作者: Piper, Brian J. ; Yalanzhi, Emma R. ; Tso, Susannah Y. ; Sulicz, Ewa K. ; Samana, Tasnia N. ; McCall, Kenneth L. ; Mastro Dwyer, Keri A. ; Casey, Ryan T.

BACKGROUND:

This study evaluated the safety of compounded glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) compared to non-compounded formulations using the U.S. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS).

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

A retrospective analysis of FAERS from 2018 to 2024 examined adverse events (AEs), medication errors, and product quality issues for liraglutide, semaglutide, and tirzepatide. Reporting odds ratios (RORs) with 95% confidence intervals were calculated with adjustment using logistic regression.

RESULTS:

Of the 81,078 GLP-1 RA reports in the FAERS database, 707 involved compounded products. Compounded formulations demonstrated higher RORs for abdominal pain (2.84 [2.29, 3.49]), diarrhea (1.59 [1.25, 1.99]), nausea (1.27 [1.05, 1.52]), suicidality (6.34, [4.32, 8.99]), and cholecystitis (3.39, [1.61, 6.31]). Compounded products showed higher RORs of preparation errors (48.92 [12.63, 189.6]), prescribing errors (4.46, [2.49, 7.98]), contamination (19.00, [4.24, 85.03]), and compounding/manufacturing issues (8.51, [5.17, 14.0]), while lower odds of administration (0.29 [0.16, 0.53]) and dosing errors (0.24, [0.17, 0.32]). The hospitalization odds were higher for compounded products (2.35 [1.94, 2.83]).

CONCLUSIONS:

Compounded GLP-1 RAs may be associated with a higher odds of AEs, safety concerns, and product quality issues compared to non-compounded products. These findings underscore the importance of cautious prescribing, rigorous quality standards, and enhanced patient monitoring.

2026-03-01·AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY

Potential Eye Disorders in People With and Without Type 2 Diabetes Mellitus Exposed to GLP-1 Receptor Agonists: An Examination of the FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) Database

Article

作者: Murray, Mya ; Schifano, Fabrizio ; Chiappini, Stefania ; Corkery, John Martin ; Guirguis, Amira

PURPOSE:

As use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) for Type 2 diabetes (T2DM) and weight management increases, emerging research identifies various adverse drug reactions. This study aimed to expand this research base, focusing on eye disorders in people with and without T2DM, a novel consideration.

DESIGN:

A retrospective clinical cohort disproportionality analysis of reports made to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS).

METHODS:

FAERS was queried regarding selected GLP-1RAs. Python 3.11 was adopted to develop a program, quantifying reported cases between January 2017 - September 2025 (January 2022-September 2025 for tirzepatide) meeting the criteria for cases with and without T2DM. Main outcome measures Reporting Odds Ratios (RORs) >4.000 and 95% confidence intervals were calculated, with metformin and orlistat as controls.

RESULTS:

Compared to metformin, semaglutide showed increased reporting of optic ischemic neuropathy (ROR: 12.269 [0.915-1.967]), cataract (ROR: 31.879 [2.463-4.461]) and retinopathy (ROR: 5.185 [0.556-2.736]) in T2DM patients, and retinopathy (ROR: 9.424 [1.081-3.406]) and retinal hemorrhage (ROR: 10.253 [0.319-4.336]) in non-T2DM patients. Tirzepatide showed increased reporting of optic ischemic neuropathy (ROR: 4.619 [0.726-2.335]) and macular degeneration (ROR: 15.579 [0.554-4.938]) in T2DM patients and eye swelling (ROR: 6.475 [0.407-3.329]) in non-T2DM patients. Liraglutide showed increased reporting of cataract (ROR: 53.866 [2.945-5.028]), diabetic retinopathy (ROR: 18.162 [1.753-4.045]) and macular degeneration (ROR: 26.261 [1.076-5.460]) in T2DM patients and cataract (ROR: 9.628 [1.387-3.142]) and macular degeneration (ROR: 9.557 [0.110-4.405]) in non-T2DM patients.

CONCLUSIONS:

These results provide a signal of increased reporting of various eye disorders with GLP-1RA use compared to metformin across T2DM and non-T2DM patient cases. Further research is required to support these findings and confirm a biological causation.

2026-03-01·PHARMACOECONOMICS

Development of Cardiovascular Risk Equations in People with Overweight or Obesity and Established Cardiovascular Disease Without Diabetes Based on the SELECT Trial

Article

作者: Lübker, Christopher ; Bøg, Martin ; Mamdani, Muhammad ; Padgett, Thomas ; Ivkovic, Milana ; Emerson, Scott ; Van Gaal, Luc ; Jenkins, Nia C ; Weeke, Peter E ; Bojesen, Anders Bo ; Lincoff, A Michael

BACKGROUND:

Overweight and obesity is a prevalent and growing global health concern associated with a significant healthcare burden. With recent advancements in weight management interventions demonstrating cardioprotective benefits, there is a need for risk equations that can accurately predict cardiovascular event risk in health economic models to support healthcare decision making and resource allocation.

OBJECTIVE:

We aimed to derive risk equations using SELECT trial data that estimate the risk of acute coronary syndrome and stroke in people with established cardiovascular disease and overweight or obesity but without diabetes mellitus for use in health economic modelling.

METHODS:

Risk equations estimating first in-trial observed acute coronary syndrome and stroke were derived from patient-level data from the SELECT trial, a double-blind randomised placebo-controlled trial comparing semaglutide 2.4 mg with placebo. Risk factors were identified from the literature and by clinical experts. Risk equations were developed using cause-specific Cox proportional hazard models with all-cause mortality as a competing risk. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) penalisation was applied 100 times in bootstrap samples to refine the risk equations. Final risk equations were validated with clinical experts and using SELECT trial data.

RESULTS:

Sex, coronary heart disease, a history of acute coronary syndrome and use of angina medications had the strongest associations with acute coronary syndrome (hazard ratio 1.67-1.82). For stroke, a history of atrial fibrillation, cerebrovascular disorder, stroke and transient ischaemic attack had the strongest associations (hazard ratio 1.40-1.70). In terms of discrimination, the risk equations had an area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.66-0.68 for acute coronary syndrome and 0.68-0.71 for stroke, and C-indices of 0.67-0.69 for acute coronary syndrome and 0.66-0.69 for stroke. The risk equations showed good cohort-level predictive capabilities over a 4-year time horizon.

CONCLUSIONS:

These novel, treatment-specific, trial-derived risk equations are the first to predict the risk of secondary cardiovascular events in people with overweight or obesity and established cardiovascular disease but without diabetes. Incorporating these risk equations into health economic models may improve the accuracy of economic evaluations in this population.

项与司美格鲁肽（中山万汉）相关的新闻（医药）

2026-03-13

·秀刀师XDS

MariTide (AMG 133)：GIP 拮抗与 GLP-1 激动的创新偶联——2 期临床试验解读

文献出处：The New England Journal of Medicine (NEJM) | 影响因子：158.5 引用文献：Jastreboff AM, Ryan DH, Bays HE, et al. Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2025;393(9):843-857. doi:10.1056/NEJMoa2504214 1. 研究背景：肠促胰素时代的破局与“GIP 之谜” 肥胖的药物治疗已经全面进入了以营养刺激激素（Nutrient-stimulated hormones）受体调节剂为主导的时代。从最初的 GLP-1 受体单一激动剂（如司美格鲁肽，Semaglutide），到后续融合了 GIP 受体激动的双靶点激动剂（如替尔泊肽，Tirzepatide），每一次靶点的叠加都带来了减重效能的显著跃升。在这一宏大的医学叙事中，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的确切生理作用机制始终伴随着巨大的争议，这在学术界被称为“GIP Enigma（GIP 之谜）”。传统的代谢理论和早期动物模型研究认为，GIP 是一种促使能量储存（即脂质合成）的激素，因此从直觉上讲，“拮抗”GIP 受体理应有助于减少脂肪堆积从而实现减重。这一理论得到了全基因组关联分析（GWAS）的强力支持：带有导致 GIP 受体信号传导减弱基因变异的人群，通常具有显著更低的体重指数（BMI）。然而，临床上大获成功的替尔泊肽却是一个 GIP 受体的“激动剂”，这似乎与遗传学发现背道而驰。在这一充满矛盾与机遇的学术背景下，世界上首个“GIP 拮抗 + GLP-1 激动”的创新大分子药物：Maridebart Cafraglutide（现称 MariTide）应运而生。本篇发表于顶级医学期刊 NEJM 的 2 期临床试验，正是对这一创新理念的首次大规模人体临床验证。在受体药理学中，拮抗与激动并非简单的黑白对立。MariTide 通过阻断 GIP 受体，可能改变了脂肪组织的脂质代谢稳态，或者通过受体下调（Downregulation）机制间接影响了长期的能量平衡，为临床代谢调节提供了新的科学视角。2. 药代动力学与分子工程学解析 MariTide 在药剂学上的突破并不亚于其机制上的创新。它并非传统的小分子多肽，而是一种复杂的多肽-抗体偶联物（Peptide-Antibody Conjugate, PAC）。从结构上看，该药物以一个具有全人源化序列的、能强效拮抗 GIP 受体的单克隆抗体（mAb）为骨架，在其两端各偶联了一个完全相同的 GLP-1 类似物多肽。这种精妙的设计实现了同时靶向两个独立受体的目标。更重要的是，抗体骨架（尤其是 Fc 段）赋予了该药物抵抗蛋白酶降解的能力，并通过新生儿 Fc 受体（FcRn）的介导实现了极长的循环寿命。临床 PK 数据显示，MariTide 的消除半衰期（t1/2）长达约 21 天。相比之下，目前市面上的周制剂半衰期通常约为 1 周。这一药代动力学特征使得 MariTide 能够支撑“每四周（Q4W）”甚至“每八周（Q8W）”的给药频率。从临床医学的角度来看，较长的半衰期不仅极大降低了长期管理的注射负担，更意味着其血药浓度峰谷波动（Peak-to-Trough Ratio）更加平缓，这在理论上能够提供更持续的受体作用，并对不良反应的时空分布产生深远影响。图1：MariTide (AMG 133) 多肽-抗体偶联结构及其双重机制图3. 临床试验设计与统计学方法本试验是一项全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 2 期剂量探索研究，共纳入 592 名受试者。试验设计将其分为两个独立平行的队列：肥胖队列（N=465）和伴有 2 型糖尿病（T2D）的肥胖队列（N=127）。图2：MariTide 2 期临床试验 11 个组别随机化与剂量滴定路径图针对肥胖队列，研究者设置了多达 7 个组别，旨在综合评估“起始剂量、维持剂量、给药频率以及滴定速度”。特别是针对 420mg 的高剂量组，被拆分为了三种不同的爬坡（Dose Escalation, DE）策略：无滴定直接使用高剂量、4 周快速滴定、以及 12 周缓慢滴定。这一设计的核心目的在于评估平缓的血药浓度上升能否有效规避早期高发的胃肠道不良反应。在统计学分析层面，研究严谨地引入了两个估计量（Estimands）进行多维度的疗效确证：第一，治疗策略估计量（Treatment Policy Estimand）。基于意向性分析（ITT）理念，假设所有提前停药的患者在退出后的体重变化轨迹将回归并等同于安慰剂组。这种极其保守的方法主要用于评估真实世界中不可避免的停药现象对总体人群获益的影响。第二，疗效估计量（Efficacy Estimand / Hypothetical Estimand）。通过混合效应模型重复测量（MMRM）进行分析，旨在评估受试者完全遵循试验方案且未停药状态下，药物分子能够达到的理想药理学极限。4. 核心有效性结果解析4.1 体重下降轨迹与终点分析在肥胖队列中，经过 52 周的治疗，MariTide 各剂量组均展现出显著且呈剂量依赖性的体重下降。基于最保守的 Treatment Policy Estimand，最高剂量组（420mg 12周滴定组）的平均体重降幅达到了 -16.2%（相比安慰剂组的 -2.5%，净差异为 -13.8%，p < 0.001）。而在更接近生理极限的 Efficacy Estimand 下，该组别更是实现了逼近 -20%（即 -19.9%）的优异减重效果。组别配置 (Regimen) 基线体重 (kg) 52周降幅 (Policy)* 52周降幅 (Efficacy)** MariTide 140mg Q4W 109.9 -13.6% [-15.5, -11.7] -16.3% [-17.5, -15.2] MariTide 280mg Q4W 103.4 -15.5% [-17.7, -13.4] -19.9% [-21.1, -18.6] MariTide 420mg 12周滴定 102.3 -16.2% [-18.9, -13.5] -19.9% [-21.4, -18.4] MariTide 420mg Q8W 104.5 -12.3% [-15.2, -9.4] -15.4% [-17.8, -13.0] 安慰剂 (Placebo) 110.1 -2.5% [-4.2, -0.7] -2.6% [-3.6, -1.5] 注：*Treatment Policy Estimand (保守估计)；**Efficacy Estimand (理想估计)。方括号内为 95% 置信区间。值得关注的是，将给药频率延长至每八周（Q8W）的 420mg 组，在 52 周时依然保有了 -12.3% 的临床显著减重效果。这一学术发现在临床实践中具有重要意义，证实了长效制剂在降低注射频率的同时，仍能维持稳定的代谢调节能力。4.2 代谢指标与体成分分析在合并 2 型糖尿病（T2D）的糖胖队列中，患者通常具有更强的代谢阻力。然而，MariTide 同样实现了最高达 -12.3% 的保守估计减重（理想状态为 -17.0%）。伴随而来的是显著的血糖改善：糖化血红蛋白（HbA1c）平均绝对下降高达 1.2 至 1.6 个百分点。在研究结束时，高达 81%-87% 的患者实现了 HbA1c ≤ 6.5% 的达标率。通过双能 X 线吸收法（DXA）的探索性终点亚组分析（191人）进一步揭示了体成分的变化质量。数据表明：脂肪质量的绝对降幅分布在 -26.2% 到 -36.8% 之间，而关键的瘦体重（主要是骨骼肌）流失被有效控制在 -8.6% 到 -11.6%。这种以脂肪丢失为主、瘦体重相对保留的不对称质量下降模式，符合临床对于高质量减重（减脂保肌）的期待，有助于降低肌肉衰减综合征的潜在风险。5. 安全性与耐受性评估与现有肠促胰素类药物相似，MariTide面临的主要安全性挑战是胃肠道不良反应（GI AEs）。该研究使用了常用于化疗临床试验的 M-INVR（恶心、呕吐和干呕指数）量表，对消化道反应进行了严苛的定量评估。临床结果清晰地展示了给药策略对耐受性的巨大影响。当缺乏剂量滴定、直接给予 420mg 高剂量时，恶心（87%）和呕吐（87%）的发生率极高，导致 16%-27% 的受试者停药。这反映了高初始受体暴露所带来的强烈生理反应。然而，在引入 12 周缓慢滴定策略（Dose Escalation）后，耐受性得到显著改善：因 GI 事件导致停药的比例骤降至 8%，呕吐发生率减半至 44%。从时空分布来看，绝大多数恶心和呕吐事件集中在首次给药后的 72 小时内，并随着治疗周期的延长表现出明显的生理耐受性。早期队列数据亦证实，极低剂量起始（如 21mg）能将初期的呕吐率压制在 2% 的水平。这一结果为后续 3 期临床乃至真实世界应用提供了确凿的循证医学基础：“低剂量起始、缓慢爬坡”是平衡该药物临床疗效与耐受性的最优解。除胃肠道反应外，未观察到预期外的严重安全信号。6. 作用机制与临床潜力的学术探讨 MariTide 的临床数据不仅是一次新药的成功概念验证，更为内分泌学的“GIP 之谜”提供了有力的人体证据。研究结果表明，阻断 GIP 受体（而非激动）在人类代谢重塑中同样具有强大的效能。尽管具体的下游信号传导通路仍需进一步的基础研究来阐明，但目前的假说指向了脂质储存路径的抑制以及脂肪组织内微环境的改变。从临床药理学视角来看，抗体偶联技术赋予的超长半衰期改变了减重药物的治疗范式。过去，药物研发受限于多肽代谢极快的生物学特性，而 MariTide 证实了通过大分子载体延长给药间隔的可行性。这对于解决慢病管理中普遍存在的依从性衰减难题，具有重要的卫生经济学与公共健康价值。7. 结论与未来展望总体而言，MariTide 在本次 NEJM 发表的 2 期临床试验中，以扎实的数据证明了“GLP-1 激动 + GIP 拮抗”双重机制的卓越减重与降糖疗效，同时展示了在“减脂保肌”维度的优势以及长效制剂的巨大潜力。展望正在全面推进的 3 期临床研究，学术界将重点关注以下几个核心医学问题：首先，在更广泛的异质性人群中，优化的低起始剂量与缓慢滴定方案能否进一步提升胃肠道耐受性；其次，探索性维持治疗方案（如每季度给药一次）在长期体重管理中的实际依从性与反弹抑制效果；最后，期待未来其在心血管结局试验（CVOT）中，能否在改善肥胖和代谢的基础上，提供明确的心血管及多器官保护证据。

2026-03-07

·jymedtech.com

JYMed Peptide Receives FDA DMF Acknowledgment for Semaglutide API Manufactured Under a New Process

JYMed is pleased to announce that the U.S. Food and Drug Administration has acknowledged receipt of a new Type II Drug Master File for semaglutide API manufactured under a new process. FDA acknowledgment letter for JYMed’s Type II DMF filing for semaglutide API submitted under a new process in February 2026. This filing reflects our continued commitment to strengthening technical capabilities, process development, and regulatory support for complex peptide APIs. As global demand for high-quality semaglutide continues to grow, JYMed remains focused on supporting partners with robust manufacturing expertise, regulatory documentation, and scalable supply solutions. The newly filed DMF further demonstrates JYMed’s ongoing investment in peptide process optimization and regulatory readiness. For partners evaluating long-term supply strategies, this milestone supports broader confidence in our ability to advance high-standard manufacturing programs for strategically important peptide APIs. At JYMed, we continue to expand our platform for peptide development and manufacturing, with a focus on quality, consistency, and international regulatory support. We look forward to continuing to support customers seeking reliable peptide API partners for both current and future pipeline needs. Important Disclaimer:The FDA’s acknowledgment of the new semaglutide active pharmaceutical ingredient process is only a necessary preliminary regulatory step. Final market approval and international commercialization remain subject to further complex review and registration procedures, and the timing and outcome of those processes are uncertain. To learn more about JYMed’s peptide API and CDMO capabilities, contact our team to discuss your peptide development needs.

2026-02-08

·AI4Pharma

治疗性多肽最全综述:涵盖发现、合成与修饰

肽类药物的研发已进入了一个新时代。肽类药物研发体系已成完善体系，涵盖肽类药物发现、药物设计、肽合成、结构修饰和活性评价等环节。这是2022年发表在Nature子刊STTT综述文章，目前引用已超2000次，对学习治疗性多肽是难得的好材料。目录治疗肽：优势与劣势治疗性肽的药物发现治疗性肽的合成治疗肽的修饰与结构优化总结与参考文献 1.治疗肽：优势与劣势治疗性肽通常发挥激素、生长因子、神经递质、离子通道配体或抗感染剂的作用。它们与细胞表面受体结合，以高亲和力和特异性触发细胞内效应，其作用机制与生物制剂（包括治疗性蛋白和抗体）类似。与生物制剂相比，治疗性肽的免疫原性更低，生产成本更低。 PPI通常占据1500-3000埃方的接触面积，而由于分子尺寸有限，小分子仅覆盖蛋白表面300-1000埃方的面积。相比之下，肽类药物独特的理化性质，包括其较大的分子尺寸和更灵活的骨架，使其能够作为强效的PPI抑制剂发挥作用。作为天然氨基酸类药物，治疗性肽具有两个固有的缺点：膜渗透性和体内稳定性差，这构成了肽类药物开发的主要障碍。 2. 治疗性肽的药物发现治疗性多肽的药物发现路径全景表发现策略 /来源核心原理与特征关键技术与细节代表性药物/案例人体内源激素模拟原理：基于已知生理功能的天然激素进行序列优化。特征：旨在解决天然肽半衰期短、不稳定的缺陷，同时保持药效。 • 序列修饰：对天然序列进行氨基酸替换或修饰（如脂肪酸链偶联），以增强稳定性。• 功能模拟：开发激动剂或拮抗剂。 • 胰岛素：从动物提取进化到重组人胰岛素。• GLP-1类似物：利拉鲁肽 (Liraglutide)、度拉糖肽、司美格鲁肽 (针对T2DM)。• GnRH类似物：亮丙瑞林 (激动剂)、地加瑞克 (拮抗剂)。• 其他：奥曲肽 (生长抑素模拟)、去氨加压素。毒素/毒液来源：蛇、蝎、芋螺等动物毒液。特征：通常富含二硫键的环肽，结构稳定；高特异性靶向离子通道或膜受体。 • 活性筛选：识别具有细胞毒性或特定受体调节功能的肽段。• 序列优化：降低毒性，保留治疗活性。 • 艾塞那肽 (Exenatide)：源自希拉毒蜥毒液，GLP-1受体激动剂。• 齐康诺肽 (Ziconotide)：源自芋螺毒素，阻断N型钙通道，治疗慢性疼痛。非核糖体肽来源：细菌、真菌。特征：不通过核糖体合成，由非核糖体肽合成酶产生；含非标准氨基酸；抗水解酶能力强，体内稳定性高。 • 特殊合成模块：包含起始、延伸和终止模块。• 环脂肽/环缩酚肽：如Cyclodepsipeptides，部分具有口服潜力。 • 抗菌：万古霉素 (Vancomycin)、环孢素 (Cyclosporin)、Lugdunin、Teixobactin。• 抗肿瘤： -鹅膏蕈碱 ( -amanitin)。• 其他：Enniatin B, Emodepside.基于PPI的理性设计原理：针对蛋白-蛋白相互作用 (PPIs)界面进行设计。优势：多肽比小分子更能有效覆盖宽阔的PPI接触面（1500–3000埃方）。 • 生物信息学/结构生物学：基于晶体结构识别“热点” —贡献主要结合能的关键氨基酸。• 连接策略：将分散的热点残基通过骨架连接，或截取连续片段。• 结构优化：引入环化、螺旋/发卡结构模拟以提升亲和力。 • 针对特定信号通路的抑制剂或调节剂设计。• 需结合后续的化学修饰（如订书肽技术）来稳定二级结构。噬菌体展示与新型展示技术原理：利用基因工程将肽库展示在噬菌体表面，通过高通量筛选识别配体。特征：能处理海量数据，快速发现全新骨架的先导化合物。 • 传统噬菌体展示：筛选由天然氨基酸组成的肽。• On-phage修饰：在噬菌体上进行化学修饰生成双硫醚环肽。• 镜像展示：筛选全D-氨基酸多肽（抗酶解）。• mRNA/核糖体展示：筛选含非天然氨基酸的大环肽。 • Ecallantide：通过噬菌体展示发现。• 其他发现：针对GLP-1、TGF- 1、EGFR、FGF-1的肽类配体。• 趋势：从筛选天然肽向筛选含非天然/修饰氨基酸的肽库进化。天然肽类和激素寻找天然肽类和激素，或用动物同源物（例如胰岛素、GLP-1、生长抑素、促性腺激素释放激素（GnRH）、8-精氨酸加压素和催产素）替代它们，是肽类药物发现和开发的最初策略模拟激素的肽 GLP-1衍生肽类药物：GLP-1是一种由37个氨基酸组成的肽，可调节胰岛素的产生和分泌，其体内半衰期非常短。人们已投入大量精力对其序列进行修饰，以提高这种激素的稳定性，同时保持其效力和药理作用，最终开发出三种最畅销的抗2型糖尿病肽类药物：Trulicity（度拉糖肽）、Victoza（利拉鲁肽）和Ozempic（索马鲁肽）。从天然产物中鉴定的肽许多来自细菌、真菌、植物和动物的生物活性肽具有治疗特性，蛇和蝎毒肽已被修饰用于治疗应用。它们通常是富含二硫键的环状肽，长度不超过80个氨基酸残基，可通过靶向离子通道和其他膜结合受体诱导细胞毒性。 3.治疗性肽的合成1. 肽的合成技术 (Synthesis Technologies) 技术类别核心方法/工艺关键细节与挑战优势与应用化学合成固相肽合成 (SPPS) ,原理：在树脂上循环进行偶联与脱保护。两大策略：1. Fmoc法：条件温和（碱性脱除），目前主流首选。2. Boc法：需强酸（HF），有毒且设备要求高，但更能破坏长肽聚集。优势：可引入非天然氨基酸，杂质明确，易于纯化。应用：短/中链肽的工业化生产。局限：>50个氨基酸的长肽合成困难。工艺优化 ,解决聚集与副反应：• 使用低替代度树脂或假脯氨酸（Pseudoprolines）破坏氢键。• 微波/红外加热：缩短反应时间，减少天冬酰胺形成。现状：自动化合成仪可处理多肽序列，但在大规模生产中，微波加热可能导致受热不均和副产物。生物合成重组DNA技术 ,体系：大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞。半合成：将重组肽片段与化学合成片段连接（适用于需特定修饰的长肽）。优势：适合生产长肽、含复杂二硫键的肽（如胰岛素）；成本低，绿色环保。局限：天然仅限于20种氨基酸（除非结合基因扩展技术）。 4.治疗肽的修饰与结构优化化学修饰与结构优化 (Chemical Modification & Optimization) 此阶段旨在解决肽的不稳定性（酶解）和膜通透性差的问题。修饰层级策略/方法机制与作用代表性案例/技术序列筛选丙氨酸扫描将每个残基逐一替换为丙氨酸，识别对活性至关重要的关键残基。确定最小活性序列，作为后续修饰的基础。骨架修饰非天然氨基酸替换引入D-氨基酸、N-甲基化、β-氨基酸或类肽。作用：阻断蛋白酶识别位点，显著延长半衰期。案例：Selepressin（血管加压素类似物）。侧链修饰侧链替换使用高精氨酸、β-苯丙氨酸等非天然侧链。作用：增加与靶点的亲和力及选择性。二级结构模拟环化技术建立首尾、侧链-侧链或骨架-侧链的共价连接。作用：降低构象熵，提高结合亲和力；掩埋极性基团，提升膜通透性。 α-螺旋稳定化 1. 订书肽 (Stapled Peptides)：在i, i+4或i+7位置引入非天然氨基酸进行烯烃复分解闭环。2. 氢键替代：用共价键替换分子内氢键。作用：强制肽形成螺旋结构，使其能作为PPI（蛋白-蛋白相互作用）抑制剂进入细胞。技术：全碳氢“订书针”、内酰胺桥。 β-折叠/发卡模拟引入D-Pro-L-Pro模板或大环化结构。稳定β-发卡结构，用于模拟特定的PPI界面。肽链环化及α螺旋、β折叠和β链稳定策略分子内交联的形成可以稳定肽链的不同二级结构。 i和i+4或/和i+7之间的侧链交联以及氢键替代交联可以稳定α螺旋。侧链-侧链、头-尾和侧链-尾环化可以稳定转角、环状结构和β结构（β折叠和β链）。 D-Pro-L-Pro支架可以特异性地稳定反平行β发夹结构。 5.肽在疾病中的研发和应用治疗性多肽在各疾病领域的研发与应用全景疾病领域细分适应症/靶点关键药物/肽作用机制与临床价值1. 糖尿病及并发症2型糖尿病 GLP-1受体激动剂:• Exenatide (艾塞那肽)• Liraglutide (利拉鲁肽)• Lixisenatide (利西拉来)• Dulaglutide (度拉糖肽)• Semaglutide (司美格鲁肽) • 机制：模拟GLP-1，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，增加饱腹感，延缓胃排空。• 优势：除降糖外，具有肾脏保护、心血管获益及减重效果。糖尿病肾病 Lixisenatide, Liraglutide • Lixisenatide：抑制NHE3，减少尿液电解质排泄。• Liraglutide：降低GFR和尿白蛋白排泄率，抗氧化应激。心血管并发症 Liraglutide, Semaglutide • 临床证实具有心血管获益（可能通过抗动脉粥样硬化机制）。肥胖症 Exenatide, Liraglutide • 通过中枢调节增加饱腹感，显著降低体重和内脏脂肪。骨质疏松并发症 Liraglutide • 改善骨质量，涉及骨髓外泌体介导的Wnt/β-catenin通路。2. 心血管疾病休克/低血压Angiotensin II (2017批准) • 用于感染性休克或其他分布性休克的升压治疗。高血压 • IRW (蛋清来源三肽)• 微藻来源肽 (WPRGYFL等) • 机制：抑制ACE或上调ACE2表达，调节RAAS系统。心力衰竭Nesiritide (重组BNP, 2001批准)Cenderitide(在研) • Nesiritide：治疗急性失代偿性心衰（因特异性差应用受限）。• Cenderitide：双重NPR-A/NPR-B激动剂，用于心衰和肾衰，不仅利钠还抗纤维化。其他靶点 • VIP (血管活性肠肽)• RD808 (环肽) • VIP输注可逆转心肌纤维化；RD808中和β1-肾上腺素受体自身抗体，减轻心肌损伤。3. 胃肠道疾病短肠综合征 (SBS)Teduglutide (GLP-2类似物, 2012批准) • 机制：抵抗DPP-4降解，促进肠隐窝细胞生长，增加营养吸收。• 效果：减少或消除患者对肠外营养的依赖。炎症性肠病 (IBD) • Periplanetasin-2 (蜚蠊来源)• CopA3 (蜣螂来源)• PR-39 (猪骨髓来源) • 机制：抗菌肽，修复肠上皮，阻断毒素引起的炎症。便秘/囊性纤维化(CF)Linaclotide (利那洛肽, GCC激动剂)Tenapanor (NHE3抑制剂) • 改善便秘，Tenapanor还能通过抑制钠吸收改善CF小鼠的胃肠传输。胃损伤/胃癌 • Octreotide(奥曲肽)• GEBP11 (归巢肽)• H-P-6 (抗H. pylori肽) • Octreotide：缓解应激性胃溃疡。• GEBP11：靶向肿瘤血管，用于胃癌成像和载药。• H-P-6：抑制H. pylori诱导的癌细胞增殖。4. 肿瘤已批准药物Mifamurtide (骨肉瘤)Carfilzomib(多发性骨髓瘤) • 少数获批用于实体瘤或血液瘤治疗的肽类药物。放射性核素治疗/成像177Lu-dotatate (2018批准)99mTc-3PRGD2 • 机制：结合生长抑素受体，释放放射性核素杀伤神经内分泌肿瘤。• 成像：RGD肽用于甲状腺癌等肿瘤的SPECT/CT显像。肽偶联药物 (PDC) AN-152 (LHRH-阿霉素) • 靶向LHRH受体阳性的乳腺癌/卵巢癌，降低化疗毒性。免疫检查点阻断 • PL120131, DS-I/II (PD-1结合肽)• NP-12 (PD-L1结合肽) • 阻断PD-1/PD-L1相互作用。NP-12在临床前模型中显示出与单抗相当的抗肿瘤效果。 p53通路/其他ALRN-6924 (Stapled Peptide) • 订书肽，双重抑制MDM2/MDMX，恢复p53功能（治疗白血病）。毒素肽 Hanatoxin-1, LaFr26 (蜘蛛毒素) • 特异性阻断肿瘤细胞高表达的离子通道（如K+通道）引起细胞毒性。5. 抗病毒 HIV (艾滋病)Enfuvirtide (恩夫韦肽, 2003批准)Sifuvirtide (西夫韦肽, 在研) • 机制：结合gp41，阻断病毒与宿主细胞膜融合（融合抑制剂）。 HCV (丙肝)Boceprevir, Telaprevir (2011批准) • 机制：抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶，阻断病毒复制。 HBV/HDV (乙肝/丁肝)Myrcludex B (Bulevirtide) • 机制：病毒进入抑制剂，III期临床显示良好安全性。流感病毒 Flufirvitide • 针对流感病毒的肽类抑制剂。 COVID-19 (SARS-CoV-2) 肽疫苗融合抑制剂 • 疫苗：基于S蛋白B/T细胞表位设计的表位疫苗。• 治疗：设计用于阻断S蛋白介导膜融合的泛冠状病毒抑制剂。总结治疗性多肽（Therapeutic Peptides）已不再仅仅是填补小分子与抗体之间空白的“配角”，而是正在演变为药物研发舞台上的“主角”。从早期挖掘胰岛素、毒素等“天然产物”（Natural Products），进化为利用噬菌体展示、mRNA展示及PPI结构分析进行的“理性设计”（Rational Design）。针对多肽“透膜性差”与“半衰期短”的天然短板，化学修饰（如订书肽技术、脂化修饰）与合成生物学（如遗传密码扩展技术）提供了强有力的解决方案。特别是口服司美格鲁肽（Semaglutide）的成功，标志着多肽给药方式的革命性突破。以GLP-1受体激动剂在代谢疾病领域的统治级表现为基点，多肽药物正向肿瘤治疗（如PDC药物、放射性核素偶联）、抗病毒及罕见病领域深度渗透。参考文献 Therapeutic peptides: current applications and future directions AI4Peptide交流群请备注:姓名_研究方向_公司/学校

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100 项与司美格鲁肽（中山万汉）相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床1期	中国	中山万汉制药有限公司	2025-02-06
2型糖尿病	临床1期	中国	深圳市健翔生物制药有限公司	2025-02-06
肥胖	临床申请批准	中国	中山万汉制药有限公司	2025-12-26