G2B-002

中枢神经系统疾病的药物治疗面临着重大挑战，这主要是由于血脑屏障（BBB）的存在。该屏障天然地保护着大脑，阻碍了治疗药物有效到达其作用靶点。然而，血脑屏障通过其自身存在的选择性转运机制允许营养物质和其他分子通过，从而维持大脑的稳态。这些机制为利用脑转运肽将治疗药物递送至中枢神经系统提供了机会。在此，我们回顾了 2015 年至 2025 年间脑转运肽的发展进展。我们重点介绍了最常用的肽，并描述了开发新转运肽和提高其转运效率的策略趋势。此外，我们还将其与其他类型的脑转运肽进行了比较，并强调了肽转运肽在临床转化方面的进展。 从偏头痛、感染性疾病到神经退行性疾病和脑癌，脑部疾病的治疗一直是一个重大的治疗难题，这主要是由于血脑屏障（BBB）的存在。血脑屏障极大地阻碍了药物从血液进入脑组织，使得在大多数情况下无法在脑组织中达到治疗所需的浓度。作为血脑屏障主要组成部分的脑内皮细胞，形成了紧密连接，限制了细胞间的物质运输。这些细胞还表达多种胞质和膜结合酶，具有较低的囊泡运输活性，并利用外排泵来阻止外源性物质进入和在中枢神经系统（CNS）中积累。因此，血脑屏障作为物理、代谢和运输屏障，确保了脑功能的最佳稳态。 尽管血脑屏障具有保护作用，但它为中枢神经系统药物输送提供了机会，因为血脑屏障是维持正常脑功能的营养物质的主要通道。毛细血管距离任何神经细胞均在 5 微米以内，且通过几种机制进行严格调控的运输，包括细胞间扩散、细胞膜的被动扩散、转运介导的摄取以及转胞吞作用。转胞吞作用是一种促进内皮细胞间囊泡运输的过程，通常由吸附介导转运（AMT）或与受体相互作用介导转运（RMT）来实现。通过 AMT 或 RMT 进行的囊泡运输特别适合将大分子治疗药物，如蛋白质甚至纳米颗粒，输送到脑实质中。然而，近年来，已报道了几个与内源性生物分子转胞吞作用无关的膜蛋白转运体，它们也能介导大分子货物的运输。这些转运体包括谷胱甘肽和葡萄糖（GLUT1）转运体、CD98hc 以及烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）。 在过去的几十年里，人们投入了大量精力开发脑穿梭体或血脑屏障穿梭体，这些分子利用血脑屏障的运输机制，从被动扩散到主动转运和受体介导的转运，将治疗药物递送至大脑。基于抗体和肽的穿梭体是使用最广泛的。抗体和蛋白质穿梭体在 20 世纪 80 年代和 90 年代率先被开发出来。然而，在过去二十年中，基于肽的穿梭体作为一种有吸引力的替代品崭露头角，因为它们成本更低，更容易表征、修饰和与货物结合。在这里，我们将肽定义为由少于 40 个氨基酸组成的任何α-氨基酸聚合物，这是根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义。自 2015 年我们对该领域进行了全面回顾以来，在这篇观点文章中，我们将描述 2015 年至 2025 年间取得的关键进展，讨论肽穿梭体开发的新兴趋势，强调肽相对于其他类型穿梭体的优势，并强调其在转化环境中增强脑靶向药物递送的潜力。本文旨在为该领域提供一种新的视角，作为近期系统综述的补充。 脑穿梭肽起源 1999 年，首个被报道能穿越血脑屏障（BBB）的合成肽是 TAT 肽，它源自 HIV-1 蛋白。最初的研究重点在于细胞穿透肽，如 TAT、八精氨酸（R8）或穿膜肽。如今，利用这些细胞穿透肽进行中枢神经系统药物递送仍备受关注，因为抗体介导的转运（AMT）具有较高的运输能力。然而，脑转运肽的发展和应用主要倾向于利用受体介导的转运（RMT），因为通过靶向在血脑屏障高表达的受体，有可能实现组织特异性。受体靶向肽转运体主要通过从介导转胞吞作用的受体的蛋白配体（内源性或外源性）中识别短氨基酸序列、从噬菌体展示文库中筛选以及在较小程度上从天然来源（如毒液）中获得而开发出来。 迄今为止，使用最广泛的三种序列均来自具有脑趋向性的蛋白质，包括：Angiopep-2，它是从几种蛋白质的 Kunitz 结构域衍生而来，靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）；RVG29，它是在狂犬病毒糖蛋白中发现的，靶向烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）；以及 ApoE 肽，它是从脂质载体蛋白载脂蛋白 E 中提取的，靶向低密度脂蛋白受体（LDLR）。为了将搜索范围扩大到天然蛋白质之外，噬菌体展示技术已被广泛用于识别新的脑转运序列。最初，噬菌体展示是通过体外筛选受体来实现的。在所有从噬菌体展示中获得的序列中，有两个结合转铁蛋白受体 1（TfR1）的序列被广泛采用，即 T7 和 THR。鉴于已知受体的数量有限，且其运输能力或血脑屏障特异性可能对某些治疗药物来说不够，噬菌体展示技术也被用于通过细胞上和体内筛选来识别利用新受体或其他机制的肽。然而，到目前为止，这些努力所获得的序列在研究中应用甚少，其运输机制也尚未完全揭示。要成为更广泛使用的脑部转运载体，这些序列需要更全面的验证。此外，通过噬菌体展示获得的肽通常具有较低的代谢抗性，需要进行化学修饰。 迄今为止，肽载体在运输治疗性货物的多样性以及在多种疾病模型中所取得的疗效方面已展现出显著成就（表 1、表 2 和表 S1）。许多研究致力于提高运输效率，目前相对于未修饰的货物而言，运输效率仅提升了 1 个数量级。因此，仍有改进的空间。此外，在肽载体方面需要考虑的一个重要问题是，当与货物结合时，肽的运输能力和运输机制可能会发生很大变化，原因在于：1）肽与货物表面之间常常会形成新的相互作用；2）由于尺寸差异，蛋白质或纳米载体等大货物的物理化学性质会占据主导地位，而非肽的性质。 在过去十年中，由于改善肽载体特性的工具取得了进展（图 1）以及可用序列的增多，肽载体的使用量有所增加。然而，要使这些递送系统在临床上取得成功，仍存在重大挑战，当前的工具箱未来还需增添新的内容。在此，我们将介绍过去十年该领域的主要趋势，阐述目前在临床上的进展，讨论其相对于其他载体的优势和局限性，并提供简要展望。 发现新的脑内转运肽 新的噬菌体展示策略 尽管通过噬菌体展示技术已获得许多序列，但尚未有能与源自蛋白质的序列（如 Angiopep-2、RVG 或 ApoE）相媲美的成功案例。传统上，噬菌体展示技术的大部分努力都集中在靶向转铁蛋白受体 1（TfR1）上，其中 T7 肽是该技术中最常用的穿梭肽。然而，该序列在针对不同受体的筛选中均有出现，这表明其存在相当程度的非特异性结合或吸附。作为 T7 肽的替代方案，最近开发了其他针对 TfR1 的穿梭肽以及针对不同受体以介导受体介导的转运（RMT）的穿梭肽。例如，靶向低密度脂蛋白受体（LDLR）的 VH4128 肽或靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）的 KS-487 肽。 为了推进传统的受体筛选，人们在体外和体内筛选阶段都做出了诸多努力，以获得更具选择性和效率的序列。例如，我们率先在体外人血脑屏障模型上对噬菌体肽库进行筛选。在最近的一项研究中，Park、Kwon 及其合作者通过下一代测序技术对 Transwell 通透性系统和微流控模型中的噬菌体展示筛选进行了比较，以全面分析库筛选情况。在他们的研究中，使用微流控模型筛选出的肽序列在体内表现出更优越的功能性，因为该模型能更好地模拟体内血脑屏障的表型。 告别传统观念：脑转运蛋白与细胞穿透肽之间的关联 乍一看，细胞穿透肽（CPPs）可能与 AMT 肽转运体有关，因为这两类物质都涉及与细胞膜的相互作用。然而，高度阳离子化的 CPPs 可能会引发细胞毒性，并且在跨细胞转运过程中，由于肽序列与所处的带负电荷的膜之间的静电相互作用，它们可能会从囊泡逃逸到细胞质中，这可能会促进肽在脑内皮细胞中的滞留。这种滞留反过来可能会降低转运体的血脑屏障（BBB）转运效率。Neves 及其同事最近的一项研究证实，CPPs 和脑转运肽在理化性质和脑部递送效率方面几乎没有重叠。该研究结合了荟萃分析和实验方法，还揭示了一些能够有效介导 BBB 转运的少数 CPPs 的决定因素；有效脑部转运的关键参数似乎与小分子量、芳香族残基少、正电荷低以及一定程度的疏水性有关。总的来说，这项研究为基于 AMT 以及其他依赖于穿梭肽理化性质的机制来设计、优化和开发高效的脑部穿梭肽提供了方向。 借助天然蛋白质 值得一提的是，肽也被用于招募具有脑趋向性的内源性蛋白质作为载体，尤其是载脂蛋白。最近的一个例子是 DSP 肽，这是一种从淀粉样蛋白β肽 Aβ1–42 衍生而来的 11 氨基酸肽，它是载脂蛋白的天然配体，或者 PB5–3，这是一种 12 氨基酸肽，可增强 AAV9 的运输。 改善脑转运肽 序列最小化以增强合成可及性并消除不良活性 肽类药物比蛋白质药物更容易制造和表征。通常来说，肽类越小越简单，其合成成本就越低，规模也越容易扩大。尽管有少数转运肽是从自然界中直接鉴定出来的，但大多数具有脑趋向性的蛋白质都比通过化学合成容易获得的长度要长。这就是为什么缩短蛋白质序列以生成新的肽类转运体是一种经常被采用的策略。在过去十年中，从具有脑趋向性的天然蛋白质中衍生出了几个肽序列，例如受体相关蛋白 RAP12、黑素转铁蛋白和 ApoB29，这使得著名的抑肽酶、RVG 和 ApoE 等肽类的名单进一步扩大。最近，还鉴定出了最小的活性序列并对其进行了稳定化处理，以进一步提高合成的可及性和规模，例如从 RVG29 中鉴定出的 RVG15。 此外，确定运输过程中涉及的序列可能有助于将蛋白质的自然活性与其运输能力区分开来。这一点在蛋白质活性有害时尤为重要，比如毒素。一个例子是脑转运肽 MiniAp-4 的生成，与亲本肽蜂毒肽（一种神经毒性的钾通道阻滞剂）相比，其急性毒性和免疫原性均未检测到。 增强蛋白酶抗性 尽管某些 L 型氨基酸序列可能天然具有一定程度的蛋白酶抗性，但属于此类的肽载体却很少。此外，当脑部载体与大分子货物结合时，其中一些货物可能会通过空间位阻提供一定程度的蛋白酶抗性保护。然而，正如我们最近综述的那样，许多抗蛋白酶的载体肽与结合相同货物的亲本版本相比，其运输效率显著提高。 2015 年，我们和其他研究人员证明了蛋白酶抗性对于生成更高效的脑转运肽具有重要意义，这些肽既来自天然蛋白质，也来自噬菌体展示。尽管已采用多种策略来提高蛋白酶抗性，但大多数脑转运肽的研究都基于我们关于 d-氨基酸和构象受限设计的开创性工作。自那时以来，已开发出十几种反式对映体和环状新型脑转运肽。其他增强蛋白酶抗性的策略，从端基封端基团到肽链的“钉合”或选择性 N-烷基化，由于各种原因，迄今在脑转运肽领域尚未得到广泛应用。例如，选择性肽链 N-甲基化已被证明有助于提高转运肽的代谢稳定性。然而，这种修饰会增强与细胞膜的相互作用，最适用于增强被动扩散，从而限制了转运肽能够运输的货物类型。 对肽进行修饰以增强其抗蛋白水解能力通常会以亲和力下降为代价。尽管增强的代谢稳定性通常能够弥补结合力的损失，但对于靶向受体的肽而言，这需要仔细微调以确保选择性不受干扰。我们最近报道的双环脑转运肽 BrainBike-4 就是这种平衡的一个很好的例子。 多价性以提高亲和力 肽的亲和力通常低于其来源的较大蛋白质或抗体。然而，以多价形式展示多个肽可提高亲合力，并已被证明能增强内吞作用。这是纳米颗粒系统中一个广为人知的现象。在纳米颗粒表面找到“恰到好处”的肽数量已被证明是实现跨脑内皮细胞运输最大化的关键。此外，使用多价穿梭蛋白，如 THRre 或 ApoE，也已能够增强蛋白质跨脑的运输。 结合 RMT 和 AMT 脑穿梭肽以增强血脑屏障转运 为了实现最大的运输效率和选择性，一些作者将两种不同的穿梭肽结合在一起。大多数研究利用了受体靶向穿梭肽和 AMT 穿梭肽。最近的一个例子是将靶向 LRP1 的 Angiopep-2 与典型的细胞穿透肽 TAT 相结合，这使得穿透脑肿瘤细胞的能力翻倍。脑穿梭肽的暴露和位置可能很重要，正如在将靶向 TfR1 的 T7 肽与 DP7（一种细胞穿透和免疫调节肽）相结合的构建体中所显示的那样。在这项研究中，将 T7 固定在脂质纳米颗粒上，然后通过连接子连接 DP7，其脑靶向能力无法检测到，而将 DP7 固定并暴露 T7 则明显使纳米颗粒在脑内积聚，这一点通过体外成像得以证实。肽穿梭体也与具有脑趋向性的蛋白质相结合；一个例子是最近的一项研究，该研究利用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与 THR 肽结合，后者靶向 TfR1，不仅增强了脑运输，而且使细胞内化提高了 4 倍以上。 将“脑穿梭肽”与其他肽序列结合以增强选择性 在脑屏障肽 - 货物复合物穿过血脑屏障后，考虑其治疗靶点十分重要。由于许多肽类穿梭体是使用模型货物开发的，这些货物通常在脑组织中呈弥散分布，没有可预测的聚集部位。将次级靶向配体或归巢肽整合进去有助于将货物导向特定的细胞群或促进在目标脑区的聚集。另一个有趣的方法是在穿梭肽和货物之间使用可裂解的肽连接子，以实现治疗性物质的选择性递送并尽量减少脱靶效应。最近的一个实例是将 AMT 肽 SynB3 与紫杉醇通过 MMP-2 可裂解肽序列连接起来，以利用脑肿瘤中存在的蛋白水解酶。 改善大脑扩散 穿过血脑屏障后，货物仍需穿过基底膜和几微米的脑组织。这对于大分子货物，如纳米颗粒或蛋白质治疗药物来说尤其具有挑战性。戈什及其同事最近从噬菌体展示文库中鉴定出几个序列，这些序列在脑内积聚并能在组织中扩散的效率远高于诸如血管肽 - 2 等参照肽。 治疗性载荷及应用的趋势 脑转运肽的主要应用一直集中在胶质母细胞瘤（GBM）的治疗上。尽管在过去十年的文献中这一趋势一直持续，但其应用范围也已扩展到其他疾病，包括脑转移瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、肌肉萎缩、疼痛、抑郁、脑膜炎和脑炎等（详情及参考文献见表 S1）。就治疗性载荷的类型而言，过去十年中绝大多数的转运肽都被用于靶向载有细胞毒性分子的纳米制剂，不过也有少数案例涉及从小分子到肽、寡核苷酸和蛋白质等其他载荷。在此，我们重点介绍一些近期的例子。 小分子，最小化修饰 通常，通过细微地调整药物的化学结构来优化其物理化学性质，而非将其与脑转运肽结合，可以增强小分子穿过血脑屏障的渗透性。然而，对于那些无法通过这种策略提高血脑屏障渗透性的药物，与脑转运肽结合则可能是一个很好的选择。以安吉奥肽 - 2 为例，它与三个紫杉醇分子结合后已进入二期临床试验，此后也有一些小分子转运的例子被报道。为了简化此类结合物进入临床的进程，人们利用可裂解的连接体，使活性化合物在到达靶点后能与转运肽分离。例如，最近的一项研究将一种药物通过可裂解的酯键与肽转运体 TFY 结合，从而在脑内释放小分子，用于治疗胶质母细胞瘤和脑转移瘤。 肽类和寡核苷酸货物，与肽类穿梭体的轻松组合 正如所料，在治疗性肽或寡核苷酸衍生物的运输中，肽载体比其他脑部载体更占优势。这一趋势可以用两个主要论点来解释：1. 将肽或寡核苷酸与肽载体连接起来，相较于与抗体等大分子蛋白载体连接，不太可能改变其治疗活性；2. 活性肽、寡核苷酸或模拟物在化学上易于获取，通常通过固相肽合成实现；因此，共轭物的制备无需结合化学和重组方法，这有利于其生产制造。 蛋白质 - 大脑转运肽，偶联或融合 用于较大蛋白质运输的穿梭肽的使用受到更多限制，因为许多肽穿梭器具有妨碍重组表达的修饰。然而，在仅需对蛋白质进行最小修饰的情况下，肽可能是不错的选择。此外，脑穿梭肽已被证明能有效递送大型蛋白质治疗药物。最近，我们报道了两种血清稳定性高的肽，MiniAp-4 和 BrainBike-4，在基于人类细胞的血脑屏障模型中，它们分别使蛋白质运输提高了 2 倍和 5 倍。此外，MiniAp-4 已被证明能将体内全长免疫球蛋白的运输量提高 60% 以上。 肽类物质在纳米药物靶向领域占据主导地位 在过去的二十年里，肽已成为增强纳米治疗药物穿越血脑屏障（BBB）运输的黄金标准载体。纳米载体能够实现多价性，这极大地增强了肽的亲和力，并增加了细胞膜上颗粒的积累，从而促进内化。此外，与大分子货物的结合延长了肽的半衰期，尤其是通过显著降低肽的肾清除率，在某些情况下还能提供一些空间位阻并降低肽对蛋白酶的敏感性。胶束和脂质体是最常用的纳米载体，其中阿霉素和紫杉醇是最常见的有效载荷。有趣的是，郭等人使用靶向血管肽-2的PLGA纳米颗粒输送他汀类药物，这种纳米颗粒不仅可用作治疗脑转移瘤的药物，还能上调LRP1，从而增加这种载体的转胞吞作用。肽偶联物常常形成纳米组装体，例如载有抗Abeta肽的载脂蛋白E或CGY组装体。基于聚复合物、聚合物囊泡、二氧化硅纳米颗粒和脂质纳米颗粒，已经开发出了众多用于基因传递的纳米载体。近来，通过与血脑屏障肽转运体的结合，某些外泌体配方跨越血脑屏障的天然能力得到了增强。 向临床应用迈进 鉴于脑部给药的巨大挑战，基于脑部转运体的新药研发进展缓慢。尽管抗体脑部转运体的研发已历经近 40 年，且抗体技术及市场已相当成熟，但直到最近才进入临床试验阶段。鉴于肽类转运体的研究起步晚了近 20 年，因此目前进入临床阶段的肽类药物较少是合乎情理的。目前，有几家公司在这一领域开展业务，旨在将治疗脑部疾病的新型产品引入临床试验阶段。据可获取的信息，这些公司主要致力于小分子和纳米载体的运输，以实现药物或遗传物质的脑部递送。 首个进入二期临床试验的肽类转运体是安吉奥化学公司（Angiochem）研发的用于治疗多形性胶质母细胞瘤的 ANG1005。ANG1005 是由 Angiopep-2 与三个紫杉醇单元结合而成的复合物。尽管 Angiopep-2 在临床前研究中得到了广泛验证，并且仍是临床前研究中最常用的脑转运体，但由于其与单独使用紫杉醇相比疗效提升不足，该药物在临床试验中被终止。尽管这一挫折最初使人们对于利用脑转运肽来运输小分子药物的应用感到沮丧，但其他公司近期取得的进展又重新激发了人们对脑转运肽的兴趣。 目前处于二期临床试验阶段的一个脑部转运肽的例子是 Argenica 公司开发的用于治疗急性缺血性中风的寡精氨酸肽 ARG-007。有趣的是，他们的研究表明，寡精氨酸同时具有血脑屏障转运能力和通过调节受损组织中的氧化应激发挥神经保护作用。另一个已进入临床试验阶段的肽转运技术实例是 2bbb 公司的 G 技术纳米技术平台。G 技术利用三肽谷胱甘肽作为载体，将封装在聚乙二醇脂质体配方中的药物递送至中枢神经系统。该公司有两项主要项目正在研发中：用于复发性恶性胶质瘤的 2B3-101（现为 Oncology Venture A/S 的 2X-111）已完成脑转移瘤的 I/IIa 期临床试验，用于多发性硬化症急性复发的 2B3-201（现为 EnhanX Biopharm Inc. 的 ENX-201）已完成健康志愿者的 I 期临床试验。同样，Vect-Horus 公司也披露了针对 RMT 的脑部转运肽的有希望的结果。他们的平台 VECTrans 能够针对血脑屏障的不同受体，尤其是低密度脂蛋白受体。Vect-Horus 最近与诺和诺德和伊奥尼斯制药公司签署了重要的许可协议。这些合作协定是脑转运肽领域的一个重大积极信号，表明基于肽转运体的多个项目有望在不久的将来迅速进入临床试验阶段。Gate2Brain 也计划很快进入临床试验，其拥有基于专利肽技术的平台，该平台利用转铁蛋白受体靶向肽和蜂毒肽衍生物肽。其主打产品 G2B-002 已处于治疗具有完整血脑屏障的儿童脑瘤（如弥漫性内生性脑桥胶质瘤）的临床前研究阶段。这些以及其他公司有多个产品处于临床前阶段，显示出这一蓬勃发展的领域的巨大潜力。 与其它脑内转运体相比，肽类物质具有竞争力吗？ 受体和转运蛋白的内源性配体，如转铁蛋白或葡萄糖，已被用作脑部转运载体。然而，这些分子需要与血液中的同类分子竞争。这就是为什么合成或外源性配体，如肽和抗体转运载体，成为最广泛采用的脑部转运载体类型。因此，在此我们将重点比较肽转运载体与抗体相比的优势和局限性（表 3）。 抗体已进入更高级的临床阶段，因为它们是最早在这个领域使用的，而且抗体市场发展得非常成熟。然而，肽更容易制造、表征，并与货物结合，可能具有更高的通用性。 脑转运肽在多种活性分子的运输方面已展现出适用性，涵盖从小分子和活性肽到蛋白质和纳米颗粒。与抗体相比，肽类物质与诸如小分子、肽、寡核苷酸和纳米颗粒等合成实体的可控结合更为直接，因为肽类物质本身也是合成的。此外，像抗体这样的大亲水性大分子更容易从脂质或聚合物纳米颗粒的表面扩散出去。对于小分子货物而言，肽相对于抗体的另一个优势在于它们可以通过不同的途径（例如皮下、口服、吸入途径）给药，这对于慢性疾病尤其重要。 虽然抗体脑转运体大多局限于转铁蛋白受体 1（TfR1），但用于脑部递送的肽序列则针对多种受体，从 TfR1 到低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）、LRP2、低密度脂蛋白受体（LDLRs）、整合素受体、烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）或谷胱甘肽转运体。尽管肽转运体的运输可能涉及比受体介导的转运（RMT）更多的机制，但丰富的肽转运体库为探索不同的运输系统提供了许多机会。尽管抗体通常对其受体表现出更高的亲和力，但过高的亲和力已被证明不利于转运后在脑实质中的释放。相反，低亲和力肽的多聚化能够控制受体亲合力。尽管针对 RMT 受体具有预期的优势，但肽或抗体脑转运体的脑选择性却很少有报道。迄今为止已确定的 RMT 受体在血脑屏障（BBB）中高表达，但在许多其他组织中也存在。旨在寻找能实现更高选择性和运输能力的新受体的努力迄今成效有限。由于缺乏新的受体，人们更注重优化现有的序列，而非去发现新的序列。此外，由于 RMT 的选择性未达预期，人们重新对肽中的 AMT 转运机制产生了兴趣，而抗体转运机制则未被采用，因为其可能没有任何优势。 一旦进入脑实质，肽类物质在组织中扩散，能更快地到达靶点，而且通常从组织和血液中清除的速度也更快。因此，如果与小分子货物结合，肽类转运体在需要快速起效且作用时间短的疾病治疗中具有明显优势。对于肽类物质而言，相同的序列既具备脑部转运能力又具有药理活性，比如 Argenica 公司的 R8 或者像艾塞那肽 -4 这样的 GLP1R 激动剂。 尽管肽在脑部递送领域前景广阔，但定量数据仍十分有限。抗体可通过酶联免疫吸附测定（ELISA）或类似方法轻松定量，并通过免疫荧光成像，因为它们通常与另一种抗体有效载荷结合，该载荷能与脑部的局部靶点结合；利用穿梭体进行脑部成像最显著的例子是针对β-淀粉样蛋白斑块的抗体。相比之下，主要与肽穿梭体结合的小分子或纳米颗粒有效载荷则没有如此清晰的积累模式。肽穿梭体本身或与小有效载荷（例如小分子药物或肽）结合的中枢神经系统/血脑屏障药代动力学可以确定。然而，这需要耗费大量人力且高度专业化的技术，如原位脑灌注或微透析。此外，基于脂质或聚合物的纳米颗粒无法直接在组织样本或匀浆中定量，必须使用间接方法测量，通常评估封装在颗粒中的小分子或遗传物质。尽管在肽载体构建体的量化方面存在挑战，但对药理学相关性而言，关键参数是在相关疾病模型中的疗效，这一点对于抗体和肽构建体均已得到证实。 前景展望 在过去的二十年里，由于众多实验室的努力，肽载体领域已日趋成熟。大量的临床前数据证明了肽通过不同运输机制运输多种治疗药物的潜力。在过去十年中，我们观察到在运输能力、选择性、亲和力、在生理液体中的稳定性以及可制造性方面取得了显著进展。肽具有高度的通用性，在新兴的纳米治疗领域中，有望运输多种货物。此外，在临床环境中，几种肽正在证明此类脑载体的潜力。扩大脑载体肽的工具箱，识别新的受体和运输机制，并应用更定量的技术，将有助于进一步挖掘肽载体的全部潜力。 免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物