Salinomycin

摘要 作为一种新型靶向治疗手段，肽-药物偶联物整合了肽段、药物载荷及连接子，构建了一套高效的药物递送系统。该模块化设计在保留靶向治疗固有选择性优势的同时，赋予了其一系列治疗潜力：包括增强药物靶向性、实现可控药物释放、提高生物利用度，以及降低系统毒性和免疫原性。更重要的是，PDCs可借助其主动靶向能力与刺激响应性药物释放特性，诱导免疫原性细胞死亡，并协同重编程免疫抑制性肿瘤微环境，从而实现对肿瘤的精准干预。该策略展现出良好的有效性与安全性平衡，在免疫治疗中潜力显著，最终可提升抗肿瘤治疗指数。目前，PDC药物Lutathera已获美国FDA批准用于癌症治疗，另有多个PDC候选药物正处于临床试验阶段。本文系统综述了过去五年间PDCs在癌症治疗领域的最新研究进展，重点阐述了基于肽段、连接子和药物的分子设计策略，以及如采用纳米策略构建PDCs等近期技术突破，并探讨了PDCs在单药治疗和联合治疗中的应用。此外，文中还分析了PDCs的治疗优势、现存挑战与未来临床应用前景，以期为深入理解PDCs及推动未来抗肿瘤治疗发展提供新的视角。 引言 肽-药物偶联物（PDCs）是一类由靶向肽、治疗药物和刺激响应性连接子组成的靶向治疗剂。通过结合肽的精准识别能力和药物的可控释放特性，PDCs能够实现高效且肿瘤选择性的药物递送。其作用机制涉及肽介导的受体结合或内吞作用，将细胞毒性药物（如多柔比星、喜树碱）、抑制剂或光敏剂内化至肿瘤细胞中，通过嵌入DNA、抑制微管蛋白、抑制拓扑异构酶或破坏核苷酸合成等途径诱导细胞凋亡。PDCs的模块化设计增强了药物在肿瘤部位的浓度，允许精细调控释放动力学，并降低了全身毒性。凭借这些协同作用和安全性优势，PDCs正推动着精准肿瘤学领域的发展。迄今为止，PDC药物Lutathera已分别获美国FDA批准用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤和多发性骨髓瘤，另有多款候选药物正在针对食管癌、胶质瘤和非小细胞肺癌等癌症进行临床试验。 PDCs的肽组分可以是受体靶向肽或细胞穿膜肽，有助于特异性结合细胞表面受体或增强细胞内递送。药物载荷通常是细胞毒性剂（如多柔比星、紫杉醇）、抗肿瘤抑制剂（如丝裂霉素）或光敏剂（如卟啉衍生物）。连接子不仅作为共价桥梁，还充当响应模块，能够在特定的肿瘤微环境条件（如酸性pH、富集酶或升高的活性氧）下释放药物。这种靶向和触发释放机制促进了局部高药物浓度，提高了治疗指数，并最大限度地减少了全身毒性和免疫原性。此外，肽凭借其低免疫反应性、高效的肾脏清除和有限的组织非特异性渗透，为安全性做出了贡献。PDCs的模块化架构支持对肽序列、连接子化学和药物类型的定制，从而能够适应不同的肿瘤分子特征。值得注意的是，某些PDCs可以自组装成纳米结构。融合了纳米药物与靶向递送的优势。这类纳米PDCs提供了增强的肿瘤蓄积、延长的循环时间以及个性化联合策略的潜力。 肽合成技术的进步，包括固相和液相方法，促进了复杂肽序列的构建。D-氨基酸取代、环化和引入非天然氨基酸等结构修饰进一步提高了抗蛋白水解稳定性和结合亲和力。连接子设计同样关键：可裂解连接子（如腙键、二硫键）允许在病理生理刺激下控制药物释放，而不可裂解连接子则增强了血浆稳定性并延长了半衰期。近年来，PDC的设计已从传统的分子偶联物演变为多功能纳米级递送系统。这些纳米PDCs通过疏水相互作用、氢键或π–π堆积相互作用自组装，并整合了多级靶向、刺激响应性药物释放、联合疗法（如化学-免疫-光疗）和增强的组织穿透等特性。纳米尺度促进了肿瘤选择性的药物富集，并通过共载诊断剂（如Gd³⁺）支持诊疗一体化应用。 鉴于PDCs在肿瘤治疗和靶向药物递送领域已显示出突破性潜力（图1），本文回顾了PDCs的发展历程和研究突破，重点聚焦2020年以来PDCs的分子构建策略及其在肿瘤治疗中的应用（表1），包括系统分析不同类型肽、连接子优化和载药选择等关键设计要素，并述评了新兴技术（如纳米尺寸PDCs）的研究突破。同时，探讨了PDCs作为单药及其与化疗、免疫疗法等联合方案在临床应用中的进展。此外，也讨论了PDCs的治疗优势、现有挑战及未来的临床应用前景。 PDCs的发展历程 1913年，德国科学家Paul Ehrlich提出了“生物导弹”的概念，通过将毒性药物搭载在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，以实现精准杀死癌细胞的目标，这为PDCs奠定了概念基础。20世纪80至90年代，多个研究组发现了肽的肿瘤受体特异性结合能力。受抗体-药物偶联物（ADCs）的启发，研究人员开始利用肽具有分子量较低、合成较简单等优势作为靶向部分，开创了将肽与细胞毒性药物偶联的先河。21世纪初，研究人员设计了首个PDC，将放射性核素（如¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y）与生长抑素类似物偶联用于神经内分泌肿瘤治疗。首款PDC药物¹⁷⁷Lu-DOTATATE（商品名Lutathera）于2009年在NETTER-1试验下进入III期临床开发，研究其在进展性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的靶向放射性核素治疗中的应用。2011年，基质金属蛋白酶（MMP-2）敏感配体被开发并应用于PDCs，实现了在肿瘤微环境中特异性触发细胞毒性药物释放。2014年，哈佛大学团队设计了两亲性肽-紫杉醇自组装PDCs，通过形成纳米颗粒来增加肿瘤蓄积，突破了实体瘤的穿透屏障。2018年，首款PDC药物Lutathera获FDA批准用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。2019年，斯隆凯特琳纪念癌症中心开发了靶向PSMA/CD46的双环肽-PDC，通过双受体协同作用克服前列腺癌的异质性耐药。2020年，诺华公司公布了口服PDC（环孢素A偶联NVP015）的临床前数据，生物利用度达30%，突破了肽类药物的口服递送瓶颈。2021年，第二款PDC药物美法仑氟苯酰胺获FDA批准用于多发性骨髓瘤，通过肿瘤中高表达的氨肽酶实现烷化剂的选择性释放。2023年，PDCs扩展到非肿瘤学应用，例如靶向TGF-β的抗纤维化PDCs和抗菌肽-抗生素偶联物。2024年，拜耳公司启动了一款诊疗一体化PDC（⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-BAY-356）的I期临床试验，首次实现了PET成像与靶向放疗的同步（图2）。 目前，全球已有超过30种PDCs进入临床试验，靶向包括实体瘤、血液恶性肿瘤和代谢疾病在内的多种治疗领域（表2）。这一快速进展凸显了PDCs作为治疗平台的巨大潜力。尽管多项PDC候选药物在特定临床试验中已显示出良好的疗效，但大多数仍处于I/II期阶段，其临床疗效和安全性仍需通过更大规模的研究进一步验证。迄今为止，仅有两款基于PDC的药物获得美国FDA批准。其中一款是Lutathera（镥[¹⁷⁷Lu]奥曲肽），是一种肽受体放射性核素疗法，于2018年获批。它由生长抑素类似物奥曲肽通过DOTA螯合剂与放射性核素¹⁷⁷Lu偶联而成。该药物选择性靶向过表达生长抑素受体亚型2的肿瘤，通过局部β辐射发射诱导DNA损伤和细胞死亡。III期NETTER-1试验确立了其对生长抑素类似物耐药的晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的疗效。与高剂量奥曲肽LAR相比，¹⁷⁷Lu-Dotatate组（每次给药7.4 GBq，每8周一次，共4个周期）表现出显著优越的结果：无进展生存期的风险比为0.21（95% CI: 0.13–0.33），20个月PFS率分别为65.2% vs 10.8%。客观缓解率为18%，显著高于对照组的3%。中期分析也显示出总生存期的有利趋势。长期安全性数据显示，骨髓增生异常综合征发生率较低（约2%），肾毒性可控。 美法仑氟苯酰胺是一种靶向氨肽酶的烷化剂，属于肽-药物偶联物。由于其独特的亲脂结构，该药物能快速穿过细胞膜，并被细胞内氨肽酶迅速水解以释放活性烷化代谢物，通过诱导DNA交联发挥抗肿瘤作用。基于II期HORIZON研究的阳性结果，美法仑氟苯酰胺于2021年2月26日获得FDA加速批准，联合地塞米松用于治疗既往接受过至少四线治疗、且疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体耐药的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。研究显示，在157例经过重度预处理的患者中，该方案实现了29%的客观缓解率，无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为11.6个月。然而，其安全性显示出显著的血液学毒性：≥3级中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率分别为79%、76%和43%。基于这些风险，制造商于2021年10月自愿将该产品从美国市场撤出。这一决定凸显了在加速批准路径下通过确证性临床试验验证临床获益的重要性，也凸显了在多药耐药骨髓瘤患者中实现持久生存获益方面持续存在的挑战。PDCs中的肽 作为PDCs的核心组成部分，肽是由肽键连接的5-50个氨基酸组成的短链生物分子，分子量范围为500至10,000 Da。肽相较于蛋白质具有明显优势，包括分子尺寸更小、结构多样性更强、化学修饰更容易以及可通过化学合成或生物工程策略高效生产。氨基酸序列的内在多样性赋予了肽两亲性、阳离子性或疏水性等特征，并具有低免疫原性。这些特性使其具备关键的生物学功能，包括膜转运、靶点识别和环境响应性。根据其功能特征，肽可分为靶向肽（TPs）、细胞穿膜肽（CPPs）和多功能肽。通过战略性的化学修饰和结构工程，结合受体特异性识别机制和受体介导的跨膜转运/膜穿透能力，PDCs实现了增强的肿瘤特异性蓄积和高效的组织穿透。这种功能优化赋予了PDCs多种治疗优势，包括精准的肿瘤靶向、生理屏障穿透、位点特异性药物蓄积和降低的全身毒性。总的来说，这些进展使PDCs成为靶向癌症治疗的新型战略平台。靶向肽 TPs代表一类通过噬菌体展示或化学文库筛选获得的功能性短肽序列，能够特异性识别并结合靶点受体。TPs通常由3-14个氨基酸组成，可特异性结合肿瘤细胞表面或微环境中过度表达的受体。TPs通过模拟天然配体结构或关键氨基酸序列来实现精确的受体识别。其特定的空间构象使其能够与受体结合域互补匹配，其中关键氨基酸残基通过形成氢键网络、静电吸引和疏水相互作用实现精确靶向。在PDCs中整合TPs可实现主动的肿瘤靶向。与TPs偶联有助于药物在肿瘤组织中局部蓄积，从而提高瘤内药物水平，增强治疗效果，同时最大限度地减少全身毒性。此外，与TPs形成PDCs有助于提高药物的稳定性和水溶性，从而增强生物利用度。 TPs因其固有的两亲性结构而表现出显著增强疏水性治疗剂溶解度的能力，从而改善生物利用度和制剂可行性。此外，TPs可以通过受体介导的转胞吞作用主动穿过血脑屏障，直接解决胶质母细胞瘤化疗中关键的药物递送瓶颈。Backer等人通过将SN-38与T7肽（HAIYPRH）通过组织蛋白酶B可裂解的Val-Ala连接子偶联，开发了一种用于胶质母细胞瘤治疗的PDC T7-SN-38。T7肽通过与BBB内皮细胞和胶质瘤细胞上高表达的转铁蛋白受体特异性结合，促进通过受体介导的内吞作用穿过BBB，并增强颅内药物蓄积。VA连接子可被肿瘤组织中过度表达的组织蛋白酶B特异性水解，从而实现T7-SN-38的局部激活和随后SN-38的释放以发挥抗肿瘤作用（图3A）。在组织蛋白酶B激活下，T7-SN-38在24小时内可高效释放高达80%的SN-38，对U87MG细胞显示出强效的细胞毒性，IC50为70.07 nM。总之，T7-SN-38的模块化设计提供了一种克服BBB、增强肿瘤蓄积和降低全身毒性的新策略。 肿瘤表面标志物的异质性为开发高特异性TPs奠定了基础，从而能够实现PDCs的精确递送，以增强肿瘤选择性并降低全身毒性。利用靶向TfR的肽B6（GHKAKGPKKC）特异性结合在结直肠癌细胞上高表达的TfR的能力，Zhang等人设计了靶向TfR的PDC LWJ-M30用于CRC治疗。LWJ-M30通过二硫键连接子将B6肽与美登素（DM1）偶联构建而成。LWJ-M30可利用B6肽对CRC相关TfR的特异性实现肿瘤靶向递送，依靠肿瘤细胞内的还原性细胞内环境触发二硫键断裂并释放活性DM1，从而发挥抗肿瘤作用（图3B）。体内研究表明，与游离DM1对照组相比，LWJ-M30能有效抑制CRC移植瘤（特定细胞系）的肿瘤生长，且具有良好的生物安全性。总之，这种结合了TfR靶向肽和细胞内还原响应性释放机制的PDCs构建策略在降低毒性的同时增强了疗效，从而为靶向CRC治疗提供了一种治疗途径。 为了应对结直肠癌治疗中的挑战，并克服靶向癌症干细胞的有效药物沙利霉素（Sal）水溶性差和缺乏靶向特异性的问题，Hao等人通过二硫键将靶向CD44的A6肽（CRRETAWAC）连接到沙利霉素上，开发了一种PDC Sal-A6。采用20-OH修饰策略而非传统的1-COOH位点来连接A6肽和沙利霉素衍生物，在保留沙利霉素生物活性的同时，实现了CD44介导的肿瘤靶向和肿瘤微环境中谷胱甘肽响应的药物释放。Sal-A6协同结合了CD44靶向和CSC抑制作用，同时二硫键连接实现了肿瘤特异性药物释放，实现了强效的抗肿瘤作用和逆转铂类耐药（图3C）。Sal-A6对CD44+结直肠癌细胞显示出增强的效力，尽管在体外其IC50值在微摩尔范围内（从12.42降至5.45 μM）。因此，它能在小鼠模型中有效抑制肿瘤生长，并在体内下调CSC标志物Nanog和Oct-4的表达，证明了其克服耐药性的潜力。 TPs可以进一步被设计成自组装纳米递送系统，形成具有高载药能力、增强稳定性和肿瘤靶向蓄积的纳米颗粒，从而显著提高PDCs的递送效率和治疗效果。为了解决CPT在CRC治疗中的全身毒性和靶向性差的问题，Du等人开发了OCENM，这是一种基于CPT-ET偶联物的肿瘤靶向和刺激响应性纳米药物，实现了肿瘤特异性CPT蓄积和协同抗肿瘤作用。OCENM由自组装的两亲性单元组成，其中靶向富含亮氨酸的α-2-糖蛋白1（LRG1）的亲水性ET肽（ESYSAKHRIMLT）通过组织蛋白酶B可裂解的连接子与CPT偶联，同时共同递送PARP抑制剂奥拉帕尼以破坏DNA修复机制。利用ET肽对LRG1的高亲和力，OCENM能够将CPT精确递送至LRG1过表达的CRC肿瘤，而奥拉帕尼通过阻断修复通路加剧DNA损伤，协同诱导肿瘤细胞凋亡（图3D）。在MC38荷瘤小鼠中，OCENM表现出与联合治疗相近的抗肿瘤活性，实现了90.6%的肿瘤重量抑制。这项工作开创了一种LRG1靶向的纳米递送策略，将组织蛋白酶B触发的药物释放与双重作用的DNA损伤/修复抑制相结合，为在CRC治疗中提高疗效和降低毒性提供了一种新方法。 细胞穿膜肽 CPPs是由5-30个氨基酸组成的肽，能够通过直接穿透或内吞作用高效穿过细胞膜，从而增强治疗药物（核酸、蛋白质、纳米颗粒）的细胞内递送，提高疗效并降低正常细胞毒性。CPPs的跨膜特性主要受其阳离子性或两亲性性质调控，促进通过直接穿透和能量依赖性内吞途径进入细胞。在直接穿透过程中，CPPs的阳离子区域与阴离子膜磷脂之间的静电相互作用诱导瞬时孔形成，促进偶联治疗药物的被动扩散。或者，内吞内化通过各种机制发生，包括网格蛋白介导的摄取、小窝蛋白依赖性途径和大胞饮作用，所有这些都主动将PDCs转运到细胞内。 在PDCs的设计和应用中，CPPs显示出卓越的跨膜能力，不仅能高效地将药物载荷递送穿过细胞膜，还能采用不同的内化机制，包括直接与脂双层相互作用（形成瞬时孔）或静电吸引介导的内吞作用（通过网格蛋白依赖/非依赖途径或大胞饮作用），随后进行有效的内体逃逸以确保细胞质内药物释放。这种高效的跨膜递送系统显著增强了细胞内药物蓄积，特别是克服了传统递送方法对膜不通透性治疗药物的限制，同时通过优化细胞质滞留显著提高了药物生物利用度。 作为一种膜活性、细胞穿透和细胞渗透性活性肽，蜂毒肽可用作PDCs设计中有效的药物递送载体。为了解决蜂毒肽在临床上的局限性，例如高全身毒性和缺乏肿瘤特异性，Huang等人通过用组氨酸取代精氨酸和赖氨酸残基，然后通过C末端的二硫键连接CPT，设计了一系列pH可激活的蜂毒肽类似物（AAM系列），从而创建了双功能PDC CPT-AAM-1/2。在酸性条件下，组氨酸质子化带正电荷，从而能够静电靶向带负电荷的肿瘤细胞膜并增强细胞内药物蓄积（图4A）。在较高浓度（10 μM）下，CPT-AAM-1可通过蜂毒肽的成孔活性直接裂解细胞膜。在体内，瘤内注射CPT-AAM-1通过荧光成像验证了其在肿瘤内的精确滞留，显示出强大的肿瘤生长抑制效果（与对照组相比减少超过10倍），并且延长了生存期而未出现主要器官毒性。总之，这种膜破坏和细胞内药物释放的肿瘤特异性双模式疗法为克服肿瘤异质性和蜂毒肽转化障碍提供了一种新策略。 基于CPP的双功能PDCs可以同时利用膜穿透能力来提高药物生物利用度和肿瘤蓄积，利用靶向部分来增强肿瘤选择性，从而发挥主动治疗作用，协同增强治疗效果。为了解决紫杉醇（PTX）在胶质母细胞瘤治疗中的关键局限性，包括水溶性差、肿瘤靶向性不足和耐药性，Rizvi等人通过酸不稳定的琥珀酸连接子（SA）将PTX偶联到双功能CPP c[RGDKLAK]上，设计了一种pH响应性PDC（CPP-SA-PTX）。c[RGDKLAK]肽介导双重治疗效果，其中RGD序列选择性靶向胶质母细胞瘤细胞上过表达的αvβ3整合素受体，而KLA序列介导肿瘤细胞凋亡。SA连接子可以在肿瘤微环境中特异性水解，从而实现肿瘤选择性药物释放（图4B）。CPP-SA-PTX在生理条件下表现出卓越的稳定性（>90%），但在pH 5.0条件下24小时内可实现91%的PTX释放，SPECT成像证实其显著增强了肿瘤特异性药物蓄积。体内研究表明，在胶质母细胞瘤荷瘤小鼠中，CPP-SA-PTX在5.9 μmol/kg剂量下显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积减少51%，与对照组相比显示出3.03倍更高的抗肿瘤疗效。这种整合了肿瘤靶向穿透、pH控制药物释放和诊疗一体化能力的PDC设计，为优化胶质母细胞瘤治疗的肿瘤选择性和治疗性能建立了一种潜在策略。 此外，基于CPP的PDCs可以被设计成纳米递送平台，以解决核酸药物递送中的关键挑战，如核内化效率低、癌症干细胞靶向性差以及多药协同作用不足，从而显著提高治疗效果。通过将CPP RW9（RRWWRRWRR）在其N端与5-氟尿嘧啶（5-FU）连接，并在其C端与基于异羟肟酸的HDAC抑制剂连接，开发了多功能PDC FU-NHOH。FU-NHOH利用带正电的RW9肽与核酸药物AS1411进行静电复合，使其自组装成基于PDC的纳米结构核酸递送系统。RW9肽作为结构骨架，提供阳离子特性和膜穿透能力（图4C）。通过内吞作用细胞内化后，FU-NHOH可诱导超过50%的癌细胞凋亡。PDC FU-NHOH通过多种治疗效应模式，包括5-FU抑制DNA合成、HDAC抑制剂促进组蛋白乙酰化以及AS1411通过其适体活性直接抑制肿瘤增殖，实现了对CSC样细胞的选择性清除并克服耐药性。这种“组装诱导的协同”PDC-核酸纳米递送系统通过分子整合和自组装实现了核靶向递送，显示出对CSC样群体显著增强的细胞毒性，并提供了一种潜在的多功能组合策略来对抗肿瘤耐药性。 多功能肽 多功能肽是合成的肽构建体，其结合了多个功能域，能够在统一的分子框架内同时实现靶点特异性结合、细胞膜易位和微环境响应行为。多功能肽的合理设计通常采用计算机辅助方法或噬菌体展示筛选来识别核心功能域，随后战略性地融合靶向基序（如RGD、NGR）与治疗序列（如促凋亡肽、细胞穿膜肽）。通过位点特异性引入非经典氨基酸或环化修饰进一步优化以增强结构稳定性，同时在关键位置整合环境响应元件（如pH敏感的组氨酸残基或蛋白酶可裂解连接子）以精确调节物理化学性质和生物活性。通过精确的分子工程，将多种功能整合到单个序列中，通常通过计算机辅助设计或噬菌体展示筛选核心功能域，例如直接将靶向序列（如RGD、NGR）与治疗序列（如促凋亡、细胞穿膜）融合。随后，通过引入非经典氨基酸或环化修饰来增强稳定性。最后，在关键位点整合环境响应元件（如pH敏感的组氨酸、蛋白酶底物）。 在基于多功能肽的PDCs中，这些工程化的肽作为核心功能模块，通过其独特的结构特征实现多模态协同抗肿瘤作用。通过整合主动肿瘤靶向蓄积、增强组织穿透以克服基质屏障和/或刺激响应性顺序药物释放，激活这些多重机制以实现协同抗肿瘤作用。这些创新策略可以通过在单个分子结构中统一靶点识别、穿透增强和协同细胞毒性，克服传统PDCs的功能局限性，从而为开发具有更高疗效和更低全身毒性的肿瘤靶向疗法提供新策略。 在PDCs的设计中，将TPs与CPPs整合可以结合靶向和穿透两种功能，从而显著提高药物的抗肿瘤效果。为了解决PTX在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）中水溶性差、肿瘤穿透性不足和脱靶毒性等关键挑战，Wang等人通过将肿瘤靶向肽A7R（ATWLPPR）与细胞穿膜肽TAT（RKKRRQRRR）结合，设计了一种亲水性融合肽TAR（CRKKRRQRRRATWLPPR），然后通过酸和酶可裂解的酯键将疏水性PTX与之偶联，使其能够自组装成纳米级PDC——PTX-SM-TAR。A7R肽选择性靶向在肿瘤血管系统和癌细胞上过度表达的NRP-1受体，而TAT肽可增强细胞内化作用。在肿瘤微环境中，酸/酯酶不稳定的酯键发生断裂，释放出活性PTX。PTX-SM-TAR在体内能够显著增强瘤内PTX蓄积（比游离PTX高1.64倍），并在15.6 mg/kg剂量下实现43.24%的肿瘤生长抑制率，且无主要器官毒性。因此，这种“肽-药物自组装纳米平台”实现了PTX的肿瘤靶向递送和屏障穿透转运，为TNBC治疗提供了一种具有增强疗效和降低毒性的潜在治疗策略。 多功能肽可以在PDCs中进一步设计为单受体靶向和酶响应级联系统，显著增强肿瘤选择性和时空精确的药物释放。Deng等人通过谷胱甘肽响应的二硫键将多功能肽LT-1与紫杉醇（PTX）共价偶联，创新性地开发了一种“智能”PDC，命名为LTP-1。LT-1通过整合促黄体生成素释放激素（LHRH）靶向肽（pGHWSYGLRPG）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）可裂解序列（PLGLAG）和细胞穿膜肽T2（FKKFFRKLL）进行精确工程，这些部分通过基于半胱氨酸的连接子相互连接。LHRH肽特异性识别肿瘤细胞表面过度表达的LHRH受体，实现初级靶向。在肿瘤微环境中，MMP-2裂解PLGLAG序列，释放CPP-PTX。细胞内存作用后，高浓度的细胞内GSH裂解二硫键，最终触发活性PTX的释放（图5A）。在MCF-7异种移植模型中，LTP-1能够显著增强瘤内PTX蓄积，从而显示出显著的抗肿瘤功效。总之，这种级联设计通过提高肿瘤靶向特异性和细胞内药物蓄积，显著增强了治疗效果，同时降低了全身毒性，从而克服了抗癌治疗中的紫杉醇耐药性。 多功能肽还可以进一步整合TPs与功能基序，以实现协同抗血管生成和化疗效果，从而增强药物敏感性，有效减少肿瘤复发等。Qi等人设计了一种模块化的基于肽的纳米药物（ORI-VGB NMs），以解决食管鳞状细胞癌（ESCC）手术后残留肿瘤细胞引起的复发和转移这一关键挑战。将VEGFR1/VEGFR2双特异性抗血管生成肽VGB（CIKPHQGQHICNDE）通过酯键与疏水性抗肿瘤药物冬凌草甲素（ORI）共价偶联，然后自组装成酯酶响应性纳米胶束ORI-VGB NMs。ORI-VGB NMs在肿瘤微环境中发生酯酶催化解离，释放出ORI，ORI通过下调Bcl-2和上调Bax/Caspase-9诱导EC109细胞凋亡。同时，释放的VGB肽通过抑制p-ERK/p-Akt/p-FAK信号通路，有效抑制内皮细胞迁移和血管生成（图5B）。在体内术后复发模型中，ORI-VGB NMs能够通过EPR效应主动靶向肿瘤，并协同抑制血管生成和消除残留癌细胞。值得注意的是，与游离药物对照组相比，治疗组小鼠的肿瘤生长抑制效果增强了3倍。 自组装肽 自组装肽（SAPs）是人工设计或天然存在的短氨基酸序列。其特点是能够响应肿瘤微环境特异性信号，如局部过度表达的蛋白酶、轻度酸性pH或特定离子浓度。通过氢键、疏水效应、静电相互作用和π-π堆积等多种非共价相互作用的协同效应，这些肽从分子状态自发组织成具有层级结构的纳米结构。这些结构可能包括纳米纤维、纳米颗粒或三维水凝胶网络。这一动态组装过程由触发剂诱导的肽骨架构象变化启动，引导形成诸如β-折叠等作为基本构建单元的二级结构。这些单元随后通过精细调控的分子间相互作用自组织成纳米结构。在PDCs的设计中，SAPs通过多级机制实现对药物递送过程的精确控制，同时可控释放策略优化了治疗窗口，从而为精准抗癌策略提供了一条潜在的技术路径。 作为PDCs核心结构组分的SAPs，通过精密的分子设计实现了主动肿瘤靶向和多种环境响应性药物释放。这种方法显著提高了药物递送的特异性和治疗效果。为了实现主动靶向，这些肽可以进行功能修饰，以呈现特定的靶向配体，例如RGD或NGR环肽，它们对肿瘤细胞表面过度表达的受体表现出高亲和力。这些靶向模块不仅引导整个偶联物在肿瘤部位选择性蓄积，还高效促进受体介导的内吞作用，从而为后续的细胞内药物释放奠定基础。细胞内存作用后，SAPs的响应性释放机制被肿瘤微环境独特的信号激活。肿瘤组织特有的轻度酸性条件或甚至更低的内体/溶酶体pH会裂解pH敏感连接子（如腙键），最终导致纳米结构解体并触发药物释放。同时，肿瘤微环境中过度表达的基质金属蛋白酶或组织蛋白酶可以特异性裂解嵌入肽序列中的酶响应位点，诱导构象转变或纳米结构崩解。外源性物理刺激，如近红外光，也可以通过耦合的光热剂远程触发自组装结构的物理破坏，从而启动药物释放。这种将主动靶向与多种响应性药物释放能力整合到单一系统中的策略，显著增强了PDCs的治疗精确性，同时有效降低了对正常组织的全身毒性。 SAPs作为PDCs的关键组成部分，其可编程的分子结构能够实现多种纳米拓扑形态的自下而上构建。每种结构配置在药物递送领域都展现出独特的优势。当SAPs形成高长径比的纳米纤维时，它们能有效模拟天然细胞外基质的纤维网络结构。这种仿生框架不仅为治疗剂提供了三维装载空间，还通过增强肿瘤组织内的滞留效应实现持续释放。这些仿生纳米纤维结构特别适用于局部植入治疗和组织再生医学。Zhang及其同事通过将自组装肽WEWITWY通过肽键直接偶联到代谢抑制剂氯尼达明上，开发了一种名为LND-W的PDC。LND-W自发形成稳定的纳米纤维，其中WEWITWY部分不仅充当递送载体，还能物理破坏癌细胞膜并启动早期的细胞焦亡信号。同时，氯尼达明抑制线粒体己糖激酶活性，触发活性氧爆发和Caspase-3激活。这一级联反应导致GSDME裂解，从而执行细胞焦亡程序并发挥抗肿瘤作用（图6A）。体外研究表明，LND-W能有效激活caspase-3/GSDME介导的焦亡通路，诱导强烈的免疫原性细胞死亡。这一过程的特征包括显著升高的ROS水平、关键细胞因子的释放以及损伤相关分子模式（如CRT和HMGB1）的暴露。LND-W诱导焦亡的效率大约是游离氯尼达明的1.5倍。在4T1乳腺癌模型中，利用其卓越的肿瘤滞留和持续药物释放特性，Gel LND-W水凝胶不仅抑制了原发性肿瘤生长，还显著抑制了肺转移，并通过促进树突状细胞成熟和CD8+ T细胞浸润重塑了肿瘤免疫微环境。这些发现揭示了该设计系统的多方面抗肿瘤机制。SAPs利用其固有的自组装和膜破坏特性，将化疗诱导的细胞死亡从凋亡重定向为焦亡，从而克服肿瘤免疫治疗中免疫原性不足的问题，引发强大的抗肿瘤免疫。模块化的LND-W设计为例证，展示了实现局部、高免疫原性焦亡以及精确靶向和降低全身毒性的新方法。 基于SAP的纳米药物递送系统因其优异的生物相容性、可生物降解性和结构可调性，已成为克服传统化疗药物靶向效率差和全身毒性高的一个有前景的策略。Zhang及其同事专注于解决传统化疗药物如10-羟基喜树碱（HCPT）的局限性，该药物由于非特异性生物分布而疗效不佳且存在剂量限制性全身毒性。为此，他们设计了一种名为R-L-HCPT的PDC，通过戊二酸酐连接子将自组装抗癌肽R-lycosin-I与HCPT共价偶联合成。该偶联物在水溶液中自发组装成40-60纳米的纳米球，整合了药物载体和抗癌肽的双重功能。在该系统中，R-lycosin-I肽同时作为纳米级递送载体和具有膜穿透能力的协同抗癌剂。戊二酸酐连接子实现了小分子药物HCPT的高效、稳定共价负载，确保其精确发挥拓扑异构酶I抑制剂的作用（图6B）。R-L-HCPT纳米球表现出显著增强的细胞毒性，IC50值范围为2.9至6.6 μM，明显低于游离HCPT（13.1–48.7 μM），并诱导了高达71.05%的细胞凋亡率。在B16–F10黑色素瘤小鼠模型中，R-L-HCPT有效抑制了肿瘤生长，将肿瘤体积的增加限制在从200 mm³到700 mm³，而对照组则增长到3800 mm³，同时还减少了肺转移结节，且未引起显著的全身毒性。本研究通过自组装肽纳米球构建了一个尺寸可控、形态均一的多功能肽-药物纳米平台，该平台通过EPR效应增强肿瘤蓄积，因其高表面积而实现高效的疏水性药物负载，并具有可预测的药代动力学特性，为有效的低毒性癌症治疗提供了可能。 当SAPs在生理条件下形成三维水凝胶网络时，其主要优势在于作为局部药物递送的储库系统。单次注射即可实现持续和可控的药物释放，有效克服了传统制剂的半衰期短的限制。此外，这种凝胶基质为对剪切敏感的治疗性蛋白质或细胞疗法提供了保护性微环境。为了应对肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，特别是P-糖蛋白（P-gp）过表达介导的药物外排这一关键的临床挑战，Vilel及其同事开发了一类新型环状PDCs，命名为CPxTn-DOX。该系统通过酸敏感的腙键将多柔比星与抗菌两亲性环肽共价偶联，使其能够自发自组装成纳米管结构。阳离子环肽通过静电相互作用选择性靶向外化于癌细胞膜上的磷脂酰丝氨酸。这种靶向能力使通过自组装纳米管重建药物内化途径成为可能，同时其膜破坏能力促进内体逃逸。与此同时，酸敏感连接子在肿瘤微环境中介导受控药物释放。这种综合方法使多柔比星能有效绕过P-gp介导的外排，随后通过核靶向发挥其细胞毒性作用，从而提供了一种克服多药耐药的协同策略（图6C）。在体外孵育48小时后，CP1T10-DOX和CP2T10-DOX均显示出强大的生长抑制效果，Emax值分别为87%和86%，IC50值分别为38.4 μM和33.4 μM。72小时后，IC50值进一步降至10.8 μM和21.8 μM。两种偶联物的疗效均显著优于游离多柔比星，后者最大抑制效果仅为36%。本研究基于精确设计的膜活性抗菌环肽，开发了一个集成了靶向递送、自组装和耐药逆转能力的多功能平台。通过构建多样化的纳米结构、改变细胞内药物运输途径以及在酸性环境中保持化合物稳定性，该平台有效规避了经典的耐药机制，为治疗耐药性癌症提供了高效策略。 PDCs中的连接子 连接子是一种功能性桥接结构，共价连接肽（包括细胞靶向肽、细胞穿膜肽和多功能肽）与药物分子（如化疗剂、光敏剂和抑制剂）。这种连接机制确保了稳定性，并在整个递送过程中保持药物活性，同时防止在非靶向区域过早释放或降解。根据化学结构和响应机制，PDCs中的连接子大致可分为不可裂解型和可裂解型。不可裂解连接子主要包括硫醚、肟和三唑等结构，而可裂解连接子则包括二硫键、酯键、腙键和缩醛等类别。此外，根据其特定的裂解机制，可裂解连接子可系统分类为pH敏感型、氧化还原敏感型和酶敏感型等类别。每种连接子类型都表现出不同的释放特性和功能优势，从而能够精确控制药物释放曲线（表3）。 在PDCs中，连接子作为关键桥梁，不仅实现了药物与靶向肽之间的稳定偶联，还通过精密的分子设计实现多功能性。智能响应架构进一步赋予其微环境触发的药物释放能力，在维持体循环稳定性的同时，实现目标位点的精确药物活化。此外，通过将具有不同作用机制的治疗剂连接起来，这些连接子促进了协同治疗策略，最终实现了增强靶向特异性、降低全身毒性和提高治疗指数的综合目标。因此，优化连接子设计，例如通过整合可裂解部分和调节亲脂性等合理策略，可以显著增强口服吸收和肿瘤蓄积，同时延长药物活性并提高抗肿瘤疗效。此外，合理设计各种连接子架构，包括聚乙二醇修饰、可裂解/不可裂解配置以及酶/pH响应系统，不仅可以降低全身毒性和免疫原性，还能为PDCs实现多样化的递送策略。 不可裂解连接子代表在体循环过程中保持完整的化学稳定连接子，通常包含稳健的化学键，如琥珀酰亚胺硫醚、肟和三唑。在PDCs中，这些连接子通过强共价键保持结构完整性，显著增强药物-肽复合物的循环稳定性，同时有效防止因药物过早泄漏引起的脱靶毒性。Wang等人通过不可裂解连接子将靶向VEGFR的肽VEGF125-136（QKRKRKKSRYKS）与膜裂解肽KLU（KLUKLUKKLUKLUK）共价连接，设计了一种双功能PDC——QR-KLU。在QR-KLU中，不可裂解连接子确保了PDC的循环稳定性，同时实现由靶向肽介导的肿瘤组织蓄积。此外，高亲和力的VEGFR靶向肽（VEGF125-136）能够特异性识别肿瘤血管内皮细胞上过表达的VEGFR，从而有效阻断VEGF/VEGFR信号传导。同时，裂解肽KLU可以通过膜破坏直接消除肿瘤细胞（图7A）。在VX2兔肝癌模型中，QR-KLU显示出优异的治疗效果，诱导了93%的肿瘤坏死，显著高于DOX对照组。这种设计策略通过“靶向-穿透-杀伤”三重机制实现了增强的抗肿瘤效果，同时降低了全身毒性。 可裂解连接子是PDCs构建中最广泛使用的连接模块，其核心功能集中在能够响应生理刺激（如pH变化、氧化还原梯度）或通过酶催化（如溶酶体酶或组织蛋白酶）发生精确裂解，从而在靶点实现可控的载荷释放。与不可裂解连接子相比，可裂解连接子在PDCs中的主要优势在于其能够在靶组织内被微环境触发选择性裂解。这种时空可控的释放机制使得药物能够在病理部位快速蓄积，达到治疗阈值浓度，同时最大限度地减少脱靶分布及对正常器官的后续毒性。 响应性连接子可以通过两种不同的机制实现药物释放。例如，连接子中嵌入的化学敏感基团（如腙键或二硫键），可被肿瘤微环境中的低pH或高谷胱甘肽浓度等触发剂裂解。连接子中整合的酶可裂解序列（如Val-Cit二肽），可进一步被肿瘤过度表达的蛋白酶特异性识别和处理。这些双重裂解机制使得带有可裂解连接子的PDCs能够执行复杂的“环境响应-药物释放”级联，从而结合靶向递送和按需药物释放的双重优势，显著提高抗肿瘤疗效。这两种释放机制在单一分子平台上的协同整合，通过同时确保肿瘤选择性蓄积和局部载荷释放，显著提高了治疗指数。 利用这些裂解机制，可裂解连接子能够在PDCs中实现一系列“环境感知-药物释放”事件，从而整合靶向递送和按需载荷释放的双重优势。这种复杂的方法不仅增强了抗肿瘤疗效，还在分子层面实现了机制引导的智能药物递送策略。PDC中的酶响应连接子能够在位点特异性裂解（例如，在靶酶高表达的肿瘤微环境中），通过酶触发实现时空精确的药物释放。为了解决胃癌治疗中化疗和放疗的脱靶毒性挑战，Chen等人创新性地设计了一种靶向肿瘤特异性抗原KK-LC-1的PDC。通过将靶向KK-LC-1的环九肽1131（CKNTALTTC）与微管抑制剂MMAE通过酶可裂解连接子（vc-PABC）偶联，他们构建了一种具有肿瘤选择性药物递送潜力的PDC——1131-MMAE。在肿瘤微环境中，组织蛋白酶B介导的二肽连接子裂解释放MMAE，从而诱导G2/M期细胞周期停滞并触发凋亡途径（图7B）。1131-MMAE在体内表现出良好的血浆稳定性和肿瘤特异性蓄积，与同等剂量的游离MMAE相比，实现了多48.5%的肿瘤体积减少，且全身毒性显著降低。这项工作开创了KK-LC-1靶向的PDC，建立了一种精准的化学-放疗协同策略，为胃癌和其他KK-LC-1阳性恶性肿瘤提供了重要的治疗策略。 此外，氧化响应性连接子因其能被肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽特异性裂解而备受关注。Hao等人通过氧化还原敏感的二硫键将靶向E-选择素的肽（IELIQAR）、聚乙二醇（PEG）和细胞毒性药物SN38偶联，开发了一种肿瘤血管靶向纳米前药（PEG-Pep-SN38）。在肿瘤微环境的高谷胱甘肽条件下，PEG-Pep-SN38响应性释放SN38，对结肠癌HCT116细胞和白血病K562细胞显示出显著的细胞毒性（图7C）。在HCT116异种移植模型中，PEG-Pep-SN38（10 mg/kg）实现了76.01%的肿瘤生长抑制，显著优于非靶向的PEG-SN38对照组。PEG-Pep-SN38治疗组还显示出肿瘤微血管密度显著降低，证实了其抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。这种简化的PDC自组装策略实现了协同抗肿瘤效果，为抗肿瘤药物的开发提供了一种潜在策略。 PDCs中的药物 在PDCs中，治疗载荷作为核心生物活性组分，主要包括化疗药物（如多柔比星、紫杉醇和喜树碱）、强效抑制剂（如美登素类和奥瑞他汀类）以及用于抗肿瘤应用的光敏剂（如血卟啉衍生物和锌酞菁）。与靶向肽偶联后，这些载荷不仅表现出改善的溶解性、增强的肿瘤选择性、延长的体循环时间以及优化的生物利用度，同时降低了脱靶毒性，还能通过溶酶体降解或连接子裂解释放的载荷发挥强效的抗肿瘤作用。释放的药物随后靶向肿瘤细胞的DNA、微管或关键代谢途径以触发细胞凋亡，从而在最大限度减少不良反应的同时最大化治疗效果。 化疗药物代表一类通过干扰癌细胞增殖周期（例如破坏DNA合成或抑制微管蛋白聚合）或直接损伤DNA双链结构来抑制肿瘤生长或诱导细胞凋亡的生物活性分子。传统的化疗药物（如紫杉醇、多柔比星和喜树碱）通常表现出强大的细胞毒性。然而，它们在体循环中的非选择性分布常常导致严重的副作用，包括骨髓抑制、脱发、胃肠道毒性和心脏毒性，这长期以来限制了其在临床治疗中的应用。Guo等人通过酶可裂解的琥珀酸连接子将PTX与靶向血管紧张素转换酶（ACE）的肽BPP9（EWPRPQIPP-NH2）共价偶联，设计了一种名为BPP-PTX的PDC，该设计利用了ACE在TNBC细胞中的特异性过表达。缓激肽增强肽BPP9a通过选择性结合TNBC细胞表面异位表达的血管紧张素转换酶（ACE）实现靶向递送。随后，酯酶介导的琥珀酰连接子水解触发PTX的响应性释放，最终通过稳定微管蛋白诱导肿瘤细胞有丝分裂停滞（图8A）。BPP-PTX对ACE阳性的TNBC细胞表现出与游离PTX相当的细胞毒性，而对ACE阴性正常细胞的毒性降低了91倍。在MDA-MB-468异种移植模型中，BPP-PTX的肿瘤蓄积比游离PTX高3倍，体内最大耐受剂量也提高了2倍。此外，与游离PTX（2.4 μmol/kg）相比，BPP-PTX（9.6 μmol/kg）的肿瘤抑制效果增强了30%，同时显著减轻了全身毒性。 抑制剂作为PDCs中关键的效应分子，代表一类能够特异性靶向并调节肿瘤细胞关键生物过程的生物活性剂。这些分子具有高选择性和强效抑制作用，通过破坏代谢重编程通路、信号转导网络或必需功能蛋白等关键靶点，精确抑制肿瘤的生长、增殖和存活。在PDCs的设计和应用中，抑制剂利用其靶点特异性干预特性，有效阻断肿瘤生存所必需的信号轴，从而显著增强了抗肿瘤药物的治疗特异性。这些方法尤其为传统化疗面临的耐药机制提供了创新解决方案。Park等人通过酰胺键将特异性抑制组织蛋白酶B（CatB）的精氨酸二肽（RR）与疏水性的熊去氧胆酸（BA）偶联，形成两亲性前药偶联物（RR-BA分子），开发了一种基于肽的纳米尺寸Cathepsin B抑制剂。利用其两亲性，RR-BA分子自发组装成稳定的RR-BA纳米颗粒。这些纳米颗粒通过RR部分靶向并结合CatB的活性位点，直接抑制CatB的酶活性，而BA部分则增强了与CatB的分子相互作用。此外，纳米颗粒通过增强的渗透性和滞留（EPR）效应改善了肿瘤靶向性，实现了协同的CatB抑制和抗肿瘤功效（图8B）。RR-BA纳米颗粒显著抑制了小鼠CRC细胞CT26中组织蛋白酶B的活性，其与CatB的稳定结合通过分子对接和动力学模拟得到进一步验证。静脉注射RR-BA纳米颗粒（15 mg/kg/天）使CT26荷瘤小鼠的肿瘤重量减少了67%，同时表现出良好的生物安全性。 光敏剂（PSs）作为一类光激活治疗剂，表现出光依赖性细胞毒性，能够通过时空光控实现精确的肿瘤清除，同时保护正常组织。在光激活过程中，PSs吸收特定波长的光能并跃迁至激发态，随后通过能量转移或电子转移途径产生活性氧。这些ROS对肿瘤细胞造成不可逆的细胞损伤，包括线粒体膜电位崩溃、DNA损伤和蛋白质交联。在未光照条件下，PSs主要处于基态或低毒性构型，与传统的化疗药物相比，其暗毒性显著降低，从而最大限度地减少了全身不良反应。当整合到PDCs中时，这些PSs实现了肿瘤选择性蓄积和随后的光激活，允许在精确照射下进行靶向细胞消融，同时保持周围组织的完整性，从而显著提高治疗耐受性。这种光动力治疗方法结合了微创性、可重复性和低耐药潜力，为癌症治疗提供了更温和和个性化的治疗策略，解决了传统疗法的关键局限性。Fang等人通过其13位羧基将光敏剂二氢卟酚e6（Ce6）与靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的肽（DHLASLWWGTEL）偶联，构建了一种PDC 8b（原名），该设计保留了光敏活性并实现了肿瘤靶向递送和精确的光动力治疗。该设计利用靶向肽DHLASLWWGTEL偶联Ce6，以靶向HCC细胞中过表达的GPC3，显著增强了肿瘤选择性和抗蛋白水解稳定性（图8C）。所得的偶联物8b通过GPC3介导的内存作用内化并定位于溶酶体，在5 μM光照射下诱导S期阻滞和细胞凋亡，细胞凋亡率达到91.9%。8b对GPC3阳性HCC细胞表现出高亲和力，并在照射下（660 nm, 10 J/cm²）有效诱导ROS生成，其生成量是游离Ce6的13倍，从而选择性杀伤HepG2细胞，而对正常细胞毒性可忽略不计。体内研究表明，8b在HepG2异种移植模型的肿瘤组织中选择性蓄积。静脉给药（2 μM/kg）联合光照（90 J/cm²）后，实现了肿瘤的完全清除，显示出优异的生物活性和治疗效果。总之，本研究通过智能设计的肽-光敏剂偶联物，为靶向HCC的光动力治疗建立了一项突破性策略，实现了对GPC3阳性肝细胞癌的精准治疗。 结论 PDCs代表了一种新兴的靶向抗肿瘤策略，凭借其模块化设计、精确递送能力和可控药物释放特性，在显著增强肿瘤组织中药物蓄积选择性和治疗指数、同时降低全身毒性方面展现出巨大潜力，从而为精准医学和个性化癌症治疗提供了新的解决方案。近年来，肽化学、智能连接子技术和纳米技术的进步推动了PDCs从简单的分子偶联物演变为集主动靶向、环境响应性药物释放和协同治疗能力于一体的综合递送平台。FDA对Lutathera®的批准，以及目前正处于临床开发阶段的多款PDC候选药物，共同凸显了PDCs作为一种有前景的癌症治疗策略的巨大潜力。本文系统追溯了PDCs的发展轨迹，重点总结了2020年以来其在抗癌治疗中的研究进展、设计策略和治疗应用。具体而言，我们全面审视了关键组分，包括靶向肽、细胞穿膜肽和多功能肽，可裂解和不可裂解连接子，以及涵盖传统化疗药物、抑制剂和光敏剂的细胞毒性载荷，为抗癌药物的开发提供了理论见解和基础参考。总之，随着生物材料科学、纳米技术和药理学的不断融合与突破，PDCs有望成为下一代抗肿瘤药物递送系统的核心平台。它们有望在个性化癌症治疗中发挥关键作用，为精准医学提供不断发展的创新解决方案。讨论与展望 PDCs代表一类新兴的靶向抗癌治疗剂。凭借其模块化架构，PDCs能够在肿瘤组织内实现治疗剂的精确递送和可控释放，从而显著提高治疗效果，同时降低全身毒性。本文系统审视了PDCs的关键组成部分，包括靶向肽、细胞穿膜肽和多功能肽；可裂解和不可裂解连接子；以及化疗药物、抑制剂和光敏剂等载荷，并重点讨论了它们各自的设计策略和功能结果。此外，我们还全面概述了PDCs在抗癌治疗中的开发、设计方法和实际应用的最新进展。 PDCs采用高亲和力、高特异性的肽作为靶向载体，通过识别肿瘤细胞表面过表达的抗原或受体，选择性递送细胞毒性剂。通过进一步的化学修饰和结构工程，PDCs利用受体特异性识别机制和受体介导的转胞吞作用，显著增强了其在肿瘤组织内的蓄积和穿透能力。在结构上，PDCs与ADCs的架构相似，两个系统都包含三个核心组成部分：靶向部分、连接子和细胞毒性载荷。其作用机制依赖于连接子在体循环中的稳定性，以及在靶细胞特定微环境中PDCs的可控裂解，从而实现选择性肿瘤细胞杀伤。尽管PDCs在分子大小、组织穿透性和制造过程方面与ADCs存在显著差异，但其较低的分子量使其具有更优的组织穿透性，使其特别适用于靶向嵌入致密纤维化基质中的癌细胞。此外，PDCs受益于相对简单的化学合成、较高的批次间一致性以及通常较低的免疫原性，这些共同有助于降低免疫相关不良事件的风险。PDCs的分子设计也提供了更大的模块化灵活性，允许设计针对肿瘤微环境特定生理条件的智能响应药物释放系统，从而实现对药物释放的更精确控制。 除了特异性靶向肿瘤细胞表面的受体外，肽还可以识别肿瘤微环境中过度表达的蛋白酶、基质细胞或血管相关标记物，从而实现药物递送系统在肿瘤部位的准确定位。在此过程中，PDCs中的连接子起着关键作用，其化学稳定性和可裂解性决定了载荷能否在靶点被高效且可控地释放。基于连接子在PDCs中的关键作用，最近的研究越来越侧重于通过设计利用独特肿瘤微环境特征（如酸性pH、升高的酶活性、缺氧和加剧的还原环境）的连接子来开发智能响应PDCs。这些先进系统利用特定的肿瘤微环境条件，包括酸性pH、过表达的酶、缺氧、升高的活性氧或还原性环境，实现更精确的药物递送和释放。通过保留传统PDCs的靶向能力和载药能力，同时整合对肿瘤微环境信号的响应性，此类智能系统能够实现可控的药物释放，从而增强肿瘤选择性并降低全身毒性。此外，一些PDCs可以自组装成纳米结构，通过增强的渗透性和滞留效应促进药物在肿瘤部位的蓄积，延长循环时间，并提高整体生物利用度。 尽管肿瘤微环境响应性PDCs在靶向抗癌治疗中展现出有希望的治疗潜力，但其临床转化仍面临若干严峻挑战。肿瘤微环境固有的异质性可能会损害刺激响应性药物释放系统的精确性。此外，在循环中实现连接子稳定性与在肿瘤位点可控裂解之间的最佳平衡在技术上仍然要求很高。其他障碍包括药物对肿瘤组织的穿透性有限以及复杂且不可预测的药代动力学特征。基于上述挑战，由修饰肽和非经典氨基酸构建的PDCs，虽然在靶向药物递送方面因其高选择性和优越的组织穿透性而表现出显著优势，但也存在自身的局限性。引入非经典氨基酸确实可以提高代谢稳定性、结合亲和力和受体选择性，从而扩展基于肽的治疗药物的化学多样性。然而，这些先进构建体受到复杂制造过程和模糊监管分类的阻碍。在生产过程中，包括固相肽合成、引入非经典氨基酸、连接子优化和偶联反应在内的多个步骤都需要严格的控制。即使在任何一个阶段出现微小的偏差，都可能导致产品异质性和批次间一致性降低，最终影响药物质量和治疗效果。 继生产挑战的讨论之后，目前PDCs的载荷选择仍主要局限于传统的细胞毒性剂，例如紫杉醇和喜树碱衍生物。相比之下，开发包含新型载荷（包括激动剂、诱导剂和免疫调节剂）的PDCs代表了一个在很大程度上尚未探索但有前景的前沿领域。尽管现有载荷显示出公认的抗肿瘤疗效，但其有限的靶点多样性和狭窄的化学范围极大地限制了PDC平台的全部治疗潜力。未来，将创新模式（如新型激动剂、蛋白质降解剂和免疫调节剂）整合到PDC载荷系统中具有巨大的潜力。预计这些先进药物将通过多机制作用产生协同效应，可能成为实现治疗机制多样化和显著扩大治疗窗口的关键突破。然而，关于其稳定性、靶向释放效率以及全身毒性的精确控制方面仍存在关键挑战。 尽管PDCs在临床环境中已显示出初步的治疗价值，但现有方案在疗效和安全性方面的局限性限制了其更广泛的应用。因此，探索和扩展创新的作用机制和治疗窗口已成为推进该领域发展的关键方向。PDCs的临床转化仍面临从分子设计到工业应用的瓶颈，包括优化连接子的稳定性-裂解平衡、调控药代动力学行为、改善不足的肿瘤穿透深度以及管理免疫原性和控制脱靶毒性等关键挑战。与此同时，PDCs结合了生物制剂的靶向特异性和大分子药物复杂的药代动力学特征，而其监管审查路径仍不明确，这进一步使其临床转化复杂化和不确定性增加。从转化角度来看，尽管临床前研究显示出显著的抗肿瘤潜力，但现有模型（如小鼠异种移植系统）在完全再现人类肿瘤微环境的复杂细胞组成、基质结构和免疫调节网络方面仍然不足。这一局限性不可避免地导致在预测PDCs在临床环境中的疗效和毒性特征方面存在差异。此外，目标表达的动态变化和宿主免疫状态的异质性等因素显著影响PDCs的靶向效率和治疗效果。同时，个体间差异导致药代动力学/药效学参数发生显著波动，而抗药物抗体的出现进一步放大了疗效的不确定性。此外，许多PDC临床试验中广泛定义的纳入标准，加上缺乏生物标志物指导的分层策略，常常导致潜在疗效信号的稀释。 为了应对这些挑战，未来的研究应通过跨学科整合来培育创新策略。一个有前景的方法是利用人工智能和计算机辅助药物设计，建立基于肽的治疗剂的高效筛选平台，以识别具有增强靶向亲和力的候选分子。此外，这些计算系统可用于合理优化PDCs中的连接子化学，从而改善其药代动力学特征，特别是通过增强体内稳定性和生物利用度。此外，实施纳米技术策略，如纳米颗粒包封和自组装肽载体，有望显著提高PDCs的稳定性、靶向精度和细胞内递送效率。从制造和质量控制的角度来看，采用连续流化学和自动化合成平台可以大幅提高合成效率和工艺可控性。结合先进的分析技术（包括质谱和色谱），并遵循“质量源于设计”框架，这些创新共同实现了更严格的质量监控和系统的工艺优化。从监管角度来看，迫切需要建立适合PDCs复杂性质的定制化评估框架，明确其作为生物或化学实体的分类标准，并努力促进技术要求的国际协调。在临床转化过程中，应采用适应性试验设计，并结合基于肿瘤微环境特征或分子表型的富集策略。整合机制驱动的药代动力学/药效学建模将进一步提高疗效预测的准确性，并增加总体开发成功的概率。总之，PDCs不仅为克服当前ADCs的局限性（包括靶点异质性、耐药性和全身毒性）提供了新的策略，而且在靶向细胞内作用位点和调节免疫微环境方面显示出巨大的潜力。因此，PDCs代表了靶向抗癌治疗发展的重大进步。随着持续的跨学科整合，PDCs有望成为新一代抗癌药物载体，在推进个性化和精准医学方面发挥关键作用。

本期内容聚焦于2025年10月20日至10月27日的肺癌研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。 本文汇总了非小细胞肺癌（NSCLC）领域的最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗进展、诊断创新及肿瘤生物机制。 发表在《Lancet》上的Ⅲ期临床试验（HARMONi-6）显示，ivonescimab联合化疗显著延长晚期鳞状NSCLC患者的无进展生存期，且疗效不受PD-L1表达影响，提供了新的治疗选择。《Ann Oncol》报道的ALEX III期最终分析证实，阿雷替尼相比克唑替尼显著延长ALK阳性晚期NSCLC患者总生存期，尤其对脑转移患者效果突出，进一步巩固其一线治疗地位。《Cancer Cell》发表的首个人体I期研究揭示，TROP-2靶向抗体药物偶联物SHR-A1921在多种晚期实体瘤中展现出良好抗肿瘤活性和安全性，开启了抗体偶联物的新篇章。此外，《Ann Oncol》国际多中心队列研究揭示，现代靶向药物和免疫治疗显著改善了NSCLC脑膜转移患者的生存预后，推动了该领域治疗策略革新。最后，《JAMA》综述了非吸烟者肺癌的独特分子特征和精准治疗进展，强调靶向治疗对这一特殊群体的显著益处。 整体研究为非小细胞肺癌的精准治疗和临床管理提供了坚实的理论基础和实践指导，助力开启个性化医疗新时代。药物类： 1. Lancet（IF：88.5）：Ivonescimab联合化疗与替雷利珠单抗联合化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的对比（HARMONi-6）：一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验； 2. Ann Oncol（IF：65.4）：阿雷替尼与克唑替尼在初治ALK阳性晚期非小细胞肺癌中的对比：ALEX Ⅲ期研究的最终总生存分析； 3. Cancer Cell（IF：44.5）：TROP-2靶向抗体药物偶联物SHR-A1921治疗晚期或转移性实体瘤：首次人体Ⅰ期研究； 4. Drug Resist Updat（IF：21.7）：克服耐药性肺癌的新策略：双重靶向PROTAC递送以抑制癌相关成纤维细胞和肺癌细胞； 5. J Thorac Oncol（IF：20.8）：阿米万妥单抗联合拉泽替尼治疗既往治疗过的EGFR突变型肺癌伴脑及脑膜转移的Ⅱ期研究； 6. J Am Chem Soc（IF：15.6）：双受体溶酶体靶向嵌合体的开发用于蛋白质降解； 7. Drugs（IF：14.4）：Trastuzumab Rezetecan：首次获批；治疗类 1. Ann Oncol（IF：65.4）：非小细胞肺癌脑膜转移的演变格局：一项国际多中心队列研究； 2. JAMA（IF：55.0）：非吸烟者肺癌：综述； 3. Cancer Discov（IF：33.3）：p53通过TSC2/TFEB依赖性衰老程序驱动肺癌消退； 4. J Thorac Oncol（IF：20.8）：简报：肺气肿作为合并COPD接受免疫检查点抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者的预后因素； 5. Cancer Res（IF：16.6）：PRMT3通过促进犬尿氨酸代谢驱动IDO1依赖性放射抗性和免疫抑制在非小细胞肺癌中的作用； 6. Acta Pharm Sin B（IF：14.6）：自发光脂质体源原位可触发光动力疗法联合放射性核素疗法协同治疗肺癌； 7. Acta Pharm Sin B（IF：14.6）：小尺寸双纳米颗粒正常化肿瘤血管以增强肿瘤积累和穿透，实现癌症干样细胞的强效清除； 8. J Clin Invest（IF：13.6）：通过同源肽刺激和抗增殖药物选择性靶向HIV感染克隆； 9. J Control Release（IF：11.5）：杂化纳米囊泡增强KRAS突变型非小细胞肺癌的抗肿瘤疗效；手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待诊断类： 1. JAMA（IF：55.0）：面向患者的数字健康肺癌筛查项目：研究总结； 2. JAMA（IF：55.0）：面向患者的数字健康肺癌筛查项目：一项随机临床试验； 3. J Thorac Oncol（IF：20.8）：推进肺癌分期：整合IASLC推荐与生物信息学以界定肿瘤起源； 4. Am J Respir Crit Care Med（IF：19.4）：故事的片段：线粒体DNA片段组学能否颠覆肺癌早期诊断？； 5. J Am Chem Soc（IF：15.6）：个体化癌症特异性蛋白-适配体冠的正交多重癌症诊断应用； 6. Radiology（IF：15.2）：ScreenLungNet：基于单次低剂量CT筛查的个体化长期肺癌风险预测；其他类： 1. JAMA（IF：55.0）：什么是小细胞肺癌？； 2. JAMA（IF：55.0）：一种数字化直达患者干预措施显示出提高肺癌筛查率的前景：多层次策略仍然至关重要； 3. Cell Metab（IF：30.9）：由葡萄糖到酮体代谢的开关诱导酮饮食引发的肺癌治疗易感性； 4. J Thorac Oncol（IF：20.8）：系统性硬化症中NSCLC的基因组图谱揭示TP53突变频发及可靶向癌基因稀少； 5. ACS Nano（IF：16.0）：用于活体二维与三维细胞培养系统时序性RNA采样的纳米吸管电穿孔； 6. Nat Commun（IF：15.7）：基于染色质环化的CRISPR筛查鉴定出TLK2作为癌症干性可塑性中染色质环形成的调控因子； 7. Adv Sci (Weinh)（IF：14.1）：Smohaze上调RFWD3与TRIM24竞争以稳定TREX1并减少非小细胞肺癌细胞质dsDNA； 8. Adv Sci (Weinh)（IF：14.1）：巨噬细胞中TREM2介导的胆固醇外排通过限制CD4+ T细胞及NK细胞抑制抗肿瘤免疫；药物类：1. Ivonescimab联合化疗与Tislelizumab联合化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的随机双盲Ⅲ期临床试验（HARMONi-6） 期刊名称：Lancet影响因子：88.5JCR分区：Q1作者：Zhiwei Chen（一作），Shun Lu（通讯）单位：上海交通大学医学院上海胸科医院DOI：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01848-3摘要：背景：鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床预后较非鳞状NSCLC差，且治疗选择有限。本研究旨在评价ivonescimab联合化疗与tislelizumab联合化疗作为晚期鳞状NSCLC一线治疗的疗效和安全性。方法：本随机、双盲、Ⅲ期临床试验在中国50个中心开展，纳入未接受治疗的不可切除晚期鳞状NSCLC患者，随机分配接受ivonescimab或tislelizumab联合每3周一次的紫杉醇及卡铂化疗4个周期，随后单药维持治疗，最长24个月。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。结果：共532例患者随机分组，ivonescimab组PFS中位数为11.7个月，tislelizumab组为6.9个月，HR=0.60（95%CI 0.46-0.78），p<0.0001。PFS获益与PD-L1表达水平无关。3级及以上治疗相关不良事件在ivonescimab组和tislelizumab组分别为64%和54%，免疫相关不良事件发生率相近。结论：ivonescimab联合化疗较tislelizumab联合化疗显著延长晚期鳞状NSCLC患者无进展生存期，且安全性可控，或为该患者群体一线治疗新选择。总结：该Ⅲ期临床试验显示，在未接受治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌患者中，ivonescimab联合化疗相比于现有的tislelizumab联合化疗，显著延长了患者的无进展生存期，且疗效不受PD-L1表达影响。两组治疗相关的严重不良事件均在可控范围内，提示ivonescimab联合化疗具有良好的安全性和潜在的临床优势，能够作为鳞状NSCLC一线治疗的新方案推广应用。2. 既往未治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中阿雷替尼与克唑替尼的比较：III期ALEX研究的最终总生存期分析 期刊名称：Ann Oncol影响因子：65.4JCR分区：Q1作者：S Peters（一作），T Mok（通讯）单位：State Key Laboratory of Translational Oncology, Department of Clinical Oncology, Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, ChinaDOI：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.09.018摘要：[背景] ALEX试验是一项全球随机III期临床试验，评估了阿雷替尼与克唑替尼在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效。本文为最终分析，提供了成熟的总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）及长期安全性数据。[患者及方法] 既往未治疗的III/IV期ALK阳性NSCLC患者随机接受阿雷替尼（600 mg每日两次）或克唑替尼（250 mg每日两次），直至疾病进展、不耐受或死亡。主要终点为无进展生存期，次要终点包括OS、DOR及安全性。[结果] 共纳入303例患者（阿雷替尼152，克唑替尼151）。截止2025年4月28日，中位随访分别为53.5个月（阿雷替尼）和23.3个月（克唑替尼）。中位OS分别为81.1个月和54.2个月，HR=0.78。伴脑转移患者中，阿雷替尼组中位OS为63.4个月，克唑替尼组为30.9个月。非脑转移患者中位OS分别为94.0个月和69.8个月。缓解持续时间阿雷替尼显著优于克唑替尼（42.3个月 vs 11.1个月，HR=0.41）。长期安全性与以往报告一致，无新安全信号。[结论] 最终OS数据证实阿雷替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中具有持续的全身及脑内疗效，确立其为该适应症的一线标准治疗。总结：ALEX III期试验最终分析表明，阿雷替尼较克唑替尼显著延长ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的总生存期，尤其对伴有脑转移患者效果更佳，同时缓解持续时间更长且长期安全性良好，支持阿雷替尼作为该患者群体一线治疗的标准选择。3. TROP-2靶向抗体药物偶联物SHR-A1921治疗晚期或转移性实体瘤：一项首次人体I期研究 期刊名称：Cancer Cell影响因子：44.5JCR分区：Q1作者：Jia Zhong（一作），Jie Wang（通讯）单位：国家癌症中心/国家临床癌症研究中心/中国医学科学院肿瘤医院转化医学肺癌重点实验室（通讯作者单位）DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.09.012摘要：本研究为首次人体、三阶段I期临床试验（NCT05154604），旨在评估TROP-2靶向抗体药物偶联物SHR-A1921（1.5-6.0 mg/kg每3周一次）对391例既往接受治疗的晚期/转移性实体瘤患者的疗效与安全性。治疗相关≥3级不良事件发生率为33.8%，其中口腔炎最常见（14.6%）。血液学毒性较低，仅3.1%患者出现≥3级中性粒细胞计数下降。总体客观缓解率为24.8%（95% CI, 20.6-29.4），不同肿瘤类型缓解率介于18.2%-43.1%之间。TROP-2表达水平与疗效无显著相关性。综上，SHR-A1921显示出良好的抗肿瘤活性和可控安全性，推荐3.0 mg/kg每3周剂量继续临床开发。总结：该研究首次在人类中系统评估了靶向TROP-2的抗体药物偶联物SHR-A1921在多种晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和疗效。结果显示，SHR-A1921具有可控的安全性，尤其血液毒性较低，且在多种实体瘤类型中均表现出一定的抗肿瘤活性，提示其作为治疗晚期实体瘤的潜力。3.0 mg/kg每三周的剂量被选定用于后续临床研究，奠定了其临床开发基础。4. 克服耐药性肺癌的新策略：双靶向递送PROTAC抑制癌症相关成纤维细胞和肺癌细胞 期刊名称：Drug Resistance Updates影响因子：21.7JCR分区：Q1作者：Lingmin Zhang（一作），Xi-Yong Yu（通讯）单位：广东省呼吸疾病重点实验室，广州医科大学药学院DOI：https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101316摘要：目前致命性肺癌的药物治疗常受药物耐药性的限制，这与肿瘤微环境（TME）特别是癌症相关成纤维细胞（CAFs）密切相关。然而，现有方法在同时消除肺癌细胞和逆转肿瘤微环境方面进展有限。纳米药物的出现为解决此难题提供了新策略。本研究开发了一种基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的纳米药物，通过同时靶向肺癌细胞和CAFs以增强治疗效果。该纳米药物采用FDA批准的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）载体负载dBET6，并用血小板与肺癌细胞的混合膜进行伪装（PLMPD）。PLMPD表现出对肺癌细胞和CAFs的双向靶向能力，显著诱导两者体外凋亡，并能抑制奥希替尼耐药细胞的生长。体内试验显示，PLMPD增强了肿瘤靶向性，有效抑制肿瘤生长并逆转肿瘤促进的微环境，表明其作为新型PROTAC纳米药物在肺癌治疗中具有潜在应用价值。总结：该研究创新性地开发了一种双靶向的PROTAC纳米药物PLMPD，通过同时作用于肺癌细胞和癌症相关成纤维细胞，显著增强了对耐药肺癌的治疗效果。PLMPD不仅能有效诱导肿瘤细胞和微环境中支持细胞的凋亡，还能抑制耐药细胞增殖，体内外均验证了其优越的肿瘤靶向性和抗肿瘤活性，开辟了克服肺癌药物耐药的新途径。5. 阿美替尼联合激光替尼治疗既往接受治疗的EGFR突变肺癌脑转移和脑膜转移患者的二期研究 期刊名称：J Thorac Oncol影响因子：20.8JCR分区：Q1作者：Monica F Chen（一作），Helena A Yu（通讯）单位：Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYDOI：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.10.012摘要：[背景] 尽管使用奥希替尼改善了中枢神经系统（CNS）疾病控制，但仍有20%患者出现CNS进展。阿美替尼和激光替尼在EGFR突变肺癌患者中显示出疗效。本研究评估阿美替尼联合激光替尼治疗既往治疗后新发或进展的CNS转移患者（NCT04965090）。[方法] 研究设有两组：1）脑转移组（BrM），2）脑膜转移组（LMD，脑脊液细胞学确诊），均为携带敏感EGFR激活突变或20号外显子插入突变的肺癌患者。主要终点为根据RECIST v1.1及RANO-BM或RANO-LM的综合最佳缓解率（ORR）。次要终点包括毒性、体内及CNS ORR、治疗时间（ToT）、无进展生存期（PFS）、CNS PFS及总生存期（OS）。[结果] 共纳入20例BrM患者和21例LMD患者。EGFR突变类型为del19（41%）、L858R（37%）、ex20ins（12%）和罕见突变（10%）。既往治疗线中位数为2线（范围1-7）。BrM组ORR为50%（95%CI 27-73%），LMD组ORR为33%（95%CI 15-57%）。BrM组中位PFS为5.8个月（95%CI 3.6-NR），LMD组为7.8个月（95%CI 4.2-12.2）。BrM组中位OS为17.4个月（95%CI 15.4-NR），LMD组为14.4个月（95%CI 8.9-NR）。[结论] 阿美替尼联合激光替尼对EGFR突变肺癌新发或进展的脑转移及脑膜转移患者具有抗肿瘤活性，表明将脑膜转移患者纳入前瞻性临床试验的可行性。总结：该二期临床研究显示，阿美替尼联合激光替尼在既往治疗后新发或进展的EGFR突变肺癌脑转移及脑膜转移患者中具有显著疗效，脑转移患者的总体缓解率达50%，脑膜转移患者为33%，并且中位无进展生存期和总生存期均有较好表现。研究验证了在临床试验中纳入脑膜转移患者的可行性，为该部分患者提供了新的治疗希望。6. 双受体溶酶体靶向嵌合体的开发用于蛋白质降解 期刊名称：J Am Chem Soc影响因子：15.6JCR分区：Q1作者：Kun Wang（一作），Rui Wang（通讯）单位：国家重点实验室生物活性物质与天然药物功能研究所，中国医学科学院药物研究所，北京100050，中国DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.5c13695摘要：近年来，越来越多的溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）作为治疗恶性肿瘤及其他疾病的靶向蛋白降解候选药物被开发。本文建立了一种新颖的双溶酶体受体依赖的蛋白降解策略，利用C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）和叶酸受体1（FOLR1）的协同作用，降解细胞外和膜蛋白。基于该策略，开发了双受体溶酶体靶向嵌合体，实现了程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和表皮生长因子受体（EGFR）的高效溶酶体降解。EGFR嵌合体通过降解EGFR抑制了携带T790M突变的耐药EGFR驱动的肺癌移植瘤生长。该双靶向策略在蛋白降解能力上显著优于单一溶酶体靶向嵌合体，为癌症靶向药物开发提供了新平台。总结：本文介绍了一种创新的双受体溶酶体靶向蛋白降解策略，结合CXCR4和FOLR1两种受体的协同作用，有效降解癌症相关蛋白PD-L1和EGFR。开发的双受体LYTAC嵌合体在治疗耐药肺癌模型中表现出显著抗肿瘤活性，显示出优于单一受体LYTAC的降解效率和治疗效果，为靶向癌症的蛋白降解药物研发提供了新思路。7. 曲妥珠单抗瑞泽替康：首次获批 期刊名称：Drugs影响因子：14.4JCR分区：Q1作者：Sheridan M Hoy（一作），Sheridan M Hoy（通讯）单位：Springer Nature, Private Bag 65901, Mairangi Bay, Auckland, 0754, New ZealandDOI：https://doi.org/10.1007/s40265-025-02226-5摘要：曲妥珠单抗瑞泽替康（Avida®）是一种由江苏恒瑞医药股份有限公司开发的人表皮生长因子受体2（HER2）靶向抗体药物偶联物，用于治疗多种实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管连接腺癌和肺癌。2025年5月，该药物获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗具有HER2（ERBB2）激活突变且接受过≥1种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本文总结了曲妥珠单抗瑞泽替康研发历程及其首次获批的相关里程碑。总结：曲妥珠单抗瑞泽替康是一种靶向HER2的抗体药物偶联物，主要用于治疗多种实体瘤。2025年5月获得中国批准，用于治疗已接受过至少一种系统治疗的HER2激活突变的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，标志着其首次正式获批，显示出其在肺癌及其他实体瘤治疗中的潜力和临床价值。治疗类1. NSCLC脑膜转移病变的新进展：一项国际多中心当代队列研究 期刊名称：Annals of Oncology影响因子：65.4JCR分区：Q1作者：M M Zheng（一作），X Le（通讯）单位：Department of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USADOI：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.09.140摘要：【背景】脑膜转移病变（LMD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种极具破坏性的并发症，预后极差。在分子检测和肺癌新兴治疗手段的时代，我们对LMD的理解仍有限。【患者与方法】本研究为一项国际多中心回顾性研究，涵盖亚洲、美国和欧洲8个机构，纳入2007年至2024年间诊断为晚期NSCLC脑膜转移的患者。分析临床病理特征、治疗模式及预后，主要终点为LMD诊断后的总生存期（LMOS）。【结果】共纳入2052例患者，按分子亚型分为EGFR（1610例）、ALK（141例）、其他可操作基因改变（137例）及无可操作基因改变（164例）。LMD在不同分子亚型中的累积患病率分别为：EGFR 11.1%，ALK 11.2%，ROS1 16%，ERBB2 12.3%，无可操作基因改变 3.6%。超过三年后诊断LMD的比例较高。依照欧洲神经肿瘤学会-欧洲肿瘤内科学会诊断标准，脑脊液细胞学阳性（I型）的患者LMOS显著短于MRI及/或症状阳性（II型）。所有患者中位LMOS为10.9个月。与历史队列相比，当代患者LMOS显著改善（7.3个月对11.5个月，P<0.0001），各分子亚型均有提高。带有可操作基因改变的患者使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著延长生存（HR 0.39，P<0.0001）；无可操作基因改变患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）也显示生存获益（HR 0.45，P=0.012）。EGFR突变患者使用中枢神经系统穿透性TKI可延迟LMD发生（P<0.0001），且LMD诊断后持续使用此类TKI的患者LMOS更长（12.4个月对6.0个月，P<0.0001）。【结论】LMD的患病率呈上升趋势，主要因晚期NSCLC患者生存期延长。包括TKIs和ICIs的现代系统治疗是延迟LMD发生及改善LMD生存的主要因素。 总结：本研究通过大规模国际多中心回顾性分析，系统评估了NSCLC脑膜转移的分子亚型分布、患病率及治疗效果。创新点在于明确了中枢神经系统穿透性TKI和免疫检查点抑制剂在不同分子亚型NSCLC脑膜转移中的生存获益，证实现代系统治疗显著延长LMD患者的生存时间，并延缓LMD的发生。该研究为临床制定针对性治疗策略及优化LMD管理提供了具备证据支持的指导，推动了NSCLC脑膜转移治疗的进展。2. 非吸烟者肺癌综述 期刊名称：JAMA影响因子：55.0JCR分区：Q1作者：Cian Murphy（一作），Benjamin J Solomon（通讯）单位：澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心，墨尔本大学Sir Peter MacCallum肿瘤学系DOI：https://doi.org/10.1001/jama.2025.17695摘要：[重要性] 全球15%至20%的肺癌患者为非吸烟者（定义为一生中吸烟少于100支烟者）。在美国，非吸烟女性肺癌年发病率为每10万人14.4至20.8例，男性为4.8至12.7例。[观察] 非吸烟者肺癌多为腺癌（60%-80%），其余为鳞癌或腺鳞癌（10%-20%），小细胞肺癌罕见（<10%）。危险因素包括被动吸烟、氡暴露、空气污染、石棉暴露及一级亲属肺癌史。非吸烟者肺癌中可治疗的基因变异（如EGFR突变及ALK重排）更常见（EGFR：43% vs 11%；ALK：12% vs 2%），且肿瘤突变负荷较低（0-3突变/Mb vs 0-30突变/Mb）。临床表现可包括喘息、胸痛、呼吸困难、咯血或转移相关症状。美国预防服务工作组目前不建议非吸烟者进行低剂量CT肺癌筛查。治疗依据分期、体能状态及分子特征，常用手术、放疗及系统治疗。建议Ib至IIIa期非吸烟者肺癌肿瘤行下一代测序以识别可靶向基因变异，针对EGFR突变和ALK重排可应用靶向酪氨酸激酶抑制剂（奥希替尼、洛拉替尼）。晚期非吸烟者非小细胞肺癌（≥IIIb期）带有可靶向变异的中位生存可达3至5年以上，无相关基因变异者生存期与吸烟者相近（1-2年）。[结论] 非吸烟者肺癌占全球肺癌15%-20%，其基因变异特征与吸烟者不同，靶向治疗显著改善患者预后。总结：本综述详细分析了非吸烟者肺癌的流行病学特征、病理类型、危险因素及其独特的分子遗传学特征，强调了EGFR突变和ALK基因重排在该群体中的高发及其临床意义。文章创新地指出非吸烟者肺癌肿瘤突变负荷较低，且针对可靶向基因变异的靶向治疗显著延长患者生存，反映了精准医疗在非吸烟肺癌治疗中的重要价值。同时，文章指出当前筛查指南的不足，提示未来可能需要更个体化的筛查策略。整体上，本文为临床医生提供了非吸烟者肺癌的综合诊治参考，推动了对该特殊群体肺癌的理解和治疗进步。3. p53通过TSC2/TFEB依赖的衰老程序驱动肺癌消退 期刊名称：Cancer Discovery影响因子：33.3JCR分区：Q1作者：Mengxiong Wang（一作），Laura D Attardi（通讯）单位：Stanford University, Stanford, CA, United StatesDOI：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0525摘要：药理学恢复p53肿瘤抑制功能是治疗许多p53活性受损致命癌症（包括肺腺癌，LUAD）的有吸引力策略。然而，p53通路一直难以药物调控，部分原因是缺乏对如何在无毒性的前提下驱动有效治疗反应的深入理解。本文利用小鼠和人类模型，解析了LUAD中p53驱动的强效治疗反应背后的转录程序及其后续影响。研究表明，p53通过直接转录激活Tsc2，抑制mTORC1并促使TFEB核内积累，进而触发溶酶体基因表达、自噬及细胞衰老。衰老的LUAD细胞分泌因子招募巨噬细胞，促进癌细胞吞噬和肿瘤消退。整体分析揭示了p53治疗反应中复杂的信号级联事件，并指出了可作为p53联合治疗靶点的关键节点，为优化p53基因疗法提供了重要框架。 总结：本研究创新性地揭示了p53介导的肺腺癌治疗反应机制，明确了p53通过转录激活Tsc2抑制mTORC1，促进TFEB核内积累，诱导自噬和细胞衰老，从而启动免疫细胞介导的癌细胞清除。这一发现不仅深化了p53通路的药物可及性理解，还首次阐明了衰老程序在肿瘤消退中的关键作用，提出了p53联合疗法的新策略靶点，具备重要的临床转化潜力。4. 慢性阻塞性肺疾病合并肺气肿的晚期非小细胞肺癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗中的肺气肿预后价值简报 期刊名称：Journal of Thoracic Oncology (J Thorac Oncol)影响因子：20.8JCR分区：Q1作者：Madeleine Di Frisco（一作），Juan P de-Torres（通讯）单位：Pulmonary Department, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, SpainDOI：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.10.007摘要：[背景] 慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺气肿是肺癌发生的独立危险因素，且在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，这两者均与更长的总体生存期（OS）独立相关。然而，它们合并存在对预后的影响尚不明确。本研究评估了肺气肿作为COPD患者晚期NSCLC免疫治疗中的预后因子。[方法] 研究纳入2013年至2024年间接受单一免疫检查点抑制剂作为一线或二线治疗的COPD晚期NSCLC患者（COPD由肺功能测定确诊），并根据胸部CT上肺气肿的视觉检测进行分组。[结果] 共纳入111例COPD患者，其中77例合并肺气肿。合并肺气肿患者OS显著优于无肺气肿者（17.3个月 vs. 8.5个月，p=0.008），而无进展生存期（PFS）也呈改善趋势但无统计学意义（3.3个月 vs. 2.4个月，p=0.641）。多变量分析显示肺气肿是OS的独立良好预后因子（HR：0.49；95% CI：0.30-0.81）。不良事件发生率在有无肺气肿组间无显著差异（p=0.455）。[结论] 视觉检测到的肺气肿可能作为COPD晚期NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗的潜在预后标志物，需进一步研究验证。 总结：本研究创新性地探讨了肺气肿与COPD合并晚期非小细胞肺癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗的预后关系。结果显示，肺气肿的存在显著关联于更长的总体生存期，且为独立的预后良好因素，这为临床预后评估提供了新的影像学指标。该发现可能有助于优化晚期NSCLC患者的免疫治疗策略及风险分层管理，但仍需更多前瞻性多中心研究来进一步验证肺气肿的预后价值。5. PRMT3促进非小细胞肺癌中依赖IDO1的放射抗性和免疫抑制，通过增强犬尿氨酸代谢机制 期刊名称：Cancer Research影响因子：16.6JCR分区：Q1作者：Shijie Zhang（一作），Hang Yin（通讯）单位：哈尔滨医科大学附属第三医院DOI：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4162摘要：放射抗性是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗失败的主要原因之一。本研究发现肿瘤内蛋白精氨酸甲基转移酶3（PRMT3）是影响放疗敏感性和T细胞抗肿瘤活性的关键介质。在肿瘤细胞中，PRMT3通过调控转录因子TFAP2A的精氨酸甲基化，增强其对IDO1启动子的结合能力。甲基化的TFAP2A表现出更长的半衰期、增强的核定位及二聚体形成，最终促进IDO1表达，增加犬尿氨酸（Kyn）的合成。升高的Kyn不仅提升肿瘤细胞的放射抗性，还通过激活芳烃受体（AhR）抑制CD8+ T细胞的浸润和功能。联合药物抑制PRMT3和IDO1可有效破坏TFAP2A-IDO1-Kyn轴，克服放射抗性，激活抗肿瘤免疫，最终实现肿瘤清除。该研究揭示了PRMT3介导的Kyn代谢是NSCLC放射抗性和免疫逃逸的机制，为肺癌治疗提供了新策略。总结：本研究创新性地揭示了PRMT3通过增强TFAP2A甲基化调控IDO1表达，从而促进Kyn代谢，导致非小细胞肺癌的放射抗性及免疫抑制。联合抑制PRMT3与IDO1的策略不仅提升了放疗效果，还激活了抗肿瘤免疫反应，提供了治疗肺癌的新靶点和潜在的临床干预方法，具有重要的转化医学价值。6. 自发发光脂质体衍生原位触发光动力疗法联合放射性核素治疗肺癌的协同治疗 期刊名称：Acta Pharmaceutica Sinica B影响因子：14.6JCR分区：Q1作者：Chunsen Yuan（一作），Jiawei Guo（通讯）单位：第三军医大学（陆军军医大学）重庆400038，中国西南医院核医学科DOI：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.06.026摘要：肺癌的持续高发病率和较差的生存结果，迫切需要创新的治疗手段。本文报道了一种新型多功能递送平台CLL，将新型活性氧（ROS）触发的光敏剂鲁米诺结合叶绿素e6（Ce6）装载于脂质体中。CLL可通过在氧化应激条件下的生物发光共振能量转移效应激活，产生单线态氧，实现无需外部光照的靶向肿瘤治疗。体外实验显示CLL对4T1和A549肿瘤细胞具有显著细胞毒性。进一步构建了含放射性核素^177Lu的光动力-放射性联合纳米治疗体系CLL-^177Lu，表现出对4T1和A549细胞及相应小鼠模型的协同抗肿瘤效果。其机制包括诱导单线态氧/ROS生成、增强肿瘤细胞凋亡及促进M1型巨噬细胞介导的免疫治疗。初步安全性评估显示CLL-^177Lu具有良好治疗前景，且CLL平台具有广泛的治疗载体潜力。总结：该研究创新性地开发了一个自发光触发的脂质体纳米平台，结合光动力疗法和放射性核素治疗，实现了肺癌的协同治疗，克服了传统光动力疗法需外部光照的限制。CLL-^177Lu不仅增强了抗肿瘤效果，还促进免疫应答，展现出多重治疗机制和良好的安全性，为肺癌及其他肿瘤的多模态联合治疗提供了新思路和方法。7. 小尺寸双胞纳米颗粒通过血管正常化增强肿瘤积累与穿透，实现癌症干细胞有效根除 期刊名称：Acta Pharmaceutica Sinica B影响因子：14.6JCR分区：Q1作者：Changshun Zhao（一作），Wei Chen（通讯）单位：中国药科大学工程学院制药工程系DOI：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.08.001摘要：癌症干细胞（CSCs）被认为是多种恶性肿瘤进展、转移及复发的关键原因。然而，肿瘤中血管结构紊乱，阻碍了纳米药物的累积和穿透，尤其难以清除远离血管的CSCs。本文设计了一对小尺寸双胞纳米颗粒——负载舒尼替尼的ROS响应型胶束（RM@St）和负载沙利霉素的GSH响应型胶束（GM@SAL），分别用于肿瘤血管正常化和CSC根除。RM@St响应肿瘤外部丰富的活性氧释放舒尼替尼，实现血管正常化，进而增强GM@SAL在肿瘤内的均匀分布和积累。GM@SAL随后有效进入CSC并在其高浓度GSH环境中释放药物。RM@St相比自由舒尼替尼，显著延长血管正常化时间窗并增强血管完整性，进一步提升GM@SAL的抗肿瘤效果。联合治疗显著抑制肿瘤生长，CSC比例降至5.6%，肺转移抑制率达78.4%。本研究创新性地通过血管正常化与抗CSC的纳米药物组合策略，实现肿瘤深层CSC的高效靶向治疗，展现了优异的治疗潜力。总结：该研究创新地开发了小尺寸的双胞纳米颗粒体系，利用ROS响应释放舒尼替尼实现肿瘤血管的正常化，改善纳米药物的肿瘤分布和渗透性，同时通过GSH响应释放沙利霉素针对肿瘤内难以触及的癌症干细胞。该方法不仅延长了血管正常化的窗口期，还增强了血管稳定性，显著提升了抗CSC疗效，有效抑制肿瘤生长和转移，提出了纳米药物协同治疗肿瘤的新思路。8. 选择性靶向HIV感染克隆细胞的方法：特异性肽刺激结合抗增殖药物治疗 期刊名称：J Clin Invest影响因子：13.6JCR分区：Q1作者：Filippo Dragoni（一作），Joel N Blankson（通讯）单位：Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, United States of AmericaDOI：https://doi.org/10.1172/JCI197266摘要：HIV感染的CD4+ T细胞克隆扩增是清除HIV的障碍。我们先前描述了一例精英控制者（ES24）在接受包含紫杉醇和卡铂的化疗放疗治疗转移性肺癌后，最为克隆扩增的感染CD4+ T细胞频率显著下降。我们假设这一现象源于依赖增殖维持的CD4+ T细胞克隆对化疗药物更高的敏感性。研究中，我们聚焦于一个携带复制能力前病毒整合于ZNF721基因的CD4+ T细胞克隆（命名为ZNF721i）。我们用其特异肽刺激该克隆后，再用紫杉醇和/或卡铂或抗增殖药物霉酚酸酯处理。仅用特异肽刺激时ZNF721i克隆显著扩增，但随后用紫杉醇或霉酚酸酯培养则阻断了该扩增过程。这些药物对不识别特异肽的其他CD4+ T细胞克隆增殖无影响。该策略通过抗原特异性刺激后结合抗增殖治疗，有望实现选择性清除扩增的HIV感染细胞克隆。总结：本研究创新性提出了一种利用抗原特异性肽刺激配合抗增殖药物，选择性消除HIV感染的扩增CD4+ T细胞克隆的新策略。该方法针对依赖增殖维持的感染克隆细胞，能有效阻断其扩增，而不影响其他非特异性T细胞群体，展示了治疗HIV潜伏库的新思路，对实现HIV根除具有重要意义。9. KRAS突变非小细胞肺癌中混合纳米囊泡增强抗肿瘤疗效 期刊名称：Journal of Controlled Release影响因子：11.5JCR分区：Q1作者：Huan Yang（一作），Jun Zhao（通讯）单位：江苏省苏州，苏州大学第一附属医院，临床病理与精准医学研究所，胸外科DOI：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.114345摘要：KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动因素，但由于耐药普遍，针对KRAS的有效靶向治疗仍然缺乏。研究发现EGFR磷酸化是KRAS抑制剂获得性耐药的核心机制。为克服此问题，研究开发了一种基于膜仿生混合纳米囊泡（hNV）平台的联合治疗策略，该平台嵌入了靶向EGFR的纳米抗体（EGa1），命名为EGa1-hNVs。该纳米载体实现了对KRASG12D抑制剂MRTX1133的共递送。在体外实验中，EGa1-hNVs@MRTX1133（EGa1-hNVs-M）有效阻断了pAKT/pERK信号通路并抑制了MRTX1133介导的EGFR激活。鉴于治疗仍上调PD-L1表达，进一步联合抗PD-L1抗体（αPD-L1）进行治疗。该联合策略（EGa1-hNVs-MP）在KRASG12D突变NSCLC模型中激发了强烈的系统性抗肿瘤反应。机制上，该方法通过持续抑制MAPK和PI3K通路、减少EGFR磷酸化、增强CD8+ T细胞浸润及通过PD-L1阻断恢复抗肿瘤免疫，有效重塑肿瘤微环境。该混合纳米囊泡平台利用KRAS驱动肿瘤的信号脆弱性，为克服耐药、提升KRAS突变NSCLC治疗效果提供了有前景的策略。总结：本文创新性地设计了一种嵌入EGFR靶向纳米抗体的膜仿生混合纳米囊泡，用于共递送KRAS抑制剂MRTX1133，针对KRASG12D突变非小细胞肺癌。该策略不仅抑制了KRAS及EGFR相关信号通路，避免了单一KRAS抑制剂引起的EGFR激活耐药，还结合PD-L1免疫检查点阻断，极大增强了抗肿瘤免疫反应并改善治疗效果。该研究为克服KRAS突变NSCLC的耐药性提供了全新纳米药物载体平台及联合免疫治疗策略，具有重要临床转化价值。手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待诊断类：1. 直接面向患者的肺癌筛查数字健康计划：研究总结 期刊名称：JAMA影响因子：55.0JCR分区：Q1作者：未标明（一作），未标明（通讯）单位：未标明DOI：https://doi.org/10.1001/jama.2025.19250摘要：本研究总结了一种直接面向患者的数字健康计划，用于肺癌筛查。该计划旨在通过数字化手段提升肺癌筛查的可及性和患者参与度，促进早期检测和干预。研究重点评估该计划的实施效果、患者反馈及筛查率的变化，结果显示该数字健康方案在提高筛查覆盖率和患者满意度方面具有潜力。总结：该研究介绍了一种面向患者的数字健康项目，旨在提升肺癌筛查的普及率和效率。利用数字平台，该项目能够直接与患者互动，简化筛查流程，增加筛查参与。研究表明该方案有助于早期发现肺癌，改善筛查率和患者体验，显示出数字医疗技术在癌症筛查中的应用前景。2. 直接面向患者的数字健康项目促进肺癌筛查：一项随机临床试验 期刊名称：JAMA影响因子：55.0JCR分区：Q1作者：David P Miller（一作），Daniel S Reuland（通讯）单位：Department of Implementation Science, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North CarolinaDOI：https://doi.org/10.1001/jama.2025.17281摘要：【重要性】胸部CT筛查可降低高危人群肺癌死亡率，但美国合格人群中筛查率低于20%。【目的】评估直接面向患者的数字健康项目是否能提升肺癌筛查率。【设计、地点及参与者】2022年4月至2023年5月在美国东南部两学术医疗系统招募符合医疗保险和医疗补助服务中心肺癌筛查标准的50至77岁个体，随机分组，随访截止2024年9月30日。【干预措施】参与者1:1随机分配至mPATH-Lung数字健康项目组（包含简短决策辅助及预约筛查选项，n=669）或增强常规护理组（通知筛查资格并建议咨询主治医师，n=664）。【主要结局指标】16周内完成任意胸部CT。次要指标包括筛查决策、流程指标（筛查访问、CT下单）、临床结果（筛查结果、诊断肺癌）、筛查副作用及实施效果。【结果】向26909名有吸烟史者发出电子邀请，3267人完成资格问卷，1333人符合条件并入组。平均年龄60.7岁，65%女性，17%黑人，79%非西班牙裔白人。mPATH-Lung组CT完成率显著高于对照组（24.5% vs 17.0%，比值比1.6，95%CI 1.2-2.1）。筛查CT假阳性率干预组12.7%，对照组8.4%；侵入性操作分别为2.0%和1.1%，无并发症。【结论及意义】与增强常规护理相比，直接面向患者的数字健康干预显著提高了肺癌筛查率。未来研究应评估该干预在不同人群和医疗环境中的推广效果。【注册信息】ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04083859。 总结：本研究通过一项随机临床试验验证了直接面向患者的数字健康项目mPATH-Lung能有效提高符合筛查条件的高危人群肺癌筛查率。该项目提供了决策辅助和便捷预约途径，显著增加了胸部CT筛查完成率，且未见严重筛查相关并发症。此数字化干预方案为提升肺癌早筛覆盖率提供了新的有效途径，尤其适用于难以通过常规医疗方式全面覆盖的群体。未来需进一步探索其在更广泛人群和不同医疗体系中的应用价值。3. 推进肺癌分期：整合IASLC建议与生物信息学方法界定肿瘤起源 期刊名称：J Thorac Oncol影响因子：20.8JCR分区：Q1作者：M Allgäuer（一作），A Stenzinger（通讯）单位：Heidelberg University Hospital病理学研究所，德国海德堡DOI：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.10.010摘要：[引言] 准确区分肺癌多发灶中的独立原发肿瘤（SPLC）与肺内转移（IPM）对分期和治疗至关重要。下一代测序（NGS）技术可评估肿瘤克隆相关性。IASLC提出的算法整合组织学和分子信息，但其临床效用尚未完全验证。[方法] 本研究聚焦分子分型，分析120例患者的240对肿瘤样本（多数为腺癌），使用小规模基因面板（31-54基因）NGS检测。对分子判定不明确的样本进行了大规模面板（531基因）测序，并开发了结合突变频率似然比的生物信息学方法以优化IASLC算法。[结果] 18%样本对分子判定仍不明确，13%判为可能SPLC。大规模测序将不明确样本的一半重新分类为IPM。新算法将不明确率降至2%。SPLC患者整体生存显著优于IPM患者。[结论] 小规模NGS可明确3/4病例的克隆关系，大规模测序解决约半数不明确病例。所开发的生物信息学方法进一步降低了不明确率，且与生存结果相关，具有重要临床价值。总结：本研究通过小规模和大规模基因测序结合创新生物信息学方法，提高了多发非小细胞肺癌中区分独立原发肿瘤与肺内转移的准确率。该方法有效减少了不明确诊断的比例，且肿瘤克隆性判定与患者生存密切相关，提示其在肺癌临床分期和治疗决策中具有重要应用前景。4. 线索碎片：线粒体DNA片段组学能否颠覆肺癌早期诊断？ 期刊名称：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine影响因子：19.4JCR分区：Q1作者：Edwin Ostrin（一作），Edwin Ostrin（通讯）单位：The University of Texas MD Anderson Cancer Center, General Internal Medicine, Pulmonary Medicine, Houston, Texas, United StatesDOI：https://doi.org/10.1164/rccm.202508-1874ED摘要：本文探讨了线粒体DNA片段组学作为肺癌早期诊断的新兴领域，强调了线粒体DNA片段在血液中的特征和分布可能反映了肿瘤的存在和动态。文章提出利用线粒体DNA片段组学技术，结合高灵敏度测序和生物信息学分析，有望提高肺癌早筛的准确度和早期检出率，从而改善患者预后。作者呼吁进一步研究支持此类生物标志物的临床应用，可能为肺癌诊断带来革命性进展。总结：该文综述了线粒体DNA片段组学在肺癌早期诊断中的潜力，阐述了其作为非侵入性生物标志物的新颖性和优势。通过检测血液中线粒体DNA的片段特征，结合先进的测序技术，可望实现肺癌早期且精准的识别。作者指出，这一领域虽处于起步阶段，但若能加速研究和验证，将可能显著提升肺癌筛查效率，带来诊断范式的变革。5. 个性化癌症特异性蛋白-适配体冠层用于正交多重癌症诊断 期刊名称：J Am Chem Soc影响因子：15.6JCR分区：Q1作者：Jinlong Fan（一作），Weihong Tan（通讯）单位：浙江省肿瘤医院，杭州医学院， 中国科学院，杭州，浙江 310022，中国DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12860摘要：适配体是用于生物传感的有力合成识别元件，但其在复杂生物液体如人血清中的应用受限于酶降解。为克服该挑战，本文提出一种基于个性化蛋白-适配体冠层（PAC）的新型分析平台。该策略利用磁性纳米颗粒自发形成的疾病特异性蛋白冠层，既富集低丰度生物标志物，又构建稳定的无核酸酶纳米生物界面，便于后续适配体识别。结合8通道正交多重电化学芯片，实现无扩增（无PCR）交流伏安信号转换。通过机器学习算法，复杂多重适配体结合信号被转换为稳健的诊断结果。临床验证显示，该平台在两组独立癌症队列中表现优异，卵巢癌AUC达99.50%（n=121），非小细胞肺癌AUC达96.54%（n=107）。该研究确立了PAC-OMEC平台作为高通量临床诊断的多功能强大策略，根本解决了适配体在原生生物样品中的不稳定性问题。总结：该研究开发了一种新颖的个性化蛋白-适配体冠层技术，利用磁性纳米颗粒富集疾病相关蛋白，构建稳定的无核酸酶界面，结合多通道电化学芯片实现无PCR信号检测，并辅以机器学习提升诊断准确度。在卵巢癌和非小细胞肺癌患者样本中展示了极高的诊断性能，表明该平台可望成为高通量、敏感且稳定的临床癌症诊断工具。6. ScreenLungNet：基于单次低剂量CT筛查的个性化长期肺癌风险预测 期刊名称：Radiology影响因子：15.2JCR分区：Q1作者：Chengting Lin（一作），Lei Shi（通讯）单位：Department of Radiology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou Institute of Medicine (HIM), Chinese Academy of Sciences, Hangzhou, ChinaDOI：https://doi.org/10.1148/radiol.251310摘要：背景 低剂量CT (LDCT)肺癌筛查主要依赖结节识别，忽略了全肺特征，可能低估长期癌症风险。目的 探讨结合全肺特征和结节特征是否能提升长期肺癌风险预测。方法 本回顾性研究基于中国浙江省温岭2019-2020年筛查队列及浙江癌症医院临床CT数据，开发了3年肺癌风险预测模型ScreenLungNet。通过视觉变换器提取多结节恶性评分和全肺特征，构建单结节、多结节及全肺模型进行比较。以AUC、准确率、灵敏度等指标评估模型性能。结果 训练包含19869名温岭2019-2020年受试者（平均年龄约61岁，男性13123人，肺癌患者343例）及1802名浙江癌症医院患者。独立内外部验证分别在温岭2021年队列（9932人）和美国NLST（14966人）完成。ScreenLungNet在3年肺癌风险预测中表现最佳（AUC 0.93-0.94，P<.001）。在NLST队列中表现优异（AUC 0.93，准确率94.8%，灵敏度84.9%，特异度95.2%），且在NLST阴性基线亚组中仍具较好性能（AUC 0.87）。结论 结合多结节及全肺特征的模型优于仅基于结节的模型，有助于筛查阴性人群的肺癌风险预测。总结：该研究开发了一种名为ScreenLungNet的肺癌风险预测模型，创新性地融合了多结节信息和全肺影像特征，显著提升了长期肺癌风险的预测准确性。该模型不仅在中国大规模筛查队列中表现优异，也成功验证于国际NLST队列，尤其对筛查时无明显结节的患者仍能有效预测风险，显示其在肺癌早期筛查和风险评估中的潜在临床价值。其他类：1. 小细胞肺癌是什么？ 期刊名称：JAMA影响因子：55.0JCR分区：Q1作者：Rebecca Voelker（一作），Rebecca Voelker（通讯）单位：未提供通讯作者单位信息DOI：https://doi.org/10.1001/jama.2025.15104摘要：本文介绍了小细胞肺癌（SCLC）的基本概念，包括其病理特征、临床表现、诊断方法及治疗现状。SCLC是一种高度侵袭性的肺癌类型，生长迅速且易于早期转移，因而预后较差。诊断通常依赖于影像学检查和组织活检。治疗策略主要包括化疗和放疗，近年来免疫治疗也逐渐应用于临床。文章强调了早期诊断和多学科治疗的重要性，并指出未来研究需聚焦于改善治疗效果和患者生存率的创新方法。总结：这篇文章系统介绍了小细胞肺癌的基本知识，强调其恶性程度高且易转移，临床上以化疗和放疗为主，免疫治疗为辅。早期诊断和综合治疗对改善预后至关重要。未来研究方向聚焦于新疗法的开发和提升患者生存质量。2. 一项数字化直达患者的干预措施显示出改善肺癌筛查率的潜力：多层次策略依然至关重要 期刊名称：JAMA影响因子：55.0JCR分区：Q1作者：Lauren Kearney（一作），Renda Soylemez Wiener（通讯）单位：Center for Health Optimization and Implementation Research (CHOIR), VA Boston Healthcare System, Boston, MassachusettsDOI：https://doi.org/10.1001/jama.2025.15204摘要：数字化的直达患者干预展示了提高肺癌筛查率的潜力，但仍需多层次策略以实现最大效果。该研究强调，虽然技术介入能够促进筛查参与，但结合系统层面、社区和患者层面的多方努力，才能更有效地提升肺癌早期发现和整体筛查覆盖率。总结：本研究探讨了一种数字直接面向患者的干预方式，用于提高肺癌筛查率，结果显示该方法具有良好应用前景。然而，单一数字化干预不足以解决所有问题，仍需整合多层面策略，包括医疗系统支持和社区动员，才能真正促进肺癌筛查的广泛实施和普及，从而提高早期诊断率并改善患者预后。3. 诱导肺癌中肿瘤起始细胞从葡萄糖代谢向酮体代谢的转变，揭示酮症饮食引发的治疗易感性 期刊名称：Cell Metabolism影响因子：30.9JCR分区：Q1作者：Zhengwei Wu（一作），Wai Leong Tam（通讯）单位：Genome Institute of Singapore (GIS), Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), 新加坡DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.001摘要：肿瘤起始细胞（TICs）倾向于位于血管稀少、营养匮乏的肿瘤区域，但它们如何适应葡萄糖限制尚不清楚。研究发现，肺癌TICs不同于大多数肿瘤细胞，在葡萄糖缺乏时能够从葡萄糖代谢切换至酮体利用。离体实验中补充酮体或长期酮症饮食能够促进TICs的生长及其肿瘤起始能力。整合代谢组学、基因组学及通量分析揭示酮体为酮解、脂肪酸合成及新生脂质合成提供能量。矛盾的是，酮症饮食干预使TICs产生代谢弱点，增强了对酮体转运蛋白单羧酸转运蛋白1（MCT1，受其伴侣蛋白CD147调控）和脂肪酸合酶（FASN）抑制剂的敏感性。CD147缺失在体内外葡萄糖限制条件下消除TICs。这些发现揭示了肺癌TICs对营养的代谢响应开关，阐明了饮食调控如何影响癌症进展并增强靶向治疗效果。总结：本研究揭示肺癌肿瘤起始细胞在葡萄糖缺乏时能切换代谢方式，利用酮体作为能量来源，促进其生长及肿瘤启动能力。酮症饮食虽然支持TICs生存，但同时暴露其对MCT1和脂肪酸合成酶的代谢依赖，提供了潜在的靶向治疗策略。CD147作为MCT1的伴侣蛋白，是关键调控因子，其缺失能抑制TICs生存，表明饮食干预结合代谢靶向药物可能成为肺癌治疗新途径。4. 系统性硬化症中非小细胞肺癌的基因组特征揭示频繁的TP53突变及可靶向癌基因的缺乏 期刊名称：J Thorac Oncol影响因子：20.8JCR分区：Q1作者：Igor Odintsov（一作），Lynette M Sholl（通讯）单位：Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USADOI：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.10.008摘要：【背景】系统性硬化症（SSc）是一种慢性结缔组织疾病，患者中非小细胞肺癌（NSCLC）的发生风险显著升高，但其分子驱动因素尚不清楚，尤其是这些肿瘤如何与患者吸烟状态及相关基因组特征相适应尚待明确。本文研究了伴有间质性肺病（ILD）系统性硬化症及其他结缔组织病患者的NSCLC基因组特征。【方法】回顾性收集了27例SSc及10例其他炎症性ILD相关NSCLC患者的肿瘤基因组数据，分析临床资料（吸烟史、ILD特征）、基因变异、肿瘤突变负荷（TMB）及突变特征，并与大规模NSCLC队列对比。【结果】所有SSc轻/未吸烟者均伴有ILD（主要为NSIP），而中重度吸烟者中ILD较少（p=0.0016）。SSc轻/未吸烟患者的NSCLC缺乏典型非吸烟者驱动基因改变（EGFR、ERBB2突变及癌基因融合），而TP53突变富集（75%对比45.8%，p=0.038）。KRAS突变见于不同吸烟史患者。SSc轻/未吸烟者的APOBEC相关突变显著增多（增加55%，p=0.02）。类似基因组特征也见于其他炎症性ILD患者的NSCLC。【结论】系统性硬化症及其他炎症性ILD相关NSCLC（尤其是轻/未吸烟者）表现出独特的基因组特征：缺少可靶向驱动基因、TP53突变频繁及APOBEC突变特征增强，提示慢性炎症/自身免疫可能为其独特发病机制，影响治疗策略。 总结：该研究揭示了系统性硬化症患者非小细胞肺癌具有独特的基因变异谱，轻/未吸烟患者缺少常见的驱动基因突变，却有较高的TP53突变率和APOBEC相关突变特征，提示慢性炎症和自身免疫状态可能驱动肿瘤发生。这为理解该患者群体NSCLC的分子机制和选择治疗方案提供了新视角，强调了针对炎症相关肿瘤的个体化治疗需求。5. 纳米稻草电穿孔技术用于活体二维和三维细胞培养系统的时间序列RNA采样 期刊名称：ACS Nano影响因子：16.0JCR分区：Q1作者：Ying Jie Quek（一作），Andy Tay（通讯）单位：Institute of Health Innovation & Technology, National University of Singapore, Singapore 117599, SingaporeDOI：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c11267摘要：传统基因表达研究通过破坏性细胞裂解提取RNA，限制了分析仅在单一时间点进行，且需平行样本，无法对同一细胞进行时间动态跟踪，且对稀缺的原代样本存在挑战。为克服这些问题，本文提出了一种纳米电提取（NEE）技术，这是一种微创且无偏的RNA采样方法，适用于二维和三维培养系统。NEE利用空心纳米稻草膜结合温和电穿孔，提取细胞内RNA而不损害细胞活力或基因表达，且经RNA测序验证。该方法兼容多种检测平台，包括qPCR和大规模RNA测序。研究在二维A549细胞、原代人肺成纤维细胞、人单核细胞衍生巨噬细胞及三维癌症球体中验证了NEE。三天内，NEE实现了基因表达动态的时间序列追踪，捕获了细胞因子诱导重编程和siRNA介导的基因敲减，结果与裂解对照高度一致。NEE为研究传统及复杂生物模型中的动态基因表达提供了强大平台。总结：该研究开发了一种名为纳米电提取的新技术，能够在不破坏细胞的情况下，从同一细胞群体中多次采集RNA样本，实现基因表达的时间动态监测。此技术兼容二维和三维细胞培养模型，适用多种检测方法，解决了传统RNA提取方法只能单时间点分析的局限，有助于更精确地研究细胞基因表达变化和反应机制。6. 基于染色质环路形成的CRISPR筛选鉴定TLK2为癌症干性可塑性中的染色质环路调控因子 期刊名称：Nat Commun影响因子：15.7JCR分区：Q1作者：Zifeng Wang（一作），Bin He（通讯）单位：中山大学肿瘤防治中心心理行为癌症研究中心暨附属第七医院，广东省肿瘤临床研究中心，广州，中国DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64066-x摘要：通过基于工程化活细胞CTCF-凝聚子接触报告系统的CRISPR筛选，研究发现酶类TLK2是调控癌症干性转变中染色质环路形成的关键因子。TLK2通过磷酸化DYNLL1，增强其与CTCF的相互作用，促进KLF4位点的CTCF-凝聚子中心形成。抑制TLK2会削弱癌症干性可塑性，提高癌细胞对细胞毒性应激的敏感性，并在乳腺癌小鼠模型中减少肺转移及增强免疫治疗效果。临床数据表明TLK2高表达与乳腺癌患者预后不良相关。该研究揭示了TLK2作为潜在治疗靶点，支持通过靶向染色质环路治疗以根除癌症干细胞的新策略。总结：本研究利用创新的CRISPR筛选技术，发现TLK2是癌症干性可塑性过程中染色质环路形成的关键调控分子。TLK2通过磷酸化DYNLL1促进CTCF-凝聚子复合物的组装，进而调控癌症干细胞相关基因表达。抑制TLK2不仅削弱癌症干性，还提升癌细胞对化疗压力的敏感性及免疫治疗反应，表明其在乳腺癌治疗中具有重要潜力。研究为癌症干细胞靶向治疗提供了新的分子机制和治疗思路。7. Smohaze上调的RFWD3通过与TRIM24竞争稳定TREX1并减少非小细胞肺癌中的胞浆双链DNA 期刊名称：Advanced Science (Weinh)影响因子：14.1JCR分区：Q1作者：Xue-Yan Shi（一作），Guang-Biao Zhou（通讯）单位：国家癌症中心/国家临床肿瘤研究中心/中国医学科学院肿瘤医院，北京DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202508481摘要：三端修复外切酶1（TREX1）是一种胞内双链DNA（dsDNA）降解酶，可抑制干扰素刺激基因（STING）通路，其蛋白稳定性受E3连接酶TRIM24介导的蛋白酶体降解调控。通过质谱筛选非小细胞肺癌（NSCLC）中TREX1的稳定因子，发现374个候选蛋白，其中RING指和WD重复结构域蛋白3（RFWD3）作为TREX1保护因子，与TRIM24竞争结合，稳定TREX1。RFWD3过表达促进肿瘤生长并增加骨髓来源抑制细胞（MDSCs），而RFWD3抑制则提升胞内dsDNA水平，激活STING-干扰素信号，减少MDSCs，并增强PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效。吸烟患者RFWD3水平较高，且香烟烟雾提取物、PM2.5及苯并[a]芘通过芳烃受体上调RFWD3。结果表明，RFWD3介导的免疫逃逸在烟霾诱导的NSCLC中具有重要作用，抑制其功能可激活STING-干扰素通路并与免疫治疗协同。 总结：本研究发现RFWD3作为TREX1的保护因子，通过与TRIM24竞争，稳定TREX1蛋白，减少细胞内双链DNA积累，从而抑制STING-干扰素通路，促进肿瘤免疫逃逸。烟雾和雾霾成分通过芳烃受体上调RFWD3，增加非小细胞肺癌的免疫抑制微环境。抑制RFWD3可激活抗肿瘤免疫信号，减少免疫抑制细胞，增强PD-L1阻断免疫治疗效果，提示RFWD3是烟霾相关肺癌免疫治疗的新靶点。8. TREM2介导的巨噬细胞胆固醇外排通过限制CD4+T细胞和自然杀伤细胞抑制抗肿瘤免疫 期刊名称：Advanced Science (Weinh)影响因子：14.1JCR分区：Q1作者：Yunhan Wang（一作），Yi Zhang（通讯）单位：郑州大学第一附属医院生物治疗中心与癌症中心DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202506995摘要：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要促进肿瘤进展，TREM2在TAMs中表达，调控其免疫抑制功能。通过对野生型和Trem2敲除小鼠皮下肺癌肿瘤组织的单细胞测序发现，TREM2缺失抑制肿瘤生长，肿瘤微环境中CD4+T细胞和NK细胞数量及功能均显著提升。TREM2缺失导致ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）下调，巨噬细胞内胆固醇积累，促使其表现出促炎表型，增强趋化因子CX3CL1分泌，招募更多CD4+T及NK细胞，提升抗肿瘤免疫反应。筛选FDA批准药物发现硼替佐米和阿他霉素能有效抑制TAM中TREM2表达，提示其为潜在抗肿瘤免疫治疗靶点。该研究阐明了TREM2塑造免疫抑制肿瘤微环境并促进肿瘤发生的机制。总结：本研究揭示了TREM2在肿瘤相关巨噬细胞中调控胆固醇外排的关键作用，TREM2缺失导致胆固醇积累促使巨噬细胞向促炎表型转变，增强CD4+T细胞及自然杀伤细胞的募集与活性，从而抑制肿瘤生长。通过药物抑制TREM2表达为癌症免疫治疗提供了新的策略。 致谢：部分图片和数据来源于网络。  👇关注公众号，回复期刊全称，可以了解更多期刊信息 ▼ 点点 转发，转发给你想要分享的人👇