GPR75(Confo Therapeutics)

同写意20岁庆！中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢得未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 谁都知道，抗肿瘤是制药行业的主赛道，放在“后COVID-19”时代和专利悬崖的背景下，巨头们的发力更加迫切。今年2月刚跨入“千亿美元市值俱乐部”的再生元，也不例外。 似乎是想要向外界证明，近期的ASCO年会上，再生元披露了一项首创双抗REGN7075在联合疗法中的早期数据。报告人强调，该组合的“结果令人鼓舞，显示出对一种极难治疗的癌症（微卫星稳定结直肠癌患者）的抗肿瘤反应”。 但是，再生元能否真正在此分一杯羹，结果恐怕还不甚明朗。这不仅是整个研究尚在早期，更大的问题是，REGN7075的安全性数据并不理想。 九成患者出现与该药相关的毒性，凸显了再生元进军肿瘤领域的漫长。今年以来，另一款寄予厚望的抗肿瘤资产，戏剧性地被FDA拒之门外。而从当前再生元的手牌看，这个赛道能拿得出手的商业化产品，只有一款尚未触及“重磅炸弹”门槛的PD-1抑制剂——都2024年了，默沙东的Keytruda凭借超过250亿美元年销售额问鼎“药王”。 再生元的调整期所剩无几。拳头产品Eylea正因遭受专利、竞品的冲击而销量下滑，变得岌岌可危。4月，美国司法部对再生元提起诉讼，直指Eylea定价违反了《虚假申报法》，更让这家药企不得不另寻他法。 寻找业务新的增长点迫在眉睫，减重、免疫、基因治疗等热门领域，都出现了再生元的身影。只不过，将鸡蛋放在其他篮子，能在多大程度上拯救Biotech成长起来的“尖子生”再生元，还需要等上一段时间才能揭晓。 1 抗肿瘤业务的落寞 再生元在肿瘤领域，主要围绕PD-1抗体、CD3双抗和CD28双抗进行多种联合疗法的开发，覆盖血液和实体多种肿瘤。目前，唯一能在再生元财报中崭露头角的肿瘤产品，只有一款PD-1抑制剂Libtayo（西米普利单抗），用于晚期非小细胞肺癌的治疗。 自2022年7月起，再生元开始在全球范围内销售Libtayo，该产品在2023年的营收约8.69亿美元，同比增长50%。今年第一季度，Libtayo的收入为2.64亿美元，同比增长45%。增幅喜人，但距离成为能够弥补再生元支柱产品下降的营收，还有很大差距。 再生元一季度报 在双特异抗体药物开发方面，罗氏和强生强势占据市场，不过相比于后两者在血液瘤中的深耕，再生元更关注实体瘤。并且，作为CD28双抗的领跑者，再生元也在探索不同的治疗模式，包括与PD-1、CD3双抗的联用，可惜进展也乏善可陈。 2013年，再生元步入双抗领域，在其管线中增加了首个肿瘤领域的CD20xCD3双抗Odronextamab（REGN1979）。 凭借优异的临床I期数据，Odronextamab成功吸睛，与当时CAR-T疗法相比不落下风。不幸的是，随后因安全性问题该药备受争议。3月，FDA最终还是拒绝批准Odronextamab治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的上市申请。 对此，再生元却表示，唯一原因是确证临床的入组状态问题，而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。 这次在ASCO年会中，REGN7075的数据没能令再生元获得彻底翻盘的底气。 REGN7075是一种首创的共刺激双特异性抗体，其作用原理是连接CD28阳性T细胞与表达EGFR蛋白的肿瘤细胞，这种作用机制使该产品能够恢复肿瘤细胞的免疫敏感性并激活T细胞的抗癌功能。 截至2023年10月13日的数据，94名患者中只有1名患者达到完全缓解，2名患者显示部分缓解，9名患者病情稳定。总体缓解率为20%，疾病控制率为80%。 在安全性方面，几乎所有患者都出现了治疗引起的不良事件，35%的参与者出现了3级或4级不良事件。90%的患者出现了被认为与研究药物相关的毒性，但这些副作用中只有7%为3级或4级。5%的患者因副作用退出研究。尚未出现与治疗相关的死亡病例。 这款产品是在再生元旗下的PSMA-CD28双抗REGN5678的基础上设计而得，作为“前任”，REGN5678和REGN7075发展脉络有些类似：先是公布了具有潜力的实验数据，而后又在进一步的试验中败北。 2023年，再生元在第二季度财报中披露，REGN5678与Libtayo组合队列中，出现2例免疫介导的5级不良事件（死亡）。随后，该公司停止接受REGN5678和全剂量Libtayo组合的患者入组，并计划探索REGN5678与较低剂量Libtayo的组合在未来的可能性。 不过与PD-1抗体联用，可能很难起到很好的协同效应。系统性的药物过度暴露与分布，削弱了药物浸润肿瘤，因为毒性的问题，可能很难增大给药窗口。在这方面，失败案例还有BMS和Nektar的资产。 2022年3月，两家公司在偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的III期临床，未达到PFS和ORR的主要终点。 再生元为数不多且看得见的希望，眼下大概只有靶向BCMA与CD3的双抗linvoseltamab了。 2月，FDA已同意优先审查其linvoseltamab的上市申请，用于治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者，PDUFA日期为2024年8月22日。另外，EMA也已经接受linvoseltamab上市申请的审查。 这两项申请的递交，是基于关键性I/II期临床试验LINKER-MM1的结果。去年12月公布的试验结果显示，中位随访时间为11个月时，接受剂量为200mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率为71%，46%达到完全缓解或更佳。 2 鸡蛋也在其他篮子 仅靠为既有产品打造坚实的护城河不是长久之计，在肿瘤之外，再生元也在积极探索其他领域的机会。比如，令诺和诺德、礼来身价暴涨的减重领域。 今年2月，再生元重申了2024年进入减肥赛道的计划。相较于执着减重数字的百分比，再生元表示会重点关注减重的质量，选择性减少脂肪含量，而减少肌肉含量的流失。 再生元希望，通过利用其产品线中的组合治疗策略来改进治疗方案，预计在2024年年中开始一项II期研究，在司美格鲁肽中加入Trevogrumab（一种抗肌肉生长抑制素抗体）或Garetosmab（一种抗激活素a抗体），以提高患者的减肥质量。 在GLP-1之外的减重新靶点的探索上，再生元通过测序发现，GPR75基因与肥胖显著相关。目前，再生元正在通过内部和外部的组合，开发包括siRNA、小分子和抗体等多种关于GPR75的疗法。再生元首席科学官George yanopoulos前些日子表示，其阻断GPR75的研究离临床应用不远了。 对于大热的基因疗法，再生元的布局也已经持续比较长的一段时间。 早在2014年，再生元就与Avalanche签订基因治疗协议，基于后者的AAV平台开发用于治疗眼科疾病的基因治疗产品。 到了今年1月收购2seventy bio，再生元将其基因疗法版图再扩大不小的范围。再生元表示，交易完成后将成立新部门Regeneron Cell Medicines。 2seventy bio于2021年11月分拆自细胞治疗先驱Bluebird Bio，主要开发CAR-T细胞疗法和基因编辑技术。本次交易中，2seventy bio除了保留已经获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法Abecma外，将全部在研管线打包卖给再生元。 而在基因疗法爆火的CRISPR技术，再生元也有涉及。 上个月底，再生元和Mammoth Biosciences宣布达成一项近期款项达1亿美元的合作协议，两家公司将共同研究、开发和商业化用于多种组织和细胞类型的体内CRISPR基因编辑疗法。 Mammoth由CRISPR先驱、2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna联合创立，旨在更特异性地利用新编辑模式（包括碱基编辑、逆转录酶编辑和表观遗传编辑），在难以到达的组织中进行体内基因编辑。而在更早的8年前，再生元就与Intellia合作，拥有基于CRISPR产品多达10个靶点的开发权利，主要侧重于肝病治疗。 上述领域之外，再生元也在拓展抗体的联合疗法，特别是和siRNA的联用。 比如，通过将siRNA+抗体的疗法拓展到眼科；利用C5 siRNA和C5抗体的联合疗法已经在PNH中进入III期。2019年，再生元还与Alnylam Pharmaceuticals达成一项合作协议，旨在发现、开发和商业化RNAi疗法，治疗眼科疾病和中枢神经系统，以及肝脏中表达的几种靶标。 再生元处在III期临床的产品，图源：再生元官网 粗略看来，再生元在眼科、心血管疾病、免疫和炎症、肿瘤等领域都所谋甚广，储备不少研发管线，但尚处在起步阶段。而在研发业务之外，再生元还做起了风投。 4月，再生元宣布成立风险投资基金Regeneron Ventures，专注于有前景的生物制药、医疗保健和技术公司。再生元表示将在五年内每年投入1亿美元建立该基金。 重研发、负债低、稳打稳扎，过去，再生元给同行树立了一个好的“尖子生”典范；但快到“四十不惑”的年纪，这家药企仍需要思索出一条成为名副其实的Big Pharma的道路。 参考文献： 1、ASCO24: Regeneron’s Bispecific Antibody Falls Flat in Early Study；biospace 2、再生元JPM2024：肿瘤乏善可陈，非肿瘤创新不断；UmabsDB 3、下一家千亿美元药企，挖走ARCH高级合伙人做风投；同写意 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

拥有35年历史的制药公司再生元（Regeneron），正在进入风险投资领域。4月15日，这家制药公司表示，将在五年内每年投入1亿美元建立基金Regeneron Ventures，于本月正式启动，而再生元是该基金的独家有限合伙人。该基金将投资于生物技术初创企业、设备、工具和 “使能技术”。 这是一个不错的开局，欧美生物医药融资市场正开始回暖。汇丰创新银行的一组数据显示，第一季度有26家公司完成了总额超过1亿美元的融资。总体上，美国和欧洲的Biotech在今年前三个月总计融资68亿美元，比2023年最活跃的季度增加了近10亿美元。 另一方面，药企开始做风险投资，通常是为了寻找外部创新的机会和高收益的财务回报。类似于2023年最大的企业投资者——赛诺菲、礼来、百时美施贵宝、安斯泰来和诺华，其风险投资板块既具备投资属性，同时也是各大制药企业的“触角”，寻找潜在的合作伙伴关系或交易。 而再生元正要跨越千亿美元市值门槛，需要更多“触角”。今年2月，这家药企曾短暂超过1000亿美元，但很快又下跌出线，目前市值仍986.28亿美元。 从2023年财报来看，再生元全年营收131.17亿美元，同比增长7%，正在稳步上升阶段。然而，这家企业核心药品正面临竞争和专利挑战，同时公司也面临着法律诉讼的问题，依然承压不小。1新钱途和掌舵者 Jay Markowitz 领导Regeneron Ventures这家公司的是Jay Markowitz和Michael Aberman，他们都曾是Regeneron的高管。Markowitz在过去三年中担任ARCH Venture Partners的高级合伙人，Aberman最近担任免疫肿瘤生物技术公司XenImmune Therapeutics的首席执行官。 ARCH Venture的名头，为再生元新成立的风投公司引来一波关注。大名鼎鼎的ARCH，成立于1986年，布局过生物技术领域多家龙头企业，包括RNA药物巨头Alnylam Pharmaceuticals、基因治疗公司Bluebird Bio、CAR-T细胞疗法公司Juno Therapeutics，以及碱基编辑公司Beam等，同时也是生物技术领域最多产的早期投资者之一。 除了这些耳熟能详的药企外，ARCH还押注了张锋创办的基因编辑公司Arbor Biotechnologies、开发实体瘤T细胞疗法的Lyell Immunopharma，以及碱基编辑疗法先驱Verve Therapeutics等。 ARCH对于投资的态度是“在潮流形成前看到波浪”，总体投资风格来看，这家风投机构倾向于投资前沿技术领域如直接在体内生成的细胞疗法、碱基编辑疗法、tRNA疗法、细胞再生疗法等，适应症集中于肿瘤和中枢神经系统疾病等。 Jay Markowitz在生物制药行业工作了19年，其中有16年公开市场投资经验，进入产业界从事投资和管理相关工作之前，曾是医学院教授和移植外科医生。2017年到2020年，他担任再生元高级副总裁，2021年，他加入ARCH这家著名投资机构，成为该机构高级合伙人，并帮助创办了三家公司。 另一位掌舵者——Aberman，曾在再生元工作了7年，担任投资者关系和战略高级副总裁。离开再生元后，他领导其他几家生物技术公司，包括Quentis Therapeutics和XenImmune Therapeutics。 在一份新闻稿中，两位领导者强调，会“借鉴Regeneron的经验教训和取得的成功”，投资策略将以科学、数据和突破性创新为主要考量。除了医疗保健和生物制药，还将探索健康科技领域的新机会。 再生元进军生物技术风险投资领域之际，业内人士都在祈祷，希望过去几个月的乐观情绪能够持续下去，让药物开发商获得更广泛、更深入的复苏。 目前来看，许多投资公司已展开新一轮基金募资计划，比如Flagship，去年年底开始为其第八只风险基金筹集30亿美元。尽管市场动荡，但资本似乎将迎来一段活跃期。 2024年第一季度，随着PIPE的盛行，公共融资方面的资金投入创下了历史新高。在私营企业方面，风险投资资金已恢复到新冠疫情爆发前的水平，但与 2020年和2021年高峰期的季度数字仍相距甚远。2从Biotech到Pharma，继续承压 大多数MNC都有自己的风险投资部门，再生元刚步入赛场。它正在成长为下一个市值1000亿美元的药企，虽然当下股价还未迎来回升。  那么，这家公司是否能从Biotech领头羊跃升到综合性跨国Big Pharma？ 今年2月，再生元发布2023年财报。全年营收131.17亿美元，同比增长8%，其中四季度营收34.34亿美元，同比增长1%。净利润39.54亿美元，同比下降9%，其中四季度11.60亿美元，同比萎缩3%。 再生元公司目前仅拥有五种产品，其中阿柏西普（EYLEA）是其主要的收入来源。根据2023年的数据，阿柏西普全年营收58.86亿美元，与前一年相比下降了6%。值得注意的是，再生元在美国市场上保留了阿柏西普的销售权，而美国以外的市场则授权给了拜耳公司。因此，包括拜耳在海外市场的销售额在内，阿柏西普的总销售额达到了93.81亿美元。 由于被罗氏新眼药Vabysmo挤占了部分市场份额，且专利悬崖即将到来，阿柏西普的销售额有所下降。但即便如此，阿柏西普目前还是治疗视网膜疾病的第一大抗VEGF疗法。 当然，再生元目前正在尽可能努力维持阿柏西普的市场主导地位，并尝试延长销售周期。比方说，2023年8月，再生元成功在美国推出了的8mg的Eylea（Eylea HD），这一高剂量版本的阿柏西普可以将给药频率从每2个月一次延长到每4个月一次，该产品在中国也进入申报上市阶段。一定程度上来说，新产品可以缓解竞品带来的冲击，但效果有多大还要看后续的销售表现。 同时，为了抵御仿制药的到来，再生元对多家阿柏西普生物仿制药开发商提起诉讼。2021年10月，第一款阿柏西普类似药（M710）向FDA递交了上市申请。在再生元的专利指控下，这款药物至今未能成功入市。2023年11月，再生元又分别对提交阿柏西普类似药上市申请的两家生产商Celltrion、三星Bioepis也发起了专利侵权诉讼。 另一款支撑收入的大药是再生元和赛诺菲联合开发的——Dupixent（度普利尤单抗），财报显示，2023年全球销售额为115.88亿美元，增速达33%，再生元大约收入35亿美元。上述两大核心产品占据总销售额约83%。 除此之外，再生元公司还拥有Praluent、Evkeeza和Inmazeb这三种产品在美国市场上的销售权，去年销售额分别为1.82亿美元、0.77亿美元和0.70亿美元。Praluent是一款PCSK-9抑制剂，但由于Amgen的专利官司影响，加上药价较高——两支单剂量笔的 Praluent 批发采购成本为506.48美元，直接影响了该产品的市场拓展。 值得一提的是，自2022年7月起，再生元开始在全球范围内销售Libtayo（西米普利单抗，PD-1），该产品在2023年的营收约8.69亿美元，同比增长50%。 仅仅看财报似乎势头还算不错，但成为综合型大药企的路上，还有诸多社会和商业问题需要解决。 再生元正因王牌产品阿柏西普面临美国司法部的起诉。近日，该部门对再生元公司提出诉讼，指控该公司向欺诈性地向美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）提高了其眼科药物Eylea的医疗保险报销。 司法部称，再生元向CMS提供虚假的Eylea销售价格，而故意省去了与信用卡相关的价格优惠，“用户使用信用卡可以以低于原价的价格购买Eylea，这一价格优惠可以产生数十万美元，以及高达数百万美元的现金回扣。而眼科诊所、以及医生皆可以获得现金奖励，一些眼科医生甚至还会用其个人的信用卡来购买Eylea”。 据悉，再生元的市场行为或使医疗保险系统损失了数亿美元。马萨诸塞州地区联邦代理检察官Joshua Levy在一份声明中说，如果再生元被判有罪，其将面临高达其损失金额三倍的罚款，外加其他适用处罚。3转型迫在眉睫即使只谈制药板块，再生元也已踏上转型之路。这家公司近期动作频频，试图推进产品线、外部合作和并购延伸到新领域，尤其是非肿瘤领域。 首要的掘金地带是肥胖市场。再生元在2023年财报中透露，计划于2024年中期对其肌肉保护抗体进行II期试验。这家公司入局较晚，因此选择重点关注减重的质量——减脂同时减少肌肉含量的流失。 善用合作的再生元，跨进肥胖市场的策略依然是寻求合作而非正面竞争。这家公司即将开始进行myostatin抗体trevogrumab 、activin A抗体garetosmab与索马鲁肽的II期联合治疗，同时也在探索新靶点在减重领域的应用。公开资料显示，目前再生元正在通过内部和外部的组合，开发包括siRNA、小分子和抗体等多种关于GPR75的疗法。 同时，RNA、基因疗法和细胞疗法相关联合疗法也是再生元突围的重点方向。 再生元正在拓展抗体的联合疗法，特别是和siRNA的联用，通过C5 siRNA和C5抗体的联合疗法已经在PNH中进入临床III期，其它多种自免代谢疾病也在同步开展联合疗法的探索。值得关注的是，siRNA+抗体疗法或许将是再生元继续扩大眼科优势的良方。 在CGT领域，再生元近半年来通过收购获取了不少潜力项目。 2023年8月，再生元宣布以1.09亿美元收购基因治疗公司Decibel Therapeutics。两家公司最早在2017年建立合作，共同开发保护、修复和恢复听力的潜在新疗法。此次收购将加速和进一步支持治疗听力损失的关键基因治疗项目。 今年1月30日，再生元又宣布收购2seventy bio，获得后者的药物发现平台和临床生产平台及其管线中的在研新型免疫细胞疗法的全部开发和商业化权益。并且，再生元将成立新部门Regeneron Cell Medicines，以推进收购所得项目及自身细胞疗法项目的开发。该交易预计将在上半年内完成。 这次收购，仅花费500万美元预付款，不仅买来了2seventy bio除了Abecma（BCMA CAR-T）之外的全部管线，还获得了部分办公室、实验室和制造空间，以及位于华盛顿州西雅图市的工厂。或许，再生元在CGT领域的捷报也将很快传来。参考文献：1.Regeneron Launches $500M Venture Capital Fund Skewed Toward Biotech；Biospace2.DOJ Sues Regeneron for Allegedly Inflating Medicare Pricing for Eye Drug Eylea；Biospace3.美国司法部起诉再生元；生物制药小编4.市场被罗氏挤压！再生元瞄准巨额利润赛道寻求破局!；求实药社识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。