MK-2060

在抗血栓药物的璀璨星空中，有两颗耀眼的明星不得不重点提及。其一是有着“全球最畅销药品”美誉的阿司匹林，全球年用量至今仍超1000亿片，排列起来可绕地球 25 圈；其二便是阿哌沙班，上市以来销售额不断突破，稳坐小分子药物销量榜的头把交椅。而作为心血管疾病治疗领域中的关键药物类别，抗血栓药物无论是在全球药品销量排行榜上，还是在临床治疗的实际需求中，其实都牢牢占据着首要位置，是心血管疾病治疗不可或缺的“利器”。如今，随着全球人口老龄化趋势愈发明显，直接导致心血管疾病患者数量不断攀升。同时，经济水平的稳步提升也使得人们对健康的重视程度与日俱增，预防性抗凝在血栓栓塞性疾病高危人群中逐渐成为一种趋势。更关键的是，一代“神药”阿哌沙班的专利悬崖正日益临近，这不禁让人思考：其时代逐渐落幕之后，属于抗血栓药物的传奇还能否继续？下一代抗凝王者又会是谁？抗凝血抗血栓领域的绝对主角所谓抗血栓药物，顾名思义就是一类能够抑制血栓形成、促进血栓溶解或防止血栓扩展，从而预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。根据其治疗原理，大致可将抗血栓药物分类为抗凝血类药物、抗血小板类药物、溶栓类药物和血管扩张药物。其中溶栓药物与血管扩张药物存在临床用药局限（应用时间窗口短、临时替代下肢深静脉回流），因此理论上溶栓类药物和血管扩张药物并非抗血栓药物的主体。数据来源：公开数据整理真正在抗血栓领域应用广泛的是抗凝血类药物与抗血小板类药物两者。抗凝血药物：主要针对静脉血栓（红血栓与混合血栓），因为静脉血栓多由纤维蛋白和红细胞构成，通常由血流缓慢或淤滞引起。抗血小板药物：主要针对动脉血栓（白血栓与混合血栓），因为动脉血栓主要由大量血小板和少量纤维蛋白构成，发生在血流较快的部位，主要由动脉粥样硬化引起。虽然两者在抗血栓领域中的作用同样显著，但抗血小板药物因其主要应用场景为动脉粥样硬化性疾病(如冠心病、心肌梗死、脑卒中)的防治，其患者基数群体更大，但用药周期却相对更短（12月内）；而抗凝血药物的主要应用场景为房颤卒中预防、深静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后治疗等，患者基数群体更低，但患者的长期用药价值更高，部分患者更是存在终生抗凝治疗的可能。-抗凝血药物抗血小板药物主要应用场景房颤卒中预防、深静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后治疗动脉粥样硬化性疾病(如冠心病、心肌梗死、脑卒中)的防治市场规模（2023）178-219亿美元150亿美元用药周期中长期（个别情况终生抗凝）中期（12月内）管线规模多多疾病负担度高中患者基底人数中巨大市场特点新药替代明显，市场规模提升主要由新药替代所推动短期头部品种壁垒高铸，仿制药冲击明显数据来源：公开数据，药智咨询整理因此，综合对比之下，抗凝血药物的的市场规模反而更大，且增长速度也更快，更关键的是该领域历经多种技术与产品的变革，新药替代作用明显，市场规模的增长与其新药上市呈正相关性。三大阶段抗血栓药物发展资料显示，关于抗凝血药物的探索最早可追溯到100余年前，彼时，德国学者Virchow提出的血管壁受损、血液流动减慢和血液成分改变的血栓形成三要素学说，并在之后的众多领域学者共同努力下，血液凝固过程及其调控机制才得以被深入研究。而从20世纪初发展至今，抗凝血药物领域一共经历了三个阶段，分别是初步探索阶段、快速发展阶段与新药奋起阶段。初步探索阶段（1900—2000年）：以‌肝素‌、‌阿司匹林‌和‌华法林‌的发现为标志性事件，逐步构建了现代抗凝治疗的基石。快速发展阶段（2001-2012）：受阿司匹林、华法林对抗凝领域的市场刺激，疗效更好、安全性更强、综合成本更低的第二代、第三代抗凝血药成功进入市场，替代第一代抗血栓药，比如利伐沙班、阿哌沙班等。新药奋起阶段（2012年—2025年）：尽管靶向抗凝血药物的临床应用愈发成熟，但其作用机制决定的出血风险仍在，因此大量新靶点、新机制的抗凝血药物开始出现。图：抗凝血药物阶段发展的代表药品与主导企业发展阶段类型代表药品主导企业初步探索阶段间接凝血酶抑制剂肝素辉瑞、赛诺菲、诺和诺德、诺华维生素K抑制剂华法林BMS、卫材快速发展阶段直接凝血酶抑制剂达比加群酯、阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定等田边三菱、辉瑞、勃林格殷格翰、SnofiX因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等辉瑞、BMS、拜耳、赛诺菲、第一三共新药奋起阶段XI因子抑制剂阿贝西单抗、非索美生、RBD4059、Asundexian诺华、再生元、恒瑞医药、拜耳、瑞博生物、康宁杰瑞等其他因子抑制剂AB-054、ION-547等Aronora 、Ionis、Bioxodes等数据来源：公开数据，药智咨询整理纵观三个阶段的新药发展，其存在显而易见的发展共性，即药物的选择性越来越强、有效性与安全性越来越高，患者顺应性越来越被强调。并且发展过程中，辉瑞、BMS、拜耳、赛诺菲、GSK等MNC药企的主导地位尤为明显，可以说抗凝血药物的发展方向正是MNC在背后推动，其任何布局都可能直接影响整个抗凝血领域的未来发展。不过，随着新型凝血因子Ⅺ抑制剂成为主要研究热点，其技术主导的企业类型也逐渐出现了不分国产药企的身影，且平均分布于各个技术类型，比如恒瑞的SHR-2004、瑞博生物的RBD-4059、海思科的EP-7041、康宁杰瑞的KN-060与靖因药业的SRSD-107。四大疗法抗凝血产品的阶段性发展据悉，在抗凝血领域，其主要作用机制均是围绕凝血因子家族的抑制进行。人体中一共有14种凝血因子，共同形成一个紧密且有序的联络网络，当上游凝血因子被激活后，它们会像瀑布效应一般逐级激活下游因子，每经过一级，激活的凝血因子数量呈指数级增长，凝血效应亦随之增强。这一过程被形象地称为“凝血瀑布”。最终，纤维蛋白原（Ⅰ因子）被激活并转化为纤维蛋白网，捕获血小板、红细胞等成分，形成稳定的血栓。而在凝血因子中，其大多数并不直接参与血栓的形成，而是扮演传递信号或催化作用的角色，但其作用同样至关重要。尤其是Ⅱ（凝血酶）和X因子，在药物干预中占据关键地位。这也是为何早期抗凝血靶向药都是围绕Ⅱ和X因子推进的原因。而从早期上市的肝素、华法林，到近20年以来的阿哌沙班、利伐沙班，抗凝血上市药物的阶段性发展主要围绕四种药物类型推进，即间接凝血酶抑制剂、维生素K抑制剂、直接凝血酶抑制剂与Xa因子抑制剂（下图）。全球部分抗凝血药物的分类及已上市产品数据来源：药智数据（点击查看大图）间接凝血酶抑制剂其主要通过与抗凝血酶（ATⅢ）的相互作用间接抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性，发挥抗凝作用，不直接影响凝血酶，却又能与抗凝血酶进行反应，让抗凝血酶灭活凝血因子的速度大大加快，代表药物为各种类型的肝素。其临床优势在于抗凝血作用强、治疗范围广，免疫原性风险低，缺点则由于其精准性不足（同时抑制多种凝血因子），整体抗凝反应不稳定，导致出血风险高，且长期应用还会影响免疫系统，增加感染的风险等。维生素K拮抗剂其主要通过抑制肝脏维生素K环氧化物还原酶，阻断维生素K与其2,3-环氧化物（即维生素K环氧化物）之间的循环转化，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无法完成羧化反应，进而抑制其生物活性，最终发挥抗凝作用，原则上其同样是间接凝血酶抑制剂的一种，代表产品为各种类型的华法林。其最大优势在于可口服，适用于需要接受长期抗凝治疗的患者，在静脉血栓栓塞性疾病（VTE）、心房颤动、瓣膜病、人工瓣膜置换术以及心腔内血栓形成等血栓性疾病的预防和治疗中发挥重要作用。然而其治疗窗口窄，出血风险高，管理复杂的特点也使其成为抗凝治疗的双刃剑。直接凝血酶抑制剂其主要通过直接抑制凝血酶，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断凝血瀑布的最后步骤及血栓形成，其中单价凝血酶抑制剂（达比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二价凝血酶抑制剂（比伐卢定、重组水蛭素）直接抑制凝血酶的同时，还可以将凝血酶和纤维蛋白分离而达到抗凝作用。临床上主要用于房颤卒中预防，急性冠脉综合征、VTE的治疗和预防(包括原发性和继发性)。代表药物有达比加群酯、阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定等。临床优势上，相较间接凝血酶抑制剂，其既能够灭活与纤维蛋白结合的凝血酶又能够灭活血液中游离状态的凝血酶，使其理论上的抗凝血效果更佳；同时由于其不与血浆蛋白结合，因此其生物利用度高、特异性更强，更关键的是副作用更低，极大地减少了出血风险与血小板减少症（HIT）。但同时，其注射剂特性对于抗凝血治疗领域不友好，依从性较差，用药成本高，并伴随明显的消化不良并发症。Xa因子抑制剂活化因子Xa作为一种丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应中处于内外源凝血交汇地位，Xa 因子抑制剂可以使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断，按是否依赖于ATⅢ因子可分为间接与直接抑制剂。间接Xa因子抑制剂需要ATⅢ因子作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子；直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子发挥抗凝作用。代表药品有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等。临床优势方面，其靶点明确、与药物食物相互作用小等优点，导致其被广泛应用于血栓性疾病，并在多个指南中推荐优先级都高于传统抗凝药物。然后强如Xa因子抑制剂，其在出风风险控制方面仍有所不足。整体而言，从间接凝血酶抑制剂到Xa因子抑制剂的发展中，抗凝血新药发展特点明显，即选择性越来越强、有效性与安全性越来越高。而在此趋势下，也预示着Xa因子抑制剂并非抗凝血药物领域的理想载体，效果更好、出血风险更低、顺应性更佳的抗凝药物仍是血栓治疗领域的热点和趋势。XIa因子抗凝血药物的未来趋势正如前文所讲，Xa因子抑制剂优异的有效性、可接受的安全性以及几乎不存在的食物-药物相互影响，使其成功替代传统抗凝药物（如华法林）成为临床首选。但随着临床对更理想抗凝药物的不断追求，越来越多研究正在评估靶向FXI或FXII对凝血级联的潜在上游抑制是否有可能将血栓形成的机制从止血中分离出来，从而提供一种比DOAC更安全的抗凝方法。其中，Ⅺ凝血因子在相关流行病学调查中显示，Ⅺ凝血因子缺陷者的患者的卒中发生率明显较低，因此，其理论上具备在现有抗凝药物基础上进一步降低出血风险的可能。因此，XIa因子抑制剂近年来逐渐成为可抗凝药物的研发的主要方向之一。据药智数据显示，目前全球在研抗凝血药物共有34款（活跃），其中XIa因子抑制剂就超过20款，占所有在研抗凝药管线的60%以上。足见其在抗凝血新药研究的中超然地位。并且，针对同一靶点，众多Ⅺa因子抑制剂在不同需求层面，发展出了不同的设计方案，比如XIa因子单克隆抗体、XIa因子小核酸药物和XIa因子小分子抑制剂。-单克隆抗体小核酸药物小分子抑制剂作用机制结合并催化结构域减少XI因子合成可逆性抑制活化位点给药途径皮下/静脉皮下口服/静脉给药频次中低高起效速度快慢快肾脏清除否否是肝脏代谢否否是代表药物临床III期：SHR-2004（恒瑞医药）阿贝西单抗（诺华）临床II期:MK-2060（默沙东）REGN-9933（再生元）KN-060（康宁杰瑞）临床Ⅱ期：非索美生（Ionis Pharmaceuticals）RBD-4059（瑞博生物）临床Ⅰ期：SRSD-107（靖因药业）STP-122G（圣诺生物）临床Ⅲ期：Asundexian（拜耳）Milvexian（强生/BMS）临床II期：EP-7041（海思科）临床I期：HS329(海正药业)数据来源：公开数据，药智数据，药智咨询整理XIa因子单克隆抗体-阿贝西单抗阿贝西单抗是诺华一款靶向凝血因子Ⅺ（FXI）的人源化单克隆抗体，可选择性结合FXI和凝血因子XIa（FXIa），阻碍凝血因子XIIa（FXIIa）对FXI的激活，从而阻断内源性凝血途径的级联反应过程，发挥抗凝作用。同时，该药还是全球Ⅺ因子单抗中临床进展最快的产品。2025年初，其一项比较阿贝西单抗与利伐沙班的有效性与安全性研究（AZALEA-TIMI 71）的实验中，结果显示，用药3月之后，有效性方面，150mg剂量阿贝西单抗组患者的游离 Ⅺ 因子平均降低了99%，90 mg剂量下降了97%。安全性方面，与利伐沙班比，阿贝西单抗150 mg组降低出血风险62%，90mg组降低69%，出血事件减少幅度远大于预期，因此试验提前终止。很明显，以阿贝西单抗为代表的Ⅺ因子单抗较Xa因子抑制剂，至少安全性方面具备明显优势，充分满足了其临床迫切需求。XIa因子化药-Asundexian作为目前XIa抑制剂中最主要的技术类型，小分子XIa靶向抑制剂能够快速扩散穿过细胞膜到达细胞内的作用位点，迅速发挥作用，而除此之外，小分子药物还具备口服与肾脏清除压力等特点。目前，全球活跃在研小分子XIa靶向药领域，尚无任何一款新药成功上市，临床进度最快的当数Asundexian（拜耳）与Milvexian（强生/BMS）。以Asundexian为例，其作为拜耳一种口服的化学合成小分子，能够直接、有效、可逆地抑制Xia因子。该药的完全生物利用度不受片剂配方、胃pH值或食物的影响。在一项之前的2期临床研究中，其结果显示，在房颤患者中Asundexian的出血风险（根据ISTH标准的大出血或临床相关非大出血）低于阿哌沙班。PACIFIC-STROKE试验在1800名急性非心源性缺血性卒中患者中评估了Asundexian用于缺血性卒中二级预防的作用，与安慰剂相比，Asundexian未减少隐匿性脑梗死或缺血性卒中复合终点发生率，也不增加大出血或临床相关非大出血、所有出血、出血转化的风险。OCEANIC-AF试验将在约15000名房颤患者中评估Asundexian与阿哌沙班的疗效和安全性。OCEANIC-AMI 3期试验将评估在双联抗血小板治疗基础上使用Asundexian对心血管事件和死亡风险的影响。XIa因子小核酸药物-RBD4059/SRSD-107鉴于XIa抑制剂对比Xa因子抑制剂具有更有效的抑制效果，且出血风险更低，部分企业试图在XIa单抗上进一步优化其顺应性局限性，siRNA就是其中最被寄予厚望的疗法。RBD4059作为瑞博生物基于其肝靶向技术平台开发的GalNac偶联siRNA药物，通过抑制凝血因子Ⅺ（FXI）和阻断内源性凝血途径的激活，从而实现其抗凝血/抗血栓的作用。已有临床Ι期结果显示，RBD4059呈现出剂量依赖性、可预测的药代动力学特性，以及显著的（>90%）和持久的FXI活性和蛋白降低效果；同时，在安全性和耐受性方面达到主要终点，在研究的剂量范围内未发现不良安全信号，显示出良好的安全性。SRSD107作为靖因药业一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，旨在选择性抑制凝血因子Ⅺ（FXI），通过靶向FXI，SRSD107有望在降低血栓事件发生的同时，显著减少出血风险，展现出有别于凝血因子X活性（FXa）抑制剂的治疗优势。在其临床一期试验结果中，SRSD107安全性和耐受性良好，并观察到药效生物标志物相较基线的显著变化。在最高给药剂量下，FXI抗原及FXI活性的最大降幅超过90%，aPTT增幅超过100%（即aPTT 比值＞ 2.0）。单次给药后的药效效应持久，维持FXI抗原及FXI活性近90%抑制状态时长超16周。很明显，XIa靶向siRNA疗法除了常规上更强效的抑制作用外，其与单抗最大的区别特性在于其具备长效优势，最高半年一次的用药频率极大地改善了患者依从性，并降低药物相互作用风险。很明显，三种技术类型各有优势，也各有其局限性存在，以目前的试验结果尚无法判断其未来的最终走向，唯有三个领域在成药性逐一验证之后的头对头数据，才真正具有参考意义，不过粗略来看，以抗凝血药物的主要应用场景，或许小核酸与小分子口服药的优势相对较大。小结综上所述，抗血栓药物的发展历经百余年探索，从最初以肝素、华法林为代表的传统药物，到如今以XIa因子抑制剂为代表的新一代创新疗法，其研发路径始终围绕“选择性增强、有效性提升、安全性优化”三大核心目标推进。而以目前全球抗凝血药物的研发趋势来看，市场已形成以Xa因子抑制剂为主导、XIa因子抑制剂为突破口的竞争格局，其中XIa因子抑制剂凭借其理论上更低的出血风险和更广泛的适应症潜力，正成为跨国药企（MNC）与生物技术公司竞相布局的热点领域。同时，在XIa因子抑制剂的技术方向发展上，总体呈现出三种优势不同的技术方向：单克隆抗体（如阿贝西单抗）通过精准阻断内源性凝血途径展现卓越安全性。小分子抑制剂（如Asundexian）凭借口服便利性与快速起效优势推进大规模临床验证。小核酸药物（如RBD4059、SRSD107）则依托长效作用机制与肝靶向递送技术，试图在降低给药频次的同时突破传统药物的疗效-安全性平衡。总而言之，如今的抗凝血药物很明显已进入‌精准化、长效化、安全化发展的‌新阶段，未来十年，领域更是将呈现“多技术并行、差异化适应症覆盖”的竞争趋势。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦