新的视角和实用工具，有助于推动从“以体重为中心”向“以风险分层与综合干预为导向”的肥胖管理模式转变。本刊特邀同济大学附属第十人民医院肥胖症诊治中心主任曲伸教授对其中3项研究进行点评，深入解读肥胖与炎症反应、心功能异常及个性化管理策略之间的关系。内脏脂肪与脂肪量驱动肥胖患者高敏C反应蛋白升高[1]背景肥胖是一种复杂的多因素疾病，以慢性低度炎症为特征，在肥胖相关并发症的发病机制中起关键作用。肥胖导致脂肪组织功能障碍，进而增加促炎细胞因子和急性期蛋白的产生，形成代谢性炎症状态。尽管肥胖的炎症机制已为人所知，但hs-CRP在肥胖表型分析中的作用尚未得到充分研究。本研究旨在评估超重或肥胖患者hs-CRP水平与身体成分参数之间的关系，并识别与炎症状态升高相关的表型特征。方法研究人员对来自圣拉斐尔（San Raffaele）医院代谢健康诊所的176例患者进行了一项横断面研究。所有受试者均接受医学评估、人体测量、生物阻抗分析以及毛细血管血hs-CRP检测。根据hs-CRP水平将患者分为正常组（n=73）和高水平组（n=103）。分析方法包括Wilcoxon检验、卡方检验和回归树分析。结果高水平hs-CRP组的中位BMI显著高于正常组（37.1 kg/m2 vs. 33.5 kg/m2，P<0.001）。此外，高水平组腰围（109.0 cm vs. 105.0 cm，P=0.023）、腰高比（0.7 vs. 0.6，P=0.003）和体脂百分比（41.7% vs. 37.1%，P<0.001）均显著更高。两组间的代谢参数（包括血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和LDL-C）无显著差异。高水平组中女性比例更高（79% vs. 62%，P=0.022）。回归树分析显示，体脂百分比和腰高比是区分hs-CRP状态最显著的参数。该分析将患者分为三个不同风险组：低风险组（体脂<31.7%，高水平hs-CRP概率：0.17）、中等风险组（体脂≥31.7%且腰高比<0.592，高水平hs-CRP概率：0.43）和高风险组（体脂≥31.7%且腰高比≥0.592，高水平hs-CRP概率：0.74）。结论本研究深化了对肥胖作为炎症性疾病的理解，表明内脏脂肪是系统性炎症的关键决定因素。通过回归树分析识别出的不同炎症表型挑战了传统上对肥胖的单一视角，提示需要采用更细致的患者分层方法。通过将身体成分指标与炎症标志物相结合，临床医生可以更好地识别心血管代谢风险升高的患者，这些患者可能受益于针对性的抗炎干预。未来研究应探索新型胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和其他抗肥胖药物是否在改善代谢的同时调节炎症通路，从而为其心血管获益提供机制层面的解释。专家点评曲伸教授肥胖与炎症的相关性近年受到临床的广泛关注，包括在肥胖分类中主张将肥胖列为炎症代谢性肥胖，提示肥胖和炎症互为因果，伴有炎症的肥胖更容易导致代谢紊乱和脂肪的异位沉积，而脂肪组织炎症会加重肥胖和代谢紊乱。本研究虽然是小样本研究，但也显示hs-CRP的升高会导致肥胖的代谢紊乱程度增加和内脏脂肪增多，为临床干预提供了证据。今后的研究应聚焦于肥胖相关的炎症标志物，从病因角度判断肥胖和炎症的因果关系，并区分中枢性炎症和周围性炎症的临床特征及干预靶点。肥胖对2型糖尿病患者射血分数保留的心力衰竭患病率的影响[2]背景糖尿病是印度主要的公共卫生问题，影响超过1亿人口，其中大多数为T2DM。心力衰竭常与T2DM共存，且两者均独立与死亡率和发病率增加相关。肥胖的全球患病率也在不断上升，是糖尿病患病率增加的关键驱动因素之一。肥胖还通过多种机制导致心肌功能障碍和心力衰竭风险增加。然而，关于肥胖与T2DM共存对HFpEF风险影响的数据非常有限。本研究旨在评估T2DM患者中肥胖与非肥胖人群HFpEF的患病率。目的（1）评估T2DM患者中HFpEF的患病率；（2）评估合并肥胖对T2DM患者HFpEF患病率的影响。方法研究招募了100例接受常规健康体检并同意参与研究的T2DM患者（PwD）。所有受试者均通过超声心动图和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）检测筛查是否存在HFpEF。肥胖的定义为体重指数（BMI）≥25 kg/m2。记录超声心动图检查结果，包括左心室肥厚、左心室质量指数（LVMI）、舒张末期左心室内径（LVIDD）、左心室射血分数（LVEF）、左心房内径（LAD）和左心室舒张功能障碍（LVDD）。测量NT-proBNP水平（pg/ml），并根据年龄确定心力衰竭的临界值（>50岁：>450 pg/ml；50~75岁：>900 pg/ml；>75岁：>1800 pg/ml）。结果研究共纳入100例T2DM患者，平均年龄为64.83±11.32岁。超过80%的受试者年龄在50~80岁之间，45%为男性。59%的受试者患有高血压，22%患有甲状腺功能减退症。63%的受试者BMI≥25 kg/m2。超声心动图结果显示，与BMI<25 kg/m2的受试者相比，BMI≥25 kg/m2的受试者LVIDD（4.51±0.53 vs. 4.73±0.48，P=0.043）、LVMI（96.19±25.96 vs. 84.31±21.45，P=0.02）、LVDD（15.25±2.7 vs. 13.45±2.17，P=0.0008）和NT-proBNP水平（1746.5±2375.77 vs. 479.31±626.8，P=0.002）显著升高。左心房内径的差异无统计学意义（3.65±0.62 vs. 3.55±0.57，P=0.42）。BMI≥25 kg/m2与BMI<25 kg/m2的受试者之间的LVEF无差异（53.1±7.37 vs. 53.2±9.13，P=0.95），且所有受试者的LVEF均>40%。在BMI≥25 kg/m2的受试者中，LVDD（E/E’>15）的患病率显著高于BMI<25 kg/m2的受试者（46.4% vs. 16.1%，P <0.05）。38%受试者的NT-proBNP水平升高。与BMI<25 kg/m2的受试者相比，BMI≥25 kg/m2的受试者中NT-proBNP水平升高的比例显著更高（52.83% vs. 13.51%，P=0.0001）。结论肥胖在糖尿病患者中占比较高，且HFpEF的患病率也较高。与BMI正常的糖尿病患者相比，肥胖糖尿病患者的HFpEF患病率显著更高。专家点评：曲伸教授肥胖相关性心脏病是肥胖最严重的并发症之一，也是肥胖干预的核心目标。在心血管并发症中，充血性心力衰竭（尤其是HFpEF）是最常见的表现之一。随着T2DM患者中肥胖患病率的持续上升，患者面临着更高的心血管不良事件风险。本研究通过对合并肥胖的T2DM患者进行临床评估，进一步证实了肥胖与HFpEF之间的显著关联。这一结果提示，在糖尿病管理中，控糖先减重可能成为预防心血管事件，尤其是心力衰竭的关键策略。对于同时存在多种代谢紊乱的T2DM患者，体重管理已成为当务之急，近年来新型减重药物的问世为有效体重管理提供了新的治疗手段。相较于单纯的保护心脏策略，积极控制体重不仅有助于改善心脏结构与功能，还可能带来更全面的代谢和心血管获益。一种个性化的目标导向肥胖管理策略：将体脂指标变化与生物标志物水平变化相结合，以实现2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病低风险状态[3]目的既往研究表明，腰围身高比（WHtR）0.53可作为肥胖管理的潜在治疗目标，因为达到这一目标后，患者的10年T2DM和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著降低。本研究旨在探讨在肥胖管理过程中，将生物标志物水平变化纳入低风险状态进展评估的可行性。方法研究团队从英国初级保健电子病历数据库（CPRD Aurum）中筛选了287 976 例成年受试者，这些受试者均有BMI、WHtR以及总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、收缩压和舒张压的记录。研究使用Cox比例风险模型估算了T2DM和ASCVD的10年风险，并探讨了WHtR降低、生物标志物变化与共病风险之间的关系。结果生物标志物水平的变化可与WHtR降低相辅相成，从而降低T2DM和ASCVD的风险。HDL-C水平升高与T2DM和ASCVD风险降低均相关。此外，甘油三酯水平降低与T2DM发病风险降低相关，而总胆固醇水平降低则与ASCVD发病风险降低相关。例如，对于一位50岁、WHtR为0.60且胆固醇水平为6.0 mmol/L的男性而言，若希望通过减重实现ASCVD低风险，可以通过以下两种方式达成：一是将WHtR降至0.53且胆固醇水平降至5.2 mmol/L，二是将WHtR降至0.58但胆固醇水平降至4.5 mmol/L。结论若可获取生物标志物信息，在减重过程中整合生物标志物水平的变化，是实现肥胖管理个性化治疗目标的一大进展。研究结果表明，即使部分患者未能达到基于体脂的指标目标，但补充干预措施（如降脂治疗）仍有助于实现T2DM或ASCVD的低风险状态。专家点评：曲伸教授本研究基于大规模真实世界数据，进一步验证了减重在预防心血管事件中的重要作用，并提示针对多个靶点的联合治疗可带来更显著的获益。研究强调了在临床实践中整合简单、易获取的生物标志物的重要性，这些指标不仅有助于及时识别心血管危险人群，还可以作为心血管预后的重要依据。研究结果提示，在临床实践中应摒弃单一因素干预的思维模式，重视体重管理尤其是向心性肥胖这一重要靶点，同时关注脂代谢紊乱（尤其高胆固醇血症）和血糖异常等危险因素，实施综合干预策略，才能实现整体获益。特别值得注意的是，腰高比作为一个敏感的生物学判断指标，具有良好的临床实用性，可将 0.53作为切点。专家简介曲伸教授医学博士，留美博士后，上海市领军人才，医学领军人才，浦江人才现任同济大学医学院甲状腺疾病研究所和同济大学医学院肥胖症研究所所长，同济大学附属第十人民医院肥胖症诊治中心主任、内分泌科学科带头人、主任医师、同济大学医学院内科学教授、博士生导师，南京医科大学、安徽医科大学教授，曜影医疗内分泌甲状腺中心主任中华医学会内分泌分会常委、肝病与代谢学组组长，中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常委，上海市内分泌学会顾问，上海内分泌医师协会副会长牵头撰写了国内首部肥胖多学科诊疗共识《基于临床的肥胖症多学科诊疗共识（2021版）》及《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024 版）》，得到业内专家的广泛认可目前以第一作者及通讯作者发表JCI、Protein Cell 、JCEM、JBC、Obesity Surgery 等SCI论文100余篇，核心期刊100余篇，著书10余部，包括《肥胖症》（人民卫生出版社出版）及《肥胖的基础与临床实践》，承担并完成国内外基金30余项，其中国家级课题7项，获军内科技进步奖4项，以第一完成人获得中华医学科技三等奖（202103267）、华夏医学科技奖三等奖（2020LC0116P1）、教育部自然科学二等奖（2013-062），上海市自然科学三等奖（2011030201）各一项，并在国内外大会上邀请报告100余次，包括美国甲状腺学会年会、两届全美糖尿病科学大会、京都第10届国际内分泌年会上等2013年被评为上海市卫生局《东方名院名医录》收录名医参考文献：[1] De Lorenzo R, et al. LBP4.142: Visceral Adiposity and Fat Mass Drive High-Sensitivity CRP Elevation in Obesity. Obes Facts 2025;18(suppl 1):658-829.[2] Shukla P, et al. LBP4.130: Impact of obesity on prevalence of heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF) in people with type 2 diabetes. Obes Facts 2025;18(suppl 1):658-829.[3] Busetto L, et al. PO4.171: A personalized treat-to-target approach for obesity management: Integrating changes in adiposity measures with changes in biomarker levels towards reaching low-risk states of incident T2D and ASCVD. Obes Facts 2025;18(suppl 1):1-656.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《心肾代谢时讯》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《心肾代谢时讯》小助手二维码（微信号：CKM-Times），回复“心肾代谢读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

临床结果临床研究

2025-05-05

·空之客

【医苑观畴】2025年一季度海外药企进展更新：礼来LLY

1整体表现LLY在连续两个季度不及预期造成的股价大跌之后，原本依靠Orforglipron的临床读出形成了一波强力反弹到$800b以上，然而这个季报一出瞬间又掉到$750b。一季度收入同比增长45%，净利润同比增长29%，虽然看起来增收不增利，不过这里要考虑到收购Scorpion的每股$1.72的IPR&D负面影响，其实利润增长相当够看。自从24Q4美欧日市场均价下降后，这个季度的降价幅度继续扩大，看起来以价换量带来了效果，销量同比增长飞快，主要都来自Mounjaro的增长；而中国的Mounjaro上市后因供货短缺尚未放量，公司预计将在25H2增加供应。在2024年指引过于激进而错失后，公司2025年初的指引就已经相对理性，而这个季度的指引更新中，收入预期维持在$58-61b、也说明公司认为本季度表现符合预期，而利润预期因收购的IPR&D影响略有下调。2Tirzepatide众所周知，笔者长期以GLP1“吹哨人”自居（参见我是不是可以自称GLP1“吹哨人”了？），自然要不停审视这一观点的可靠性，同时随时做好自我打脸的准备。Tzp这个季度实现了$6.2b销售额，同比增速165%看似固然势不可挡，而环比增速13%基本坐实了逐步走平的预期。拆细来看，Mounjaro在美国市场的增长几乎已经触顶，近几个季度的增长主要依靠Mounjaro在欧日以及Zepbound来驱动。在与Sema的角力中，Tzp已经全面占据上风（这一趋势早在24年初就已明朗，参见【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：礼来LLY）。在T2D市场，Tzp的总处方量和新处方量份额分别达到39%和46%，正式完成对Sema的逆转；在减肥市场，Tzp的总处方量和新处方量份额更是分别高居60%和74%，形成对Sema的碾压之势。于是，GLP-1市场已经正式从双寡头齐头并进跑马圈地，向Tzp蚕食Sema份额的状态过渡，这对于高速增长的赛道而言应该是一个引起高度重视的前置信号。甚至对于LLY反复提及的Zepbound Vial剂型，确实在推动处方量提升和争抢份额中起了积极作用（须注意的是上图处方量增长应有相当一部分恰是vial贡献），但对整个市场空间而言也未见得是多么重大的正面作用，毕竟只有在看到增量边界的情况下才会注重存量优化。面对攻守易型，NVO不得不率先变阵、而且很鸡贼地选择就卡在两家公司公布季报之前官宣，包括CVS Caremark决定将Wegovy作为首选GLP-1药物、以及与Hims&Hers达成合作等，这也是导致LLY当天大跌的最直接因素。对此，管理层在电话会上面对汹涌而来的提问，并没有给出任何令人信服的策略（当然要考虑到给他们的反应时间太短），特别是对于是否会做出应对性的降价、乃至进入价格战，基本都不置可否，摆出了一副“别慌我们能赢”“对手先乱所以优势在我”“我有Orfo我怕谁”的姿态。那么就带来一个问题，GLP1市场是否确实接近天花板、乃至即将陷入价格绞杀的阶段呢？笔者目前仍维持谨慎悲观的态度，至少近几个季度从两家巨头的言行来看，已经不复一年前的星辰大海之态。3其他已上市产品在Tirzepatide历史级的增长面前，似乎讨论LLY的业绩就只需要关注这个单品，而我们同时也应注意到，整个公司其他产品线的表现也相当可圈可点，除了Dulaglutide属于内部自我迭代以外，主力品种几乎全都处在成长轨道，特别是诸如Abemaciclib和Empagliflozin等的增量贡献放在全市场来看也已经处于顶流水平（毕竟有很多MNC的最大单品在LTM也拿不出$1b以上的增量）。除了Tzp以外，这样全面和坚实的成长性，才是LLY值得高估值青睐的核心原因。除了Tzp以外的其他代谢基本盘中，Empagliflozin的惊艳还在持续，单季突破$1b大关、LTM累计达到$3.4b。肿瘤板块可能会成为较早进入增长放缓的产品线，Abemaciclib在刨掉年底年初的库存影响后已经基本走平，单季维持在$1.3b上下，市场份额也开始下滑；BTK C481S抑制剂Pirtobrutinib爬坡也相当乏力，单季仍然挣扎在$100m上下。自免板块基本维持着此前的趋势，IL-17A单抗Ixekizumab维持爬坡态势（刨去年底年初的存货影响），LTM累计超过$3.4b，仍在同靶点霸主Secukinumab的50%左右；不过剩下确实难成气候，JAK抑制剂Baricitinib看起来都很难上$1b了、与隔壁Upadacitinib的差距越拉越大，新晋的Lebrikizumab和Mirikizumab的爬坡还需要更多时间。其他唯一的看点CGRP单抗Galcanezumab本季度突然被腰斩，连带着对整个偏头痛市场的空间都要打问号；而万众瞩目的Aβ单抗Donanemab，上市后第三个季度只爬到$22m，总让人怀疑这几十年和几百亿是不是值得……4在研管线近期LLY与NVO双雄争霸的局面逆转，除了Tzp对Sema以外，更多是GLP-1领域的后续管线呈现一枯一荣。与隔壁的Amylin铩羽相比（参见【药海听涛】Amylin这是刚火就要凉了？CagriSema公布第二个临床三期结果），LLY可谓春风得意，小分子Orforglipron读出了首个三期临床ACHIEVE-1试验的积极结果：在559例T2D换着中，给药40周后，Orfo的36/12/3mg剂量组与安慰剂组相比，A1c警服分别为1.5%/1.6%/1.3%/0.1%，体重降幅则分别为7.9%/6.1%/4.7%/1.6%、且尚未达到减重平台期；安全性方面，四个组的腹泻发生率26%/21%/19%/9%、恶心发生率16%/18%/13%/2%、因AE而停药比例8%/4%/6%/1%，未观察到肝脏毒性，应该说是在预期范围内。公司宣布，将在25年底前向提交减重的NDA，在26年提交T2D的NDA，给NVO施加的压迫感简直拉满。不过在Tzp的重要适应症HFpEF上，LLY遭遇了与NVO类似的情况，将24年11月提交该适应症上市申请撤回，看起来FDA要求补充临床试验（虽然公司表示可能可以由其他试验提供数据），这样本以为在这个适应症上相对Sema的优势又被拉回来了。除了GLP-1，代谢管线也进展频频，继上个季度小分子Lp(a)抑制剂Muvalaplin的二期读出后，同靶点siRNA药物Lepodisiran也在NEJM上发布了二期临床ALPACA试验结果，该试验共入组320例高Lp(a)患者，分别在基线和180天接受安慰剂、两次Lepodisiran 16/96mg、Lepodisiran 400mg和安慰剂各一次、两次Lepodisiran 400mg，在60-180天范围内Lepodisiran的16/96/400mg剂量组的Lp(a)平均降幅分别为40.8%/75.2%/93.9%，在第30-360天范围内上述四个组的Lp(a)平均降幅分别为41.2%/77.2%/88.5%/94.8%；安全性方面，需要注意的是Lepodisiran组的注射反应发生率为8.1%-11.6%、肝酶升高发生率为2.7%-5.8%。https://doi.org/10.1056/NEJMoa2415818除此以外，值得关注的进展还包括：Donanemab在欧洲批准遇阻、主要还是源于对ARIA风险的顾虑，JAK抑制剂Baricitinib公布青少年斑秃的三期临床结果。看了医药武林中GLP-1双雄这么久的激烈争斗，虽然这一代看起来胜负已分，但也有惨胜的苗头，于是LLY在面对竞争问题时动辄就王顾左右把Orfo抬出来说事，特别是在NVO后续管线凋敝的情况下。这种态度，是不是让人联想起大理段氏皇位之争到了最后，段延庆对段正淳的心理优势最终落脚在：“我有儿子呀！”礼来LLY往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：礼来LLY【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：礼来LLY【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：礼来LLY【医苑观畴】2024年全年及四季度海外药企进展更新：礼来LLY

并购财报

100 项与 HFpEF(Sardocor) 相关的药物交易

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