GPR75(Confo Therapeutics)

Maze Therapeutics Maze Therapeutics 利用其 Compass 平台，将人类遗传学见解转化为风险降低、高概率的候选药物。 MZE829 采用双重抑制策略靶向 APOL1 介导的肾脏疾病，可能超越 Vertex 的先发优势；预计将于 2026 财年第一季度公布 HORIZON 2 期数据。 MAZE 的产品线包括用于治疗苯丙酮尿症和慢性肾病的 MZE782，以及一项针对营养吸收的、前景广阔的“瘦基因”肥胖症项目。 战略性资产变现和近期股权融资为 2028 财年提供了充足的现金流，最大限度地降低了近期股权稀释风险。 引言 Maze Therapeutics (MAZE) 正在帮助弥补当前药物研发中的一个根本性缺陷。全基因组关联研究 (GWAS) 可以识别出数千个与常见疾病相关的基因位点；然而，由于某些生物机制的复杂性和模糊性，业界往往难以将这些信号转化为药物。Maze 的 Compass 平台通过将人类遗传学与功能基因组学相结合，绘制出基因变异的分子差异图谱，从而解决了这一瓶颈。这使得 Maze 能够识别出自然降低疾病风险的罕见突变，并设计出能够模拟这些保护作用的小分子药物。其主要候选药物 MZE829 有望成为治疗 APOL1 介导的肾病 (AMKD) 的最佳疗法。尽管 Vertex Pharmaceuticals 拥有先发优势，但与 APOL1 蛋白的快速周转相比，MZE829 的双重抑制策略可能具有更优的疗效。HORIZON II 期临床试验数据预计将于 2026 财年第一季度公布。 该公司平台还发现了许多其他重要适应症，例如用于治疗苯丙酮尿症和慢性肾病的口服SLC6A19抑制剂MZE782，该药物刚刚公布了良好的I期生物标志物数据。更重要的是，针对肥胖症的“瘦身基因”（Skinny Gene）项目是一项高价值资产，因为它能阻断营养吸收转运蛋白，从而改变人体处理食物的方式，而非改变进食量。此外，Maze公司以1.5亿美元的预付款将MZE001授权给盐野义制药的战略决策，展现了管理层将资产变现的能力。加上近期的股权融资，这为公司提供了充足的现金流，使其能够维持到2028财年，并避免了短期内股权稀释。凭借稳健的资产负债表、经过验证的平台以及即将到来的重大催化剂，Maze公司代表着一个高度不对称的投资机会，市场尚未充分反映其“自然驱动”平台的真正潜力。 指南针平台 要真正理解MAZE的价值，必须超越其单一资产，关注其正在开发的平台。与传统方法相比，经人类遗传学验证的靶点在临床试验中始终展现出更高的成功率。他们的Compass平台正是利用了这一优势。他们首先识别携带能够保护他们免受疾病侵害的基因突变的个体。他们构建了一个天然的药物设计蓝图，其目标便是模拟这种保护性变异。以他们的APOL1项目为例，他们发现了一种能够天然阻断高风险APOL1等位基因毒性的蛋白质变异。MAZE利用先进的功能基因组学技术，识别这些个体体内的修饰基因，这些基因可以作为新的药物靶点。这种方法显著降低了产品组合的风险，因为当MAZE进入临床试验阶段时，靶点已经在人体中得到验证，并且可以通过健康携带者的存在来确认其安全性。 MZE829 靶点APOL1是一种蛋白质，它起源于西非人群，是一种防御机制，可以保护他们免受引起非洲昏睡病的寄生虫的侵害。人类基因组自然选择出了APOL1基因的两种特定变体，即G1和G2，它们在该地区广泛传播。这种变体赋予了个体抵抗昏睡病的能力，但也带来了严重的代价——肾毒性。携带两个此类风险变体拷贝（G1/G1、G2/G2或G1/G2）的患者患慢性肾病的风险呈指数级增长。这种蛋白质会插入肾脏滤过细胞的细胞膜，形成孔隙，使钾离子渗漏，最终导致细胞死亡。这些细胞无法再生，一旦死亡，肾脏的滤过屏障就会受损，可能导致蛋白尿和进行性肾衰竭。目前，治疗该疾病的领先者是Vertex Pharmaceuticals公司，其药物inaxaplin的作用机制类似于塞子，可以阻止孔隙渗漏。 Maze 采用了一种更为复杂的方法。 通过其 Compass 平台，Maze 公司发现了一种罕见的保护性变体 N264K，该变体能够天然地预防 APOL1 的毒性。MZE829 经过化学工程改造，旨在复制该变体的结构效应。该产品的独特之处在于其双重作用机制。它像 Vertex 公司的药物一样堵塞孔道，但同时还能从源头上破坏孔道的形成。APOL1 是一种快速移动的蛋白质，半衰期不到一小时。这意味着，如果两次给药之间药物浓度下降，新的孔道会立即开始形成，损害会再次发生。Maze 公司的药物通过阻止新孔道的形成，从源头上防止了毒性结构的形成。这就像用桶把水从船上舀出去和修补船体上的漏洞之间的区别。预计这种机制将提供更高的疗效，最终将在 HORIZON II 期临床试验中进行验证。 该研究的主要终点是安全性和耐受性。本研究设计的一个关键区别在于纳入了2型糖尿病患者以及更广泛的慢性肾脏病（CKD）表型。Maze的目标是验证MZE829在比最初目标市场更大的范围内的有效性。如果MZE829能够有效降低糖尿病APOL1患者的蛋白尿，其潜在目标人群（TAM）将从数千人扩大到数十万人。 2024财年10月，Maze公司公布了其I期临床试验数据。该药物单次剂量高达480毫克，多次剂量高达350毫克，耐受性良好。重要的是，该药物的半衰期为15小时，支持每日一次给药。虽然Vertex公司的产品可能率先上市，但肾脏病市场对疗效高度敏感。蛋白尿减少是延缓终末期肾病进展的最强预测指标。Vertex公司在II期临床试验中实现了约47.6%的蛋白尿减少，树立了很高的标杆。然而，如果MZE829能够展现出数值上更优的蛋白尿减少效果，且安全性良好，则可能成为一线治疗方案。双重作用机制是使这一设想具有科学依据的关键所在。此外，Maze公司的替代方案可能被认为更安全，因为它靶向的是蛋白孔和蛋白组装，这可能会产生不同的结果。 高风险APOL1基因型在非裔美国人中的患病率约为13%。据估计，约有100万人可能携带这种变异基因。这些携带者终生患肾病的风险估计为20%，这意味着潜在患者群体约为20万人。鉴于类似的基因肾病疗法通常售价高达10万美元，我们假设该疗法的年净价为8.5万美元。假设MZE829于2029年上市，市场渗透率峰值达到15%，仅在美国，经风险调整后的销售额就可能达到约25亿美元。该数字尚未计入欧洲和南美市场的潜在增长空间，因为这些市场拥有大量西非裔人口。 MZE782 继续深入研究他们的研发管线，我们发现了MZE782。这是一种用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的口服药物。苯丙酮尿症是一种罕见疾病，患者无法分解一种名为苯丙氨酸（Phe）的氨基酸，从而导致脑毒性。目前的治疗方案非常严格，需要患者坚持难以下咽的饮食或注射药物，而注射药物往往带有风险的黑框警告。MZE782提供了一种简便的口服解决方案，适用于所有患者，无论其具体基因突变类型如何。MZE782抑制肾脏中的一种名为SLC6A19的转运蛋白。该转运蛋白负责将Phe回收回血液。通过阻断该转运蛋白，MZE782相当于打开了一个释放阀，使患者能够通过尿液排出多余的Phe。近期的I期临床试验数据证实了这一机制的有效性，并显示尿液中Phe的排泄量显著增加了42倍。美国约有16,500名PKU患者，其中相当一部分患者对目前的治疗方案并不满意，因此MZE782有望占据相当大的市场份额。 我们估计，尽管目前已接受治疗，但仍有70%的患者苯丙氨酸水平超过推荐目标值，且该药物的市场渗透率仅为25%。假设其净价为每年15万美元，鉴于其孤儿药资格，峰值销售额可达4.33亿美元。MZE782的第二个适应症范围更广。在慢性肾脏病中，肾脏近端小管细胞过度劳累。它们消耗大量能量并吸收滤过的营养物质。这种代谢压力会导致缺氧（氧气不足）、氧化应激和细胞衰老。目前标准疗法SGLT2抑制剂通过重吸收氨基酸来减轻细胞负担。我们假设MZE782将通过降低这些脆弱细胞的代谢需求来发挥类似的作用。 在 I 期临床试验中，MZE782 导致肾小球滤过率呈剂量依赖性下降，这表明肾小球滤过率降低。这种“下降”显著降低了慢性肾脏病 (CKD) 项目的风险，并提示 MZE782 可用作血流动力学调节剂。如果将其开发为现有 SGLT2 抑制剂的附加疗法，用于非糖尿病 CKD 患者或对 SGLT2 抑制剂反应不佳的患者，则市场潜力巨大，可达数十亿美元。然而，由于获批上市需要开展大规模、高成本的临床试验，我们对该适应症进行了积极的风险调整，并将其视为其产品组合中的一个可自由选择权。我们采用了古根海姆研究所对该适应症潜在市场规模（130 万患者）的估计。我们预计其定价为每年 1080 美元，与其他 SGLT2 抑制剂的定价一致。我们预计该药物在 130 万患者细分市场中的渗透率为 20%，峰值销售额可达约 2.8 亿美元。我们估计，MZE782 的峰值销售额（包括两种适应症）总计将达到 7.13 亿美元。 GPR75 或许他们所有产品组合中最令人兴奋的资产就是GPR75项目。在一项涉及64万人的大规模研究中，科学家发现携带“缺陷”GPR75基因的人天生体型偏瘦。他们的平均体重在12磅（约5.4公斤）或以下，肥胖风险降低了54%。小鼠模型证实了这一因果关系，与野生型小鼠相比，携带GPR75突变的小鼠在高脂饮食下体重减轻了44%。GPR75在下丘脑中大量表达，而下丘脑的主要功能是控制食欲。当Regeneron和AstraZeneca等巨头公司正致力于开发针对这一靶点的复杂疗法时，Maze公司则利用其生物技术引擎，开发一种基于自然解决方案的每日服用药丸。目前，GPR75项目仍处于临床前阶段，但其战略价值巨大。这实际上是他们投资组合中的一个巨大的看涨期权，因为它还处于非常早期的发展阶段，但它有可能通过一种与目前像 Ozempic 这样的 GLP-1 药物完全不同的机制，打开万亿美元肥胖症市场的一部分。 MZE001 和盐野义交易 与盐野义制药的交易以及MZE001资产是该公司的财务支柱。MZE001是一种口服糖原合成酶抑制剂。庞贝氏症患者缺乏分解糖原的酶，导致肌肉中糖原毒性积聚。MZE001的作用机制是减缓糖原的生成，从而减轻肌肉负担。Maze最初同意以1.5亿美元的预付款将该资产授权给赛诺菲，但美国联邦贸易委员会(FTC)提起诉讼，试图阻止该交易，理由是这将使赛诺菲垄断庞贝氏症治疗市场。这证实了该资产的高价值。在2024财年5月，Maze成功地将MZE001的授权转让给了盐野义制药，该协议允许盐野义制药支付高达6.05亿美元的里程碑付款和分级特许权使用费。我们预计Maze将获得约12%的标准特许权使用费。预计到2029年，庞贝氏症市场规模将增长至23.2亿美元。如果MZE001能够占据20%的市场份额，那么这将带来4.64亿美元的潜在收入。此次交易引入了大量非稀释性资本，并验证了该药物的潜力。目前，Maze公司保留了MZE001的被动权益，而盐野义制药则负责所有未来的研发资金。 财务概览 Maze Therapeutics 已做好充分准备，利用其产品组合优势，并投入大量时间打造稳健的资产负债表，使其在同行中脱颖而出。鉴于其目前有两个活跃的临床项目，我们可以预测其 2026 财年和 2027 财年的年度资金消耗率为 1.1 亿至 1.3 亿美元。截至 2025 财年第三季度，该公司拥有约 3.8 亿美元现金和约 2500 万美元债务，这足以支撑其资金周转至 2028 财年。此外，该公司与盐野义制药就庞贝氏症候选药物 MZE001 达成的许可协议也为其财务稳定性提供了保障。在收到 1.5 亿美元的首付款后，Maze 目前保留了该项目的被动财务权益。这意味着盐野义制药将承担后续研发费用，而 Maze 则获得剩余的里程碑付款和分级特许权使用费。一旦该协议生效，将成为 Maze 无需承担任何成本的高利润收入来源。雄厚的现金储备和潜在的特许权使用费收入，使股东在等待重大临床数据公布期间免受近期融资风险的影响。 估值 我们预计MZE829将于2028财年上市，MZE782将于2030财年上市。对于MZE829，我们预计其峰值销售额为25亿美元，鉴于其强大的基因验证，我们赋予其约40%的市场占有率，由此得出其净现值（rNPV）为16亿美元。对于MZE782，我们预计其峰值销售额为7.13亿美元，鉴于其I期临床试验的强劲数据，我们赋予其约30%的市场占有率，但由于后续还有长期临床试验，我们得出其净现值（rNPV）为2.13亿美元。MZE001的峰值销售额预计为4.64亿美元，我们预计其平均混合特许权使用费率约为12%，由此得出其年收入贡献约为5600万美元。 如果我们以十年为周期对这些特许权使用费进行估值，并按12%的折现率计算，那么仅特许权使用费一项，其内在价值就约为4.9亿美元。如果我们再考虑他们将收到的里程碑付款，并估计整体销售占比约为40%，那么盐野义制药的这笔交易的内在价值约为4.38亿美元。此外，我们还保守估计其早期肥胖症资产及其Compass引擎的内在价值约为4亿美元。因此，包括现金在内，其股权价值估计为30.1亿美元。鉴于其5540万股流通股，每股价值约为54.33美元。考虑到其创新平台带来的未建模的研发管线选择权，我们认为这是一个相当保守的估计。 分部求和计算： 风险 尽管MAZE背后的理论颇具吸引力，但仍存在诸多风险。目前，其估值与MZE829密切相关，如果2026财年第一季度的数据未能显示出显著的蛋白尿减少，或出现意料之外的安全问题，股价可能会大幅下跌。该药物的双重作用机制在科学上是合理的，但尚未在临床环境中得到验证。Vertex也是一家实力雄厚的竞争对手，拥有雄厚的资金和完善的商业基础设施。即使MZE829是“同类最佳”，MAZE在与Vertex的营销资源竞争时也可能遇到困难。 此外，GPR75资产价值极高，但仍处于早期研发阶段。在出现能够推动其发展的实质性催化剂之前，该资产可能不会对股价产生任何显著影响。最后，MZE001的价值完全不在Maze的掌控之中。如果盐野义制药在临床开发或商业化上市过程中管理不善，其高利润的特许权使用费收入将不复存在。 结论 Maze Therapeutics 在基因药物领域代表着一个极具潜力的投资机会。该公司通过识别自然界中存在的保护性变异，构建了一条风险远低于传统生物技术同行的研发管线。MZE829 的双重作用机制为其在价值数十亿美元的肾病市场中取代 Vertex 提供了一条切实可行的途径。GPR75 的潜在价值将在后续研发阶段逐步显现，在此之前，2026 财年第一季度的 HORIZON 数据将成为推动其股价上涨的主要催化剂。总而言之，由于其风险较低的研发管线和创新平台，Maze Therapeutics 在生物技术领域似乎被严重低估，这从根本上提高了其临床成功的概率。

冷冻电镜正为 AI for Science 时代提供着至关重要的原子级结构数据支撑，凭借其原子级别成像能力，科研人员能够以更高精度观察材料结构的真实形态。近日，继火山引擎与水木未来达成合作后，火山引擎主办了一场主题为“冷冻电镜+AI平台驱动AI For Science新未来”的直播。直播邀请到来自水木未来的科学家，详细介绍了一站式智能计算平台SMART深度融合AI与冷冻电镜技术的原理及成果，并借助火山引擎的弹性算力与安全存储能力，实现了从数据采集到分析的全流程云端协同，有效提升科研效率与数据价值，为AI驱动的科学研究构建了坚实的数据基础。火山引擎对话水木未来科学家冷冻电镜作为科研仪器中的“超跑”，通过超低温冷冻样本并结合电子束成像，可获取原子级、清晰、接近自然态的3D结构数据。经AI解析后，这些数据能够系统揭示从分子结构到复杂生物功能的信息，加速科学发现与验证过程。水木未来基于部署于火山引擎的SMART平台，实现了AI与冷冻电镜在数据收集、三维重构和原子建模全流程的深度融合，构建起标准化、自动化的科研“数据工厂”，为创新药研发、半导体材料研发、农业科技、新能源等原子级制造提供高效支持。水木未来新一代AI+冷冻透射电子显微镜云原生底座，冷冻电镜更快、更稳冷冻电镜的一次实验往往要处理上百万张图像，在三维重构和原子建模环节，会瞬间消耗大量算力，而在其他环节又几乎没有任务。为了短时间内完成庞大的数据计算与高精度解析，SMART需要稳定且具有弹性的基础设施底座。冷冻电镜单颗粒分析工作流程示意图为SMART提供支持的火山引擎第三代 GPU 实例，图像识别性能较上一代提升 3 倍，其万卡级弹性调度、毫秒级响应算力支持，让SMART平台能够随时获得所需的计算资源，仅72小时，水木未来研究人员就完成了抗原抗体解析的应急攻关任务。火山引擎弹性块存储与高吞吐文件存储，则为体量高达151TB的大项目提供了流畅运行的数据支持。在此基础上，火山引擎云监控平台还会持续监测资源使用情况，当察觉到算力不足、任务出现延迟时，将自动触发 GPU 实例扩容，减轻运维压力。基于高性能弹性算力支撑，水木未来的计算效率提升了40%以上，将以往一年以上的膜蛋白解析周期大幅缩短至数月甚至数周。减肥药物潜力靶点GPR75被《Science》评估为“同类首创”（first-in-class），而水木未来团队仅用一个月就完成了GPR75的关键结构解析，为新药研发节省了宝贵时间。云上协作，科研更省、更安全性能提升的同时，火山引擎云原生架构也为SMART平台带来了模块化、处处一致的使用体验。水木未来团队成员如今无需自行搭建或运维镜像仓库，可在任何地方直接调用平台功能，获得“处处可用”的一致体验。云原生架构带来的持续集成与部署（CI/CD）能力，也让水木未来将新算法灰度发布时间缩短至分钟级，研发显著提速。冷冻电镜平台实景在安全与合规层面，火山引擎提供细粒度访问控制、加密传输与7×24小时安全监测，确保数据流转过程可追溯、可信赖，确保数据应用过程满足药物研发等高敏场景对合规的严格要求。得益于这些安全协作与智能管理机制，SMART 平台的跨地域协作效率提升了2-3倍，数据资产的利用率也显著提高。上云还带来了成本的进一步优化。使用火山引擎按需付费的 OPEX 模式结合抢占式实例，SMART平台能够更高效地完成数据预处理等非实时性任务，冷冻电镜整体数据处理成本降至之前的50%以下。以数据为基础，点亮AI for Science未来2025年9月11日，2025届香港国际生物科技论坛暨展览在香港成功举办。“数据即资产：冷冻电镜构筑高价值 AI 蛋白结构数据基座，驱动人工智能新未来”为主题的卫星论坛成为焦点，来自各个行业的专家们针对“何为高质量的生命科学数据”进行探讨。嘉宾提出数据的结构化和AI可对接性才是实现闭环的关键，并特别指出需在保障数据安全与合规的前提下推进数据互联。“数据即资产：冷冻电镜构筑高价值 AI 蛋白结构数据基座，驱动人工智能新未来”卫星论坛论坛上，水木未来AI科学家刘海宾指出，水木未来携手火山引擎等合作伙伴，打造了世界级AI×冷冻电镜数据基础设施。依托规模化冷冻电镜集群、自研国产设备和SMART一体化计算平台，水木未来构建了从数据生成、处理到建模的端到端智能化闭环，将持续输出高质量、标准化、规模化结构数据，大幅度加速AI驱动的药物发现与生命科学突破。如今，SMART已成长为全球领先的商业化冷冻电镜一体化计算平台：在内部，它承接水木未来8台300Kv高端冷冻电镜的全部计算任务，在外部，它已累计服务全球500多家科研机构与企业，其中海外客户占比约50%。更重要的是，SMART真正将“冷冻电镜+AI平台”构筑成为了高价值的数据基座，令真实世界结构数据能够在AI帮助下沉淀为可计算、可共享的科研资产，支撑从药物研发到材料、新能源等前沿学科的交叉突破。未来，水木未来将继续携手火山引擎，用AI 在生命科学领域战略性布局，打通“微观结构—宏观性能—工程设计”的闭环，为AI驱动的科学发现提供持久动力。我们相信，当显微世界被计算点亮，AI for Science带来的不只是“更快的工具”，而将是“更好的科学”。来源：科技快报返回搜狐，查看更多