撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
大量流行病学证据表明，外部风险因素（例如肥胖、糖尿病、创伤、慢性感染、炎症或免疫激活）对散发性神经退行性疾病的发生发挥着关键作用，但这些因素如何传递到神经退行性疾病中那些特征明确的神经病理学或关键的细胞和分子特征的确切分子机制，目前仍不清楚。
我们已知，上述外部风险因素不会直接导致神经退行性疾病，但长期接触嗜神经病毒与某些疾病的发生有关，例如流感病毒与帕金森病，疱疹病毒与包括阿尔茨海默病在内的痴呆症等。因此，研究人员推测，可能是病毒与关键宿主细胞因子之间的分子相互作用，或者病毒通过免疫激活或其引发的细胞反应，间接影响了神经退行性疾病。
2025 年 12 月 18 日，德国杜塞尔多夫大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Oxidized MIF is an Alzheimer’s disease drug target relaying external risk factors to tau pathology 的研究论文。
该研究表明，氧化型巨噬细胞移动抑制因子（oxMIF）是阿尔茨海默病的可成药靶点，其可将外部风险因素传递至 tau 蛋白病理变化。
在病毒与宿主细胞的深度协同进化过程中，病毒选择了特定的宿主细胞蛋白，使其从生理功能转向满足病毒需求，从而扰乱了细胞的蛋白质稳态，并增加了引发蛋白质错误折叠疾病（Protein Misfolding Disease，PMD）的风险。
识别病毒特异性的、被重新利用的宿主蛋白，还能够让我们在不依赖病毒的情况下，研究“散发性”程序性细胞死亡事件中的基本细胞活动。
在这项最新研究中，研究团队发现了了一种靶向宿主蛋白的抗病毒小分子药物——PAV-174，其对人类大脑类器官和人类神经元细胞系中的嗜神经性单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）具有高度活性，该化合物可调控巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的别构位点。
该化合物在体外和体内均能有效降低单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）介导的和非介导的 tau 蛋白磷酸化或聚集。该化合物以及构象敏感抗体，能特异性地与阿尔茨海默病（AD）患者大脑组织中富集的巨噬细胞移动抑制因子氧化构象体（oxMIF）相互作用。
因此，OxMIF 参与了宿主与病毒的相互作用界面，将 HSV-1 感染以及可能的其他外部应激源与蛋白质错误折叠疾病（包括阿尔茨海默病）特征性的 tau 细胞病理学联系起来。
该研究的核心发现：
HSV-1 的复制涉及氧化型巨噬细胞移动抑制因子（oxMIF），并且可通过 PAV-174 抑制 oxMIF 来加以阻断；
通过特异性抗体检测发现，OxMIF 在散发性阿尔茨海默病患者大脑中含量丰富；
PAV-174/PAV-617 在体外和体内均能抑制 oxMIF 诱导的 tau 蛋白磷酸化，且与感染无关；
OxMIF 是外部应激源与细胞内阿尔茨海默病病理之间的分子接口。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00593-2
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