ApoC3 targeted siRNA(Sirius Therapeutics)

随着人口发展，现阶段而言，心血管疾病已成为全球范围内造成生命威胁与失能的首要原因，而血脂异常作为其核心危险因素，长期以来被视为临床干预的关键靶点。 多年间，降脂领域多以他汀类药物+依折麦布+PCSK9抑制剂的三足鼎立的局势为主，这一格局虽支撑了临床降脂治疗的基础需求，但随着精准医疗理念的深入和慢病管理需求的升级，传统药物的局限性日益凸显——难治性血脂异常缺乏有效手段、长期用药依从性不足、靶点覆盖有限等痛点，始终困扰着临床医生与患者。 在创新药快速发展的浪潮中，继抗体类药物、双抗、ADC等热门赛道之后，小核酸技术凭借其独特的作用机制，在降脂领域中风声渐起，不仅实现了对传统药物的多维度降维打击，更重构了降脂赛道的竞争格局，成为推动降脂治疗进入精准化、长效化时代的核心力量。那么，小核酸与降脂究竟如何成为“绝配”，又将如何开启降脂治疗的全新篇章？ 小核酸与降脂如何成为绝配？ 所谓小核酸，即，一类由几十个核苷酸组成的短链核酸，通过干预mRNA表达，理论上可从源头调控致病蛋白生成的创新疗法，对比传统小分子和抗体药物，其一方面弥补了传统降脂药物的多种局限性，另一方面也满足了降脂领域愈发多样化的临床需求。 传统降脂药物的局限性 他汀类药物：其主要作用点在于对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低效果，但存在相对明显的边际效应，更关键的是，该类药物对甘油三酯和残粒胆固醇的“打击力”相对有限，因此其虽然是降脂领域的基石药物，但却并非完美。 PCSK9抑制剂：通常情况下，该药的临床定位多为“他汀为基础治疗后的强化选择”，理论上可使LDL-C水平进一步下降，且针对他汀无效的脂蛋白a [Lp(a)] 也具有显著效果。但同时，一方面该药定期注射的特性导致其患者长期用药依从性较差，另一方面其对高甘油三酯血症降脂作用有限，无法单独解决以甘油三酯（TG）显著升高为主的混合型血脂异常，因此也并非临床上的完美药物。 贝特类/鱼油：该类药物的临床定位主要是降低甘油三酯水平，但PROMINENT试验证明，光降甘油三酯而不降ApoB，心血管获益不明确，通常可与PCSK9抑制剂合用治疗混合型血脂异常。 小核酸降脂新药的需求满足 正如前文所讲，小核酸药物之所以能在降脂领域中崛起，其一方面是很大程度上满足了上述四类传统降脂药物的临床局限性，另一方面也对临床上愈发多样化的需求提供了条件。 ① 有效性提升 疗效方面，由于小核酸药物主要通过基因层面的靶向沉默作用，突破了传统口服药的降脂天花板，实现了多维度的突破性提升。据诺华公告内容，其siRNA降脂新药Inclisiran的降脂效果远超传统药物，其在他汀治疗基础上，可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇52%以上。 同时小核酸降脂新药还可覆盖传统药物难以起效的难治性血脂指标靶向LPA、APOC3、ANGPTL3等靶点的小核酸药物，可分别实现脂蛋白(a)的显著下调、甘油三酯70%-80%的大幅降低，在一项Solbinsiran名为PROLONG-ANG3临床Ⅱ期试验中，400mg组甘油三酯（50.3%）、非HDL-C（25.5%）、VLDL-C（50.1%）与HDL-C（16.8%）降幅全面开花。填补了他汀类药物不耐受、疗效不佳、家族性高脂血症、重度高甘油三酯血症等难治性血脂异常领域的治疗空白。 ② 可及性大幅提升 除了有效性方面的提升，小核酸降脂新药另一重大优势则在于用药顺应性方面的提升。传统高血脂患者需每日口服药物，一旦漏服，血脂水平极易波动，影响治疗效果；而小核酸降脂新药用药周期大幅扩宽，以Inclisiran为例，其每年仅需注射两次，彻底解决患者忘服、漏服问题，尤其适合中老年患者、长期出差人群。 ③ 靶点范围进一步扩大 原则上来讲，他汀类、PCSK9抑制剂等传统小分子药物/抗体药物往往难以靶向基因、分泌型蛋白、转录因子等层面，而小核酸却只需知道基因序列即可设计药物。 小核酸+降脂已进入商业化验证阶段 截至2026年5月，全球范围内严格意义已有3款用于降脂治疗的小核酸新药在主流监管机构获批上市，技术涵盖siRNA与ASO两大技术路线，靶点覆盖PCSK9与APOC3两大核心通路，形成了从大众高胆固醇血症到罕见遗传性高甘油三酯血症的全场景布局。 英克司兰（Inclisiran）：全球首款降脂siRNA 该药由Alnylam与诺华联合开发，2020年12月率先在欧盟获批上市，次年12月获FDA批准，2023年8月才正式获中国NMPA批准上市，是目前全球唯一一款获批用于大众降脂适应症的小核酸药物，也是小核酸技术从罕见病向慢病领域突破的里程碑产品。 机制上，该药通过GalNAc修饰的siRNA精准靶向肝脏PCSK9 mRNA，从源头阻断 PCSK9蛋白合成，进而提升LDL受体循环效率，强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），全年仅需两针，有效解决了传统降脂药物的依从性问题。 据诺华2025年度财报数据，英克司兰2025年全球销售额达11.98亿美元，同比大幅增长57%，成功迈入年销售额超10亿美元的重磅药物行列，成为全球第二款销售额突破10亿美元的慢病领域小核酸药物。 图片来源：诺华 可以说，Inclisiran已是目前毫无疑问商业化最成功的降脂小核酸药物，凭借超长效给药优势快速抢占全球降脂药市场份额，推动小核酸降脂赛道领域进入商业化验证阶段。 奥来扎森（Olezarsen）：全球首款APOC3靶向ASO降脂药 众所周知，siRNA与ASO是小核酸领域中最主要的两大技术，Inclisiran成为全球首款降脂siRNA，Olezarsen也成为全球首款靶向APOC3的ASO降脂新药。 该药作为Ionis Pharmaceuticals的全球首个获批专门针对家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的治疗药物，2024年12月获FDA批准上市，2025年9月获欧盟正式批准，填补了重度遗传性高甘油三酯血症的治疗空白。 机制上，该药通过靶向沉默APOC3 mRNA，抑制载脂蛋白C-Ⅲ合成，增强脂蛋白脂酶活性，加速甘油三酯清除；临床数据显示，其可使FCS患者甘油三酯水平显著降低，同时将急性胰腺炎发作风险降低85%，给药方案为每月一次皮下注射。 而在仅有FCS一项适应症获批的情况下，2025年Olezarsen净销售额依旧达1.08亿美元，随着重度高甘油三酯血症的补充新药申请完成，一旦获批，其有望在2026年作为重度高甘油三酯血症（sHTG）领域的变革性药物上市，进一步扩大其市场规模。 普乐司兰（Plozasiran）：全球首款APOC3靶向siRNA降脂药 普乐司兰由Arrowhead Pharmaceuticals研发，赛诺菲获得其全球商业化权益，是继英克司兰之后第二款在中国获批上市的降脂小核酸药物，也是全球首个获批的APOC3靶向siRNA药物。 同时，该药也是三款小核酸降脂药物中上市最晚的产品，2025年11月获FDA批准上市，2026年1月获中国NMPA批准上市。 机制上，该药通过GalNAc-siRNA技术精准靶向肝脏APOC3 mRNA，不依赖脂蛋白脂酶即可强效降低甘油三酯水平，FCS患者临床数据显示甘油三酯降幅最高可达 80%，同时急性胰腺炎发生率较安慰剂降低80%；给药方案为每3个月一次皮下注射，全年仅需4针，相较同类产品给药频次更低，依从性优势显著。 对于小核酸降脂赛道而言，一个Inclisiran的爆发或许还只是个例，那么三款小核酸降脂新药的上市与成功商业化，或许就标志着siRNA技术在降脂领域的发展契机，更预示着小核酸技术从罕见病成功进军巨大慢病市场的标志性胜利。 小核酸降脂新药的四大核心靶点 目前小核酸降脂赛道的新药研发火热，靶点聚焦于PCSK9、APOC3、ANGPTL3、Lp(a）四大核心靶点，各靶点机制、适应症、竞争企业差异显著。其中，前两大靶点发展相对成熟，而后两者靶点的研发也突破性显著，格局分明。 PCSK9：最成熟靶点，商业化龙头稳固 机制上，PCSK9蛋白会降解肝细胞表面LDL受体（LDLR），进而导致LDL-C（坏胆固醇）水平升高，而靶向PCSK9的小核酸药物沉默PCSK9 mRNA，减少PCSK9蛋白生成，继而增加LDLR数量，强效降低LDL-C 50%-70%。 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 竞争格局方面，诺华的英克司兰（Inclisiran）是现阶段市面上唯一获批上市的产品，而在研新药领域，石药中诺的SYH-2053、瑞博生物的RBD-7022也相继进入了临床Ⅲ期，有望成为领域内第二款上市产品；之后，鼎乐新为的DNV-001、AFFiRiS的AT-04、阿斯利康的AZD-8233、CiVi的CIVI-007也已进入了临床Ⅱ期。 总体而言，靶向PCSK9的小核酸药物机制上高度依赖LDLR通路，对HoFH患者疗效有限，但靶点竞争激烈，尤其是国内范围内Inclisiran纳入医保后价格大幅下降，一定程度上进一步压缩了后续管线的利润空间。 APOC3：降甘油三酯王者，填补剩留风险空白 机制上，APOC3蛋白可抑制LPL活性，进而导致TG分解受阻、异常蓄积，而APOC3靶向小核酸药物可沉默APOC3的mRNA，强效降低TG 75%-80%，同时轻度降低 LDL-C和VLDL-C，针对高甘油三酯血症、FCS、混合型高脂血症。 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 竞争格局方面，Arrowhead的普乐司兰（Plozasiran）是全球首款获批上市的APOC3靶向siRNA药物，2025年11月获FDA批准（FCS适应症），2026年1月中国获批，一年四针，TG降幅超80%，大幅降低胰腺炎风险。在研管线方面，瑞博生物的RBD5044已进入临床Ⅱ期阶段，早期临床显示其单次50mg剂量APOC3降幅达 93%；中国生物制药/甘宝利生物的Kylo-12、Ionis的ION-775、再生元的ALN-APOC3等多款新药也已进入临床I期。 ANGPTL3：双通路降脂，难治性高血脂新宠 机制上，ANGPTL3蛋白抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL），同时升高LDL-C和TG，靶向ANGPTL3的小核酸药物沉默ANGPTL3 mRNA，解除双重抑制，同时降低LDL-C、TG、VLDL-C，且不依赖LDLR通路，适配HoFH、混合型高脂血症。 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 竞争格局方面，领域内目前暂无获批上市管线，Arrowhead的ZODASIRAN SODIUM、维亚臻生物的VSA-003是目前临床阶段最快的产品，聚焦HoFH、严重混合型高脂血症；而国产管线方面，亿腾医药的EDP167、舶临医药的BW-00112临床进度推进也相对较快。 Lp(a）：百亿级蓝海，心血管终极靶点 机制上，Lp(a)是由肝脏合成的脂蛋白，独立于LDL-C的心血管危险因素，升高会显著增加心肌梗死、中风、主动脉瓣狭窄风险；他汀类、PCSK9单抗仅能轻度降低Lp (a）（10%-20%），而小核酸药物理论上则可降低Lp(a) 70%-97%，直击心血管剩留风险。 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 竞争格局方面，诺华/Ionis的Pelacarsen [Lp(a)降幅80%-90%]、安进的Olpasiran [Lp(a)降幅71%-97%]与礼来的Lepodisiran [Lp(a)降幅超90%]是目前领域内的国际三强；国内布局层面，中国生物制药/甘宝利生物的Kylo-11、靖因药业的SRSD-216、大睿生物的RN-5681等多款在研管线也相继进入了临床I期与II期。 而对于该靶点领域的小核酸产品而言，Lp(a)临床需求迫切，而靶向Lp(a)的小核酸也是目前有限能强效降低Lp(a)的疗法，商业化潜力巨大。 总结：靶点争锋，小核酸降脂开启黄金十年 从传统降脂药物的局限凸显，到小核酸技术的破局而出，降脂赛道的迭代升级，本质上其实是临床需求与创新技术的同频共振。 就小核酸药物本身而言，其凭借“源头调控、强效降脂、长效便捷、靶点广泛”的核心优势，完美契合了降脂治疗从“基础控制”向“精准根治”、从“每日服药”向“长效管理”的转型需求，与降脂领域形成天然“绝配”，成功打破了传统药物的三足鼎立格局。目前，全球已有3款小核酸降脂新药成功商业化，英克司兰的重磅爆发、奥来扎森与普乐司兰的快速突围，印证了小核酸技术在慢病领域的商业化可行性，也推动降脂赛道正式进入“小核酸时代”。 而随着小核酸降脂领域的技术变革逐渐深入，继PCSK9、APOC3等成熟靶点逐渐走向商业化之后。一方面，ANGPTL3靶点凭借双通路优势，成为难治性高血脂的新方向，另一个方面，Lp(a)靶点则凭借巨大的临床需求，成为百亿级蓝海市场的核心突破口，俨然间成为了未来领域发展的重要技术方向。 当然，小核酸药物的未来想象空间巨大，从罕见病到慢病，从小众赛道到大众市场，小核酸与降脂的深度融合或许还仅仅只是开始，未来，随着以外泌体、AOC偶联技术为代表的第三代递送系统逐渐打破肝脏靶向的局限，在中枢神经、肿瘤、炎症性疾病等肝外领域实现突破性进展，属于小核酸的黄金十年才算真正开始。 参考来源 1.《European Heart Journal》 2.《Solbinsiran, a durable GalNAc-conjugated siRNAtargeting ANGPTL3 in adults with mixeddyslipidaemia (PROLONG-ANG3): lessons froma randomized, placebo-controlled, phase 2 trial》 3.全球首创小干扰RNA降胆固醇药物乐可为®（英克司兰钠注射液）在中国新增获批单药治疗适应症，诺华集团 4.FDA 受理 Olezarsen 用于 sHTG 的 sNDA 并授予优先审评，Ionis Pharmaceuticals官网 5.其他 推荐阅读：小核酸疗法的下一代递送系统 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。