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摘要： 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是导致肾衰竭的主要肾小球疾病之一。长期以来，它缺乏有效药物，被称为“药物研发的坟场”。2026年，这一局面被改写——首款药物获批，多款新药在临床中取得突破，针对“肾脏疤痕”的精准干预也从实验室走向临床。这篇文章梳理FSGS治疗的最新进展。
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一、FSGS为什么难治？
FSGS不是一种单一疾病，而是一组病理表现相似的肾小球病。它的核心损伤在足细胞——肾小球滤过屏障的“关键阀门”。
肾脏就像一台精密的过滤器，肾小球是里面的滤网。足细胞像拉链一样紧紧咬合，把血液里的脏东西挡在里面，把干净的水和营养放出去。当足细胞受损、脱落，“拉链”就坏了。蛋白质从破洞漏进尿液，这就是蛋白尿。漏出的蛋白本身又会刺激肾脏，引发炎症，慢慢长出“疤痕”——医学上叫肾纤维化。疤痕越来越多，肾单位就永久失去了功能，最终走向肾衰竭。
传统治疗以激素和免疫抑制剂为主，但问题很明显。长期免疫抑制会带来感染、骨质疏松、血糖升高等风险。比如激素抵抗型患者，接受足量糖皮质激素治疗8至12周后，蛋白尿仍未达到部分缓解标准。比如激素依赖型患者，经激素治疗达到完全或部分缓解后，在减量或停药过程中复发，需重新使用激素或增加剂量才能维持缓解。
所以，FSGS领域一直缺的是：既能精准打击病因，又尽量少伤正常免疫系统的药。二、已获批：司帕生坦
2026年4月13日，美国FDA批准了司帕生坦用于治疗FSGS。这是第一个专门针对FSGS获批的药物。
它不属于激素，而是一种“双重阻断剂”：内皮素A受体和血管紧张素II受体同时被抑制。血管紧张素II受体阻断负责降低肾小球内压力，内皮素A受体阻断则直接减少炎症、血管收缩和纤维化。
在III期DUPLEX试验中，司帕生坦降低蛋白尿的效果明显优于传统降压药厄贝沙坦。在儿科亚组中，司帕生坦组的尿蛋白/肌酐比值平均降低39.5%，厄贝沙坦组为24.9%；司帕生坦组达到完全缓解的比例为12.5%，厄贝沙坦组为5.3%。对部分FSGS患者来说，这意味着多了一个有明确机制的非免疫抑制选择。用药期间需要监测肝功能，育龄女性需要避孕，但整体而言，这是FSGS治疗领域一个重要的里程碑。三、修复足细胞：TRPC6抑制剂（BI 764198）
如果司帕生坦是从下游保护肾脏，那TRPC6抑制剂就是直接修复上游的足细胞。
TRPC6是足细胞上的一个钙离子通道。当它过度活跃，足细胞内的钙浓度升高，会破坏细胞骨架，导致足细胞脱落和肾小球硬化。BI 764198是一种口服的选择性TRPC6抑制剂，2026年2月发表在《柳叶刀》上的II期试验结果，首次在人体中验证了这一靶点的价值。
在62名经活检确诊的FSGS患者中，接受BI 764198治疗12周后，35%的患者蛋白尿降低超过25%，而安慰剂组仅为7%。最显著的效果出现在20mg剂量组，经安慰剂校正后蛋白尿减少约40%。更重要的是，所有携带TRPC6基因突变的患者，对治疗均有应答，而安慰剂组无一应答。eGFR和血压保持稳定，说明这是直接的足细胞保护机制，而非血流动力学效应。
TRPC6在血管平滑肌和血小板中也有表达，长期用药的心血管安全性需要在更大规模的试验中继续观察。但这项II期试验已经为“靶向足细胞”策略提供了临床证据，后续研究正在推进中。四、直接对付“疤痕”：抗纤维化新药
蛋白尿可以降，但已经形成的“疤痕”怎么办？直接抗纤维化的新药开始进入临床。
HIPK2抑制剂（RLA-23174）的设计思路很特别：它不直接抑制HIPK2的激酶活性，而是通过变构调节，阻断HIPK2与下游转录因子Smad3的相互作用，从而选择性抑制TGF-β/Smad3纤维化信号通路。这种差异化机制的目的是在抗纤维化的同时，避免因完全阻断HIPK2或TGF-β信号而产生的严重副作用。临床前研究表明，RLA-23174在IgA肾病、糖尿病肾病和FSGS模型中均展现出抗纤维化和肾脏保护作用。I期健康受试者试验中，表现出良好的安全性和耐受性。II期临床试验已于2026年4月完成首例患者入组。长期用药的安全性需要在后续研究中继续跟踪，但这条路径本身为直接干预纤维化提供了新的可能。
抗SMOC2抗体（MTX-439）则从另一个角度切入。SMOC2是一种分泌型细胞外基质蛋白，在纤维化肾脏中高表达，被认为是驱动肾纤维化的关键分子。它通过激活成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，刺激细胞外基质生产，推动疤痕形成。MTX-439是一种同类首创的抗SMOC2单克隆抗体，通过特异性结合并中和SMOC2的活性，来抑制肌成纤维细胞活化，从源头减少纤维化。临床前研究显示，MTX-439能显著减少多种疾病模型中的纤维化。目前正在进行I期临床试验，评估安全性、药代动力学和免疫原性。这是首个专门针对慢性肾脏病纤维化的抗体药物，虽然还处于早期阶段，但方向值得期待。五、调整免疫系统：让攻击不要过头
FSGS也和免疫系统紊乱有关。除了直接保护肾脏，另一条路是调节免疫反应本身。
2026年启动了一项IIa期伞式试验（RESULT研究），同时测试三种免疫调节药物：Frexalimab（抗CD40L）、Brivekimig（抗OX40L/TNFα）和Rilzabrutinib（BTK抑制剂）。它们分别从不同角度抑制免疫攻击，伞式设计的好处是：一次筛选，多药并行，加快找到有效方案的速度。
DMX-200（Repagermanium）则从另一个角度切入。它是一种CCR2趋化因子受体拮抗剂，通过阻断炎症细胞的募集来减轻肾脏炎症和纤维化。它的III期ACTION3试验已完成全球333例患者入组，2024年初的中期分析显示，DMX-200在降低蛋白尿方面显著优于安慰剂。2026年6月，独立数据监查委员会完成第8次审查，未发现任何安全性问题。DMX-200需要与ARB联合使用，III期试验的顶线数据尚未公布，最终能否达到主要终点仍需等待。如果成功，它有望成为首个通过抗炎机制获批的FSGS药物。六、总结：FSGS不再是无药可医
如果把2026年的进展放在一起看，一个清晰的趋势是：FSGS正在从一个“病”变成一组需要分层的“表型”。
免疫性FSGS，优先考虑免疫调节药物。遗传性FSGS，TRPC6抑制剂对突变携带者几乎100%有效，未来可能走向基因治疗。蛋白尿驱动型，司帕生坦作为首个获批药物，提供基础的肾脏保护。纤维化进展型，HIPK2抑制剂、抗SMOC2抗体等，有望直接干预“疤痕”形成。
对于患者来说，最重要的信息是：FSGS不再是无药可医的绝症。首款药物已经获批，多款新药在III期临床中，抗纤维化治疗也从实验室走向临床。新药在路上。在那一天到来之前，把基础的支持治疗做好——控制血压、减少蛋白尿、管理并发症——仍然是对肾脏最可靠的保护。参考文献
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璎黎药业. RLA-23174 II期临床试验首例患者成功入组. 2026-04-08.
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