GPR75(Confo Therapeutics)

在GLP-1受体激动剂类减肥药大火的当下，一些公司已经打算用基因疗法来做到GLP-1类药物做不到的事情，比如说肌肉损失之类的可能副作用。 本文将对一些近期试图解决这类问题的基因治疗开发公司和靶点做简单介绍： INHBE Wave公司最近进行的一项小鼠研究显示，使用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的小干扰RNA（siRNA）成功沉默了INHBE基因，从而在减少脂肪的同时保留了肌肉。 INHBE基因编码的是抑制素亚基β E（Inhibin Subunit Beta E），是TGF-β（转化生长因子-β）蛋白质超家族的成员，它主要在肝脏中表达。通过对英国生物银行中全基因组测序并存储的人群进行研究，Wave的研究人员识别出含有INHBE基因突变的个体。这些个体表现出“低腰臀比、低内脏脂肪、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平低”，这表明INHBE基因在人体中的沉默可能诱导类似于司美格鲁肽（semaglutide）的减重效果。 而在该公司的临床前研究中，小鼠没有损失肌肉质量，但内脏脂肪减少了56%。Wave计划在2025年对健康超重患者开展临床试验。 同样专注于该基因的还有Alnylam Pharmaceuticals，Arrowhead Pharmaceuticals和再生元。 当然，INHBE并不是唯一与肥胖相关的基因。全基因组关联研究已经确定了大约250个这样的基因。这么多基因的参与创造了大量的潜在靶点。 GPR75 除了上述的INHBE，再生元方面还正在关注GPR75基因中的罕见基因突变，这些突变会使该基因失活，从而防止肥胖。一项包含英国生物银行数据的65万人研究发现，每3000名研究参与者中就有1人存在这种功能丧失突变。在这项研究中，具有一个或多个GPR75基因失活拷贝的人平均体重轻了12磅，并且与没有这种突变的人相比，肥胖风险降低了54%。 目前该公司正在开展三个针对GPR75的项目：与Alnylam合作进行siRNA疗法，与阿斯利康合作进行小分子疗法，以及内部抗体疗法。 CPT1AM 巴塞罗那大学的研究人员正在研究体外基因疗法，以创建并植入产生CPT1AM蛋白的细胞，该蛋白在线粒体中调节脂肪酸氧化。他们的目标是提高身体燃烧脂肪的能力。 在针对肥胖小鼠的合作研究中，资深研究员Laura Herrero报告了体重、脂肪肝、胆固醇和血糖水平的显著下降。她和她的团队现在将其转化到人体临床上。 GLP-1 当然一些基因疗法也并没有完全抛弃GLP-1，打算用AAV递送提升给药间隔的方式来提升竞争力。 例如Fractyl Health公司开发了一款GLP-1 PGTx，在胰岛素启动子的驱动下，用AAV在胰岛β细胞中增加GLP-1受体激动剂的表达，从而达到持久调节机体代谢功能的效果。目前在啮齿类动物模型中显示出显著的降糖减重效果，并可能提供持久的治疗益处。Fractyl Health公司预计在2024年进行GLP-1 PGTx的毒理学和支持IND申请的临床前研究。 总结 当然，解决肥胖问题并非简单地沉默一两个基因那么简单。大多数肥胖病例涉及多个不同的基因，也与表观遗传学有关。例如，内分泌干扰物、高能食物和久坐不动的生活方式都可能导致肥胖。 如果有一个单独的基因突变导致肥胖，那么基因治疗和基因编辑在原则上是有可能的，但是如果是多基因的话，那么问题可能还要更为复杂，今天的技术还并不能完全做到这一点。 此外，开发肥胖症的基因疗法当然不仅仅是科学挑战。高昂的成本、潜在的意外遗传后果以及围绕基因组编辑的伦理问题也必须得到解决。

同写意20岁庆！中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢得未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 谁都知道，抗肿瘤是制药行业的主赛道，放在“后COVID-19”时代和专利悬崖的背景下，巨头们的发力更加迫切。今年2月刚跨入“千亿美元市值俱乐部”的再生元，也不例外。 似乎是想要向外界证明，近期的ASCO年会上，再生元披露了一项首创双抗REGN7075在联合疗法中的早期数据。报告人强调，该组合的“结果令人鼓舞，显示出对一种极难治疗的癌症（微卫星稳定结直肠癌患者）的抗肿瘤反应”。 但是，再生元能否真正在此分一杯羹，结果恐怕还不甚明朗。这不仅是整个研究尚在早期，更大的问题是，REGN7075的安全性数据并不理想。 九成患者出现与该药相关的毒性，凸显了再生元进军肿瘤领域的漫长。今年以来，另一款寄予厚望的抗肿瘤资产，戏剧性地被FDA拒之门外。而从当前再生元的手牌看，这个赛道能拿得出手的商业化产品，只有一款尚未触及“重磅炸弹”门槛的PD-1抑制剂——都2024年了，默沙东的Keytruda凭借超过250亿美元年销售额问鼎“药王”。 再生元的调整期所剩无几。拳头产品Eylea正因遭受专利、竞品的冲击而销量下滑，变得岌岌可危。4月，美国司法部对再生元提起诉讼，直指Eylea定价违反了《虚假申报法》，更让这家药企不得不另寻他法。 寻找业务新的增长点迫在眉睫，减重、免疫、基因治疗等热门领域，都出现了再生元的身影。只不过，将鸡蛋放在其他篮子，能在多大程度上拯救Biotech成长起来的“尖子生”再生元，还需要等上一段时间才能揭晓。 1 抗肿瘤业务的落寞 再生元在肿瘤领域，主要围绕PD-1抗体、CD3双抗和CD28双抗进行多种联合疗法的开发，覆盖血液和实体多种肿瘤。目前，唯一能在再生元财报中崭露头角的肿瘤产品，只有一款PD-1抑制剂Libtayo（西米普利单抗），用于晚期非小细胞肺癌的治疗。 自2022年7月起，再生元开始在全球范围内销售Libtayo，该产品在2023年的营收约8.69亿美元，同比增长50%。今年第一季度，Libtayo的收入为2.64亿美元，同比增长45%。增幅喜人，但距离成为能够弥补再生元支柱产品下降的营收，还有很大差距。 再生元一季度报 在双特异抗体药物开发方面，罗氏和强生强势占据市场，不过相比于后两者在血液瘤中的深耕，再生元更关注实体瘤。并且，作为CD28双抗的领跑者，再生元也在探索不同的治疗模式，包括与PD-1、CD3双抗的联用，可惜进展也乏善可陈。 2013年，再生元步入双抗领域，在其管线中增加了首个肿瘤领域的CD20xCD3双抗Odronextamab（REGN1979）。 凭借优异的临床I期数据，Odronextamab成功吸睛，与当时CAR-T疗法相比不落下风。不幸的是，随后因安全性问题该药备受争议。3月，FDA最终还是拒绝批准Odronextamab治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的上市申请。 对此，再生元却表示，唯一原因是确证临床的入组状态问题，而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。 这次在ASCO年会中，REGN7075的数据没能令再生元获得彻底翻盘的底气。 REGN7075是一种首创的共刺激双特异性抗体，其作用原理是连接CD28阳性T细胞与表达EGFR蛋白的肿瘤细胞，这种作用机制使该产品能够恢复肿瘤细胞的免疫敏感性并激活T细胞的抗癌功能。 截至2023年10月13日的数据，94名患者中只有1名患者达到完全缓解，2名患者显示部分缓解，9名患者病情稳定。总体缓解率为20%，疾病控制率为80%。 在安全性方面，几乎所有患者都出现了治疗引起的不良事件，35%的参与者出现了3级或4级不良事件。90%的患者出现了被认为与研究药物相关的毒性，但这些副作用中只有7%为3级或4级。5%的患者因副作用退出研究。尚未出现与治疗相关的死亡病例。 这款产品是在再生元旗下的PSMA-CD28双抗REGN5678的基础上设计而得，作为“前任”，REGN5678和REGN7075发展脉络有些类似：先是公布了具有潜力的实验数据，而后又在进一步的试验中败北。 2023年，再生元在第二季度财报中披露，REGN5678与Libtayo组合队列中，出现2例免疫介导的5级不良事件（死亡）。随后，该公司停止接受REGN5678和全剂量Libtayo组合的患者入组，并计划探索REGN5678与较低剂量Libtayo的组合在未来的可能性。 不过与PD-1抗体联用，可能很难起到很好的协同效应。系统性的药物过度暴露与分布，削弱了药物浸润肿瘤，因为毒性的问题，可能很难增大给药窗口。在这方面，失败案例还有BMS和Nektar的资产。 2022年3月，两家公司在偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的III期临床，未达到PFS和ORR的主要终点。 再生元为数不多且看得见的希望，眼下大概只有靶向BCMA与CD3的双抗linvoseltamab了。 2月，FDA已同意优先审查其linvoseltamab的上市申请，用于治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者，PDUFA日期为2024年8月22日。另外，EMA也已经接受linvoseltamab上市申请的审查。 这两项申请的递交，是基于关键性I/II期临床试验LINKER-MM1的结果。去年12月公布的试验结果显示，中位随访时间为11个月时，接受剂量为200mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率为71%，46%达到完全缓解或更佳。 2 鸡蛋也在其他篮子 仅靠为既有产品打造坚实的护城河不是长久之计，在肿瘤之外，再生元也在积极探索其他领域的机会。比如，令诺和诺德、礼来身价暴涨的减重领域。 今年2月，再生元重申了2024年进入减肥赛道的计划。相较于执着减重数字的百分比，再生元表示会重点关注减重的质量，选择性减少脂肪含量，而减少肌肉含量的流失。 再生元希望，通过利用其产品线中的组合治疗策略来改进治疗方案，预计在2024年年中开始一项II期研究，在司美格鲁肽中加入Trevogrumab（一种抗肌肉生长抑制素抗体）或Garetosmab（一种抗激活素a抗体），以提高患者的减肥质量。 在GLP-1之外的减重新靶点的探索上，再生元通过测序发现，GPR75基因与肥胖显著相关。目前，再生元正在通过内部和外部的组合，开发包括siRNA、小分子和抗体等多种关于GPR75的疗法。再生元首席科学官George yanopoulos前些日子表示，其阻断GPR75的研究离临床应用不远了。 对于大热的基因疗法，再生元的布局也已经持续比较长的一段时间。 早在2014年，再生元就与Avalanche签订基因治疗协议，基于后者的AAV平台开发用于治疗眼科疾病的基因治疗产品。 到了今年1月收购2seventy bio，再生元将其基因疗法版图再扩大不小的范围。再生元表示，交易完成后将成立新部门Regeneron Cell Medicines。 2seventy bio于2021年11月分拆自细胞治疗先驱Bluebird Bio，主要开发CAR-T细胞疗法和基因编辑技术。本次交易中，2seventy bio除了保留已经获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法Abecma外，将全部在研管线打包卖给再生元。 而在基因疗法爆火的CRISPR技术，再生元也有涉及。 上个月底，再生元和Mammoth Biosciences宣布达成一项近期款项达1亿美元的合作协议，两家公司将共同研究、开发和商业化用于多种组织和细胞类型的体内CRISPR基因编辑疗法。 Mammoth由CRISPR先驱、2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna联合创立，旨在更特异性地利用新编辑模式（包括碱基编辑、逆转录酶编辑和表观遗传编辑），在难以到达的组织中进行体内基因编辑。而在更早的8年前，再生元就与Intellia合作，拥有基于CRISPR产品多达10个靶点的开发权利，主要侧重于肝病治疗。 上述领域之外，再生元也在拓展抗体的联合疗法，特别是和siRNA的联用。 比如，通过将siRNA+抗体的疗法拓展到眼科；利用C5 siRNA和C5抗体的联合疗法已经在PNH中进入III期。2019年，再生元还与Alnylam Pharmaceuticals达成一项合作协议，旨在发现、开发和商业化RNAi疗法，治疗眼科疾病和中枢神经系统，以及肝脏中表达的几种靶标。 再生元处在III期临床的产品，图源：再生元官网 粗略看来，再生元在眼科、心血管疾病、免疫和炎症、肿瘤等领域都所谋甚广，储备不少研发管线，但尚处在起步阶段。而在研发业务之外，再生元还做起了风投。 4月，再生元宣布成立风险投资基金Regeneron Ventures，专注于有前景的生物制药、医疗保健和技术公司。再生元表示将在五年内每年投入1亿美元建立该基金。 重研发、负债低、稳打稳扎，过去，再生元给同行树立了一个好的“尖子生”典范；但快到“四十不惑”的年纪，这家药企仍需要思索出一条成为名副其实的Big Pharma的道路。 参考文献： 1、ASCO24: Regeneron’s Bispecific Antibody Falls Flat in Early Study；biospace 2、再生元JPM2024：肿瘤乏善可陈，非肿瘤创新不断；UmabsDB 3、下一家千亿美元药企，挖走ARCH高级合伙人做风投；同写意 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓