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本文承接降糖减重专题【连载一】GLP-1浪潮下的代谢变局【连载一】 在解析了GLP-1的浪潮后，本期我们将聚焦中枢轴，为您拆解MC4R与Amylin赛道的最新破局之路。 03 中枢轴 CNS & Satiety 1 MC4R 黑皮质素4受体（MC4R）是一种G蛋白偶联受体，参与调节能量稳态、食欲和性功能。MC4R由α-促黑素细胞激素（α-MSH）激活，在代谢过程中发挥关键作用，并与人类某些类型的肥胖症相关。在小鼠模型中，MC4R已被证明可以调节摄食行为、代谢、生殖等功能。 [1] GLP-1 receptor pathway [2] 从机制层面来看，MC4R的信号传导远比简单的“开关”复杂。除了经典的Gs蛋白-cAMP通路外， β -arrestin信号通路和钙离子（Ca 2+ ）调节也深度参与其中，这种多维度的信号网络为药物开发提供了巨大的潜力，同时也带来了挑战。 [2] 然而，MC4R领域的魅力正在于其信号传导的双向可逆性： 激动剂（ agonists）: 通过“激活”受体（如模拟内源性 α -MSH），传递饱腹感信号，从而抑制食欲、增加能量消耗并减轻体重。 反向激动剂/拮抗剂（Inverse Agonists/Antagonists）：通过“阻断”受体或抑制其本底活性（如模拟内源性AgRP），传递饥饿信号，从而刺激食欲、降低代谢并增加体重。 尽管机制明确，但MC4R的药物研发之路曾充满坎坷。十多年前，多家跨国制药巨头的相关项目均因副作用等挑战而折戟沉沙。随着Rhythm Pharmaceuticals的率先突破，这一领域迎来了转机。 2020年，其MC4R激动剂Imcivree（通用名：Setmelanotide）成功上市，成为FDA批准的首个用于慢性体重管理的精准疗法。Imcivree旨在直接解决由黑皮质素-4（MC4）受体通路基因缺陷引起的肥胖根本原因。此外，其第二代口服药物bivamelagon在获得性下丘脑肥胖症中也取得了积极的二期临床数据，极大地重燃了整个领域的研发热情。 如今，Superluminal Medicines、Congruence Therapeutics等初创公司正蓄势待发，计划将其MC4R靶向药物推入临床阶段。正如Superluminal首席执行官Cony D’Cruz所言，Rhythm的成功“出色地验证了这一领域”，不仅为后来者降低了生物学风险，更使他们能够更专注于平台技术的创新与新药的深度开发。 2 Amylin/CALCR 胰淀素（amylin）是由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，存储在胰腺β细胞中，当营养物质输送到小肠时，胰淀素将与胰岛素一起被β胰腺细胞释放到分泌到血液中，和胰岛素水平同步升高和降低。 胰淀素具有抑制胃排空、控制食欲的功能，并且能够抑制胰高血糖素的分泌，这在维持血糖水平方面具有重要作用。它的分泌会随着血糖水平的变化而进行调节。当血糖水平升高时，胰淀素的分泌增加，这有助于降低血糖水平；而在血糖降低时，胰淀素的分泌则会减少。 胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体 (Amylin receptors, AMYRs) 介导完成的，因此，这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。 胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由降钙素受体（CALCR/CTR）和受体活性修饰蛋白（RAMPs）形成的复合物。RAMPs是一系列I型单跨膜蛋白，它们与G蛋白偶联受体形成异源二聚体，分为三种亚型：RAMP1，RAMP2和RAMP3。这三个RAMP具有相似的基本结构，但氨基酸序列中只有约30%的同一性。CALCR和RAMP1形成的复合物AMY1，CALCR和RAMP2形成的复合物AMY2，CALCR和RAMP3形成的复合物AMY3。[3] 与GLP-1类药物相比，Amylin在减重过程中能显著提升肌肉保留率，减少肌肉流失，实现“减脂少减肌”的效果，同时胃肠道耐受性更好。这一机制使 AMY/CALCR 靶点成为糖尿病及肥胖症治疗的重要药物靶标，也为新一代减重与代谢调节疗法提供了科学依据。 胰淀素的疾病关联 在2型糖尿病中，胰淀素不仅是胰岛素的“搭档”，更是病理进程的关键参与者。其核心关联在于胰岛淀粉样蛋白沉积——这是2型糖尿病的典型病理特征。由胰淀素异常折叠形成的淀粉样纤维会在胰岛内积聚，这种沉积物具有细胞毒性，会直接损伤β细胞膜、诱导β细胞凋亡。这不仅导致功能性β细胞数量减少，还会破坏胰岛微环境，进一步加剧胰岛素分泌不足与血糖失控。 除了在胰腺内的作用，胰淀素受体的核心组分CALCR（降钙素受体）在其他疾病中也扮演着重要角色。在骨骼系统中，CALCR是调控骨代谢的关键受体，主要介导降钙素对破骨细胞的抑制作用，从而抑制骨吸收、维持骨密度，其基因多态性与骨质疏松症的易感性密切相关。此外，CALCR与RAMPs蛋白形成的异二聚体（如AMY1受体）在神经系统中分布广泛，与偏头痛及神经性疼痛的信号传导密切相关，拓展了其在代谢以外的治疗领域价值。[3,4] 针对代谢疾病治疗领域的多元化靶点需求，吉满生物构建了高度定制化的产品矩阵：针对MC4R、AMY等相关肥胖和糖尿病靶点的药物，我们推出一系列细胞系产品，为代谢类疾病新药研发过程助力。（详情咨询吉满客服：18916119826） Amylin/CALCR竞争格局 放眼整个行业，越来越多的药企将 Amylin 视为 GLP-1 之外的下一个增长极。诺和诺德、礼来、罗氏等巨头纷纷抢滩布局,在研管线覆盖Amylin类似物、AMYR激动剂、AMYR/GLP-1R双重激动剂、AMYR/CALCR双重激动剂等多元路径。 Amylin/CALCR主要管线及竞争格局 [4-7] 普兰林肽仍是唯一上市药物，诺和诺德领跑临床管线，其在Amylin领域进行了多维度布局，涵盖药物研发、临床试验及联合疗法探索。 去年底，其公告宣布已向 FDA 递交每周一次注射用 CagriSema (GLP-1 + Amylin联合疗法)的新药申请，配合低热量饮食和增加体育锻炼，用于减轻肥胖或超重成人患者的体重，并长期维持体重减轻的效果，尤其适用于伴有至少一种体重相关合并症的患者。如果获得批准，CagriSema 将成为首个注射用 GLP-1 受体激动剂和胰淀素类似物复方制剂。 此外，诺和诺德今年陆续启动Amycretin的多项三期临床试验，覆盖减重、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）及骨关节炎等多项适应症的三期临床试验。[5-6] 礼来推出迭代的偏向性Amylin类似物 ELoralintide  ，也启动针对顽固性肥胖\肥胖、肥胖合并二型糖尿病、OSA的三期临床。 而国内药企也在加速布局 Amylin 赛道，其中博瑞医药BG1812进展最为领先。临床前数据显示，BG1812在饮食诱导的肥胖大鼠模型中展现出强效减重效果，且与BG0504（GLP-1/GIP激动剂）联用时，减重协同作用显著。11月4日，博瑞医药在Clinicaltrials.gov网站上注册了Amylin类似物BGM1812的美国一期临床试验，加速迈入全球竞争节奏。[8] 03 总结 MC4R与Amylin作为代谢领域极具潜力的两大靶点，正引领着新一代降糖减重疗法的革新。MC4R激动剂通过模拟α-MSH激活中枢饱腹信号，直接从源头调节能量稳态，其双向调节机制（激动剂抑食、拮抗剂增食）为精准治疗不同类型的肥胖症提供了理论基础。 与此同时，Amylin靶点凭借其独特的“减脂少减肌”优势及对胃排空的调节作用，正成为GLP-1之外的强力补充，诺和诺德通过CagriSema联合疗法及新一代多靶点激动剂Amycretin的密集布局，正将适应症从单纯减重拓展至2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停及骨关节炎等复杂代谢共病领域。 这一波创新浪潮不仅验证了GLP-1与Amylin多靶点协同以及MC4R精准调控在提升减重效率与改善代谢指标上的优越性，更标志着代谢治疗正迈向更精细化、个性化的全新时代。 吉满生物代谢类疾病的靶向药研发平台 肥胖和2型糖尿病（T2D）仍然是一个紧迫的全球健康危机。与此同时，多个与能量代谢、胰岛素分泌、食欲调控等作用机制紧密相关的靶点，在药物研发中同样扮演着关键角色，共同构成了这一领域的完整机制拼图。 合规基石与研发加速双驱动 我们已成功获得HEK293、Jurkat E6.1、CHO-K1 等细胞商业使用授权，提供全面的溯源文件，赋能合作伙伴从临床前开发到IND/BLA 阶段进行合规研究，帮助客户规避法律风险并加速商业化进程。 1 靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证 2 高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求 3 高特异性抗体： 提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠 全靶点覆盖的精准工具体系 针对代谢疾病治疗领域的多元化靶点需求，吉满生物构建了高度定制化的产品矩阵：针对GLP-1、GIP、GCG、MC4R、AMY、ActRII及其他相关肥胖和糖尿病靶点的药物，我们推出一系列细胞系、抗体和蛋白产品，为代谢类疾病新药研发过程助力。（详情咨询吉满客服：18916119826） MC4R产品及数据展示 数据展示 GM-C41294 H_MC4R Reporter HEK-293 Cell Line分别使用a-MSH、Setmelanotide验证结果 使用a-MSH药物的cAmp验证结果 本产品经α -MSH 与 Setmelanotide严格的功能实测，结果显示细胞对药物响应准确、信号传导通畅，高效助力药物筛选与活性评价。 AMY产品及数据展示 部分数据展示 GM-C26533 H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin稳定性验证结果 细胞传代至少27代后，信号响应仍然稳定 使用Calcitonin药物验证结果 使用Amylin药物cAmp验证结果 使用Calcitonin药物cAmp验证结果 本产品经 Calcitonin 与 Amylin类似物严格的功能实测，细胞对药物响应准确，功能活性稳定、结果可靠。 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1500株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货  参考资料 [1]https://en.wikipedia.org/wiki/Melanocortin_4_receptor [2]Fatima MT, Ahmed I, Fakhro KA, et al. Melanocortin-4 receptor complexity in energy homeostasis,obesity and drug development strategies. Diabetes Obes Metab. 2022 Apr;24(4):583-598. [3] Amycretin, a novel, unimolecular GLP-1 and amylin receptor agonist administered subcutaneously: results from a phase 1b/2a randomised controlled study.Dahl, Kirsten et al.The Lancet, Volume 406, Issue 10499, 149-162. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2825%2901185-7/abstract [4] https://en.wikipedia.org/wiki/Amylin [5]https://www.novonordisk.com/science-and-technology/r-d-pipeline.html [6]https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916470 [7]https://metsera.com/pipeline/ [8]Home | ClinicalTrials.gov

编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心 2型糖尿病的药物治疗： 未来方向 尽管目前已有至少九类作用机制不同的降糖药物，但许多 2 型糖尿病患者仍无法实现或维持足够严格的血糖控制，以避免慢性高血糖相关并发症的发生。 本叙述性综述探讨了处于早期研发阶段、旨在改善 2 型糖尿病患者血糖控制的新型非胰岛素类药物及治疗策略的前景。 a 在欧洲未获批用于降糖。11βHSD1：11β- 羟类固醇脱氢酶 1；α-GI：α- 葡萄糖苷酶抑制剂；AMPK：腺苷单磷酸激活蛋白激酶；DGAT1：二酰甘油酰基转移酶 1；DPP-4：二肽基肽酶 4；FGF21：成纤维细胞生长因子21；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP-1：胰高血糖素样肽 1；PPAR：过氧化物酶体增殖物激活受体；QW：每周一次；SGLT：钠 - 葡萄糖协同转运蛋白。 图 1 目前可用和潜在的未来 2 型糖尿病降糖药物的作用部位 目前欧洲用于治疗 2 型糖尿病的降糖药物共有九类，其他地区还有更多种类可供选择（表 1）。生活方式干预（主要包括饮食、运动和行为干预）是所有治疗方案的基础。非胰岛素类药物通过不同的降糖机制发挥作用，可单独使用或联合用药，而胰岛素则是该进展性疾病晚期的默认治疗药物。不同药物可针对疾病病理生理学的不同方面、干预并发症和合并症，为个体化治疗提供支持。然而，这些治疗方法很少能恢复正常的血糖稳态。调查显示，超过 40% 的 2 型糖尿病患者通常无法达到或维持推荐的糖化血红蛋白（HbA 1c ）目标值，且几乎所有患者最终都会出现与代谢控制不佳相关的微血管和/或大血管并发症。这些不足凸显了对新型、作用机制不同且更有效的疗法的需求，这类疗法需与现有药物互补兼容，并具有可接受的长期安全性。 表1 2型糖尿病管理中使用的主要降糖药物的关键特征 注：a 基于美国糖尿病协会（ADA）/ 欧洲糖尿病研究协会（EASD）和美国临床内分泌医师协会（AACE）共识声明；b 司美格鲁肽列为注射剂，但也有口服制剂；部分药物并非在所有国家均获批；产品特性摘要中列出的剂型和处方信息可能因国家而异；其他药物（未列出）在欧洲和北美以外地区获批作为降糖药物；艾塞那肽每日两次和利西拉肽近期已停产；替尔泊肽是 GLP-1/GIP 双受体激动剂，但为本综述目的归类于 GLP-1 受体激动剂；口服药物的固定剂量复方制剂（如二甲双胍与 DPP-4 抑制剂、磺脲类、吡格列酮或 SGLT2 抑制剂的单一片剂复方）和 GLP-1 受体激动剂与胰岛素的固定比例注射复方制剂已上市；预混胰岛素和生物类似胰岛素（未列入本表）也已上市；注意在欧洲，预混胰岛素的组成以短效成分在前、长效成分在后表示，而部分国家（如美国）的表示方式相反；地特胰岛素（未列入本表）和低精蛋白锌胰岛素笔芯将于 2025-2026 年逐步停产。 本叙述性综述探讨了潜在的新型非胰岛素类血糖控制药物，包括处于临床研发阶段的药物以及体现新型作用机制的临床前研究实例。更多未成功推进的研发项目所获得的经验教训此处不作描述。 PART.0 1 胰岛素分泌与 β 细胞保护 许多体外和临床前研究已探讨了多种增强胰岛素分泌的药物，包括可生成三磷酸腺苷（ATP）、抑制钾 - ATP 通道、升高胞质钙浓度、激活毒蕈碱受体或咪唑啉受体、抑制 α2 肾上腺素能受体、抑制磷酸二酯酶以增加环磷酸腺苷（cAMP）、刺激磷脂酶或调节胰岛素胞吐作用的多种细胞内调节剂的药物。然而，目前尚无法将这些药物特异性靶向胰岛 β 细胞，同时避免产生额外的非靶向效应。另一个问题是，临床前研究大多针对糖尿病综合征的早期阶段，难以直接应用于临床疾病的晚期阶段。此外，1 型糖尿病的自身免疫性 β 细胞损伤与2 型糖尿病的代谢驱动性 β 细胞损伤存在差异，这使得 β 细胞保护需要不同的治疗策略，尽管未来部分促进 β 细胞新生的方法可能适用于两种类型的糖尿病。 0 1 伊美格列明（Imeglimin） 伊美格列明是一种四氢三嗪类化合物，于2021 年在日本、2022 年在印度获批用于治疗 2 型糖尿病。临床试验表明，该药物可改善葡萄糖诱导的胰岛素分泌，尤其是第一时相胰岛素分泌。其通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的生成，并增强线粒体呼吸链活性，从而促进 ATP 合成并减少氧化应激。在其他组织中的初步研究显示，高浓度伊美格列明可能上调编码呼吸链复合物 1 和 3 的基因表达。在动物模型中，糖尿病早期使用伊美格列明可减少 β 细胞凋亡并维持 β 细胞量，这可能与通过改善线粒体活力来减少凋亡信号有关，但目前尚不清楚这种保护作用是否在临床晚期疾病中依然存在。此外，有报道称伊美格列明可降低脂毒性和炎症反应，并改善胰岛素敏感性。 0 2 葡萄糖激酶激活剂 由于胰岛 β 细胞和肝脏中葡萄糖激酶的调控机制不同，变构激活剂（经筛选可增加葡萄糖亲和力）可增强胰岛素分泌（包括第一时相分泌），而不会导致肝脏葡萄糖摄取和利用过度增加。通过谨慎的剂量滴定和与进餐时间匹配，可最大限度降低胰岛素过量和低血糖风险。多种对 β 细胞和肝脏具有不同作用强度的葡萄糖激酶激活剂在临床研究中已显示出降糖效果。多扎格列汀（Dorzagliatin）可激活胰腺和肝脏中的葡萄糖激酶，于 2022 年在中国获批上市。该药物可促进胰岛素和 GLP-1 分泌，并减少胰高血糖素分泌。在一项针对未接受过药物治疗的 2 型糖尿病患者的 24 周 III 期随机双盲安慰剂对照试验中，多扎格列汀使 HbA 1c 降低约 0.6 mmol/mol（0.57%，校正安慰剂效应后），且未增加低血糖风险。临床前研究显示，多扎格列汀可改善 β细胞量，但大多数葡萄糖激酶激活剂的长期（>6 个月）临床研究均发现其疗效逐渐丧失，这提示持续增强 β 细胞的葡萄糖刺激可能会加速其功能衰竭和死亡。 0 3 脂肪酸受体激动剂 胰岛 β 细胞和肠道 L 细胞表达多种 G 蛋白偶联脂肪酸受体，这些受体可增强胰岛素和 GLP-1 的分泌。目前已开发出选择性小分子激动剂来激活其中许多受体，尤其是 G 蛋白偶联受体 40（GPR40，即 FFAR1）、GPR119 和 GPR120（即FFAR4），部分药物在动物模型中已显示出疗效。然而，其在临床研究中的疗效却不尽如人意，可能原因包括慢性过度刺激导致受体内化，且部分药物存在肝功能异常风险。 0 4 微小RNA（miRNAs） 在糖尿病状态下，胰岛 β 细胞中多种 miRNA 的表达发生改变，这为治疗提供了潜在靶点（尽管仍面临巨大挑战）。例如，miR-200c在 2 型糖尿病患者中表达上调，它可降低 ETS 变异体转录因子 5（ETV5）的表达，从而干扰胰岛素胞吐作用。在来自 2 型糖尿病供体的胰岛中，使用具有互补核苷酸的拮抗剂抑制 miR-200c，可使葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加近 3 倍。已知多种 miRNA 可增强胰岛素生成、减少 β 细胞丢失和 / 或促进 β 细胞增殖，例如 miR-30d（通过增加胰岛素基因表达）和 miR-375（机制尚不明确）。然而，将 miRNA 或其抑制剂特异性递送至 β 细胞，仍是该治疗策略临床应用的主要障碍。同样，由于难以将药物限制在特定组织中，miRNA 靶点在改善胰岛素作用方面的治疗潜力也受到了影响。 0 5 其他胰岛 β 细胞激活剂 肠促胰素受体激动剂（下文详述）可在体外和动物模型中减少 β 细胞凋亡，这可能通过 cAMP 和蛋白激酶 A（PKA）激活实现，是目前最有证据支持的 β 细胞保护策略。事实上，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）在长期临床应用中可维持胰岛素分泌，这与 β 细胞群得到直接保护一致。已有大量化合物被报道可在体外或动物模型中促进 β 细胞增殖，包括噻唑烷二酮类、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、胃泌素、糖原合成激酶 - 3β（GSK-3）抑制剂、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A（DYRK1A）抑制剂、γ- 氨基丁酸、喹诺酮类、鞘氨醇磷酸、雌激素和植物雌激素、多酚类、黄酮类及其他植物化合物，但如何在体内将这些药物特异性靶向胰岛 β 细胞，仍是尚未解决的治疗挑战。 0 6 细胞疗法 尽管细胞疗法超出了本综述的范围，但此处简要提及一些可能通过非手术方式递送、适用于 2 型（和 1 型）糖尿病的细胞技术。小分子可介导抑制 β 细胞去分化、刺激多能干细胞增殖和分化以及增强 CRISPR 靶向基因编辑，这些技术可与传统降糖疗法联合使用。长期以来已知胰腺中心腺泡细胞可分化为新的胰岛素分泌细胞，临床前研究发现骨形态发生蛋白 7（BMP7）可诱导胰腺导管组织产生β 细胞新生。目前正在评估模拟 BMP7 或通过 BMP 受体激活素样激酶 3（ALK3）促进 BMP7 信号传导的药物，作为另一种（潜在成本更低的）胰岛再生方法。 PART.02 胰高血糖素拮抗剂 抑制进食后胰高血糖素分泌的干预措施可降低 2型糖尿病患者的高血糖，但在体内特异性靶向胰腺 α 细胞的时机控制方面仍存在困难。使用修饰的胰高血糖素类似物、小分子或反义寡核苷酸拮抗胰高血糖素受体（GCGRs）也存在问题，可能导致低血糖风险和肝功能不良影响（包括脂肪变性和低密度脂蛋白胆固醇升高）。此外，还可能出现胰高血糖素分泌的代偿性增加，若遗漏或停止治疗，可能导致急性反跳性高血糖。 PART.03 GLP-1受体激动剂 由于 GLP-1 能强效增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并在 2 型糖尿病中具有显著降糖效果，因此成为肠促胰素疗法的研究焦点。目前，多种具有强效GLP-1 受体激动作用的类似物（每日一次和每周一次皮下注射剂、每日一次口服制剂）已被纳入治疗指南。GLP-1受体激动剂可帮助早期疾病患者实现缓解，并在疾病自然病程中提供持续获益，且可与其他各类降糖药物联合使用。尤其是其减重效果、心肾保护作用及其他潜在优势，推动了该类药物的广泛应用。目前正在研发更多循环半衰期更长的 GLP-1 受体激动剂，旨在提高给药便捷性并最大限度减少胃肠道不良反应（表 2）。 表 2 用于超重 / 肥胖合并 2 型糖尿病患者高血糖管理的在研基于肠促胰素和基于胰淀素的肽类及非肽类（小分子）药物 注：aIII 期随机对照试验中，疗效计算为测试剂量组相对于安慰剂的 HbA₁c 或体重变化；b 在 2 型糖尿病患者试验中，测试药物或安慰剂联合生活方式干预（饮食 + 运动）或生活方式干预 + 二甲双胍给药；在非糖尿病患者试验中，测试药物或安慰剂联合生活方式干预给药；cHbA₁c 降低值以百分比表示（与大多数原始报告一致）；本表中 HbA₁c 值从 % 转换为mmol/mol 的换算公式为：%×10.929；因此，1% 相当于 10.929 mmol/mol；这与血糖绝对值超过约 3% 时的换算方法不同（需 ×10.929 后再减去 23.5）；d该试验无安慰剂组，比较 cagrilintide + 司美格鲁肽与单独使用 cagrilintide 或司美格鲁肽的疗效，因此未校正安慰剂效应；缩略词：BI：勃林格殷格翰；BW：体重；MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病；mix：同一注射剂中的复方制剂；NW：正常体重；O：肥胖；OD：每日一次；OW：超重；QM：每月一次；QW：每周一次；SC：皮下注射；RA：受体激动剂；Ri：受体抑制剂；rrLFC：肝脏脂肪含量相对减少；T2D：2 型糖尿病；￬：降低。经Creative Commons CC-BY 许可改编自 Bailey 等人。 Efpeglenatide（一种通过聚乙二醇连接子与人免疫球蛋白 4 偶联的修饰艾塞那肽）在 III 期临床试验中显示出代谢疗效和心肾保护作用（每周一次皮下注射），但尚未进一步推进研发。然而，efpeglenatide 每两周和每月一次皮下注射也显示出疗效，这表明有望开发出给药频率更低的长效 GLP-1 受体激动剂。另一种超长效 GLP-1 受体激动剂是 ZT002，这是一种 C 端延伸修饰的GLP-1 类似物，可增加稳定性，且带有两条 C-18 脂肪酸链以增强与白蛋白的结合。其循环半衰期约为 12 天，可实现每两周或每月一次皮下注射。为提高效价，ecnoglutide 对 GLP-1 类似物进行了 Ala8→Val 替换，并在 Lys30 位引入 C-18 脂肪酸，通过增加 cAMP 信号传导和减少 β- 抑制蛋白募集，实现 GLP-1 受体的偏向性激动，从而减少受体内化。 GLP-1 受体激动剂的持续缓释递送概念已在 Intarcia ITCA 650 的试验中得到评估。这种皮下植入式钛合金渗透微型泵可释放艾塞那肽，在 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，39 周内 HbA₁c 降低约 13 mmol/mol（1.2%）；然而，该装置尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。多种可生物降解、低免疫原性或无免疫原性的皮下储库制剂已进入 GLP-1 及其类似物缓释的临床前测试阶段，包括聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）微球和纳米颗粒以及修饰水凝胶储库。此外，已有研究报道将 GLP-1 连接到弹性蛋白样蛋白（ELP）聚合物（在体温下形成粘性储库），以及通过酶控方式从储库中释放 GLP-1 的方法，但这些技术尚未经过临床评估。关于肽类 GLP-1 受体激动剂的非侵入性递送，使用吸收增强剂辛酸钠（SNAC）促进司美格鲁肽经胃吸收的口服制剂已成熟，吸入制剂和透皮贴剂递送系统也在测试中。 除 GLP-1 受体单激动剂外，未来肠促胰素类肽疗法的设计旨在实现多功能性，即单一肽可与多种不同受体相互作用，产生广泛的治疗效果。 GLP-1受体激动剂的注意事项 由于 GLP-1 受体激动剂的使用受到胃肠道和胆道不良反应的限制，已采取了多种剂量递增策略和饮食调整措施。然而，未来的分子可能通过修饰控制胃排空的神经通路相关作用，来减轻这一问题。尽管单一 GLP-1 受体激动剂无低血糖风险，但过度积极地联合使用包含 GLP-1 受体激动剂的治疗方案时，仍可能出现低血糖风险。此外，使用 GLP-1 受体激动剂后食欲下降，需注意保证维生素、矿物质、蛋白质、膳食纤维和液体的充足摄入。部分研究显示，快速降低高血糖可能与视网膜病变进展相关，长期使用肠促胰素疗法可能与罕见的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）相关。目前对于体重和血糖达到目标后如何调整治疗的争议，多数观点倾向于对大多数患者采用低剂量维持治疗。 GLP-1 受体激动剂治疗期间（尤其是快速减重时）可能出现肌肉量减少，这促使研究人员探索促进肌肉生长的药物。初步研究表明，司美格鲁肽与抗生长分化因子 8（GDF8）/ 抗肌抑素抗体（trevogrumab）或抗激活素 A 抗体（garetosmab）联合使用时，可保护肌肉量。其他激活素受体抑制剂（如单克隆抗体bimagrumab）也在考虑用于减重治疗期间的肌肉量保护。 PART.04 GIP/GLP-1受体共激动剂 肠促胰素激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）最初未被用作治疗药物，因为其在 2 型糖尿病中降糖效果减弱。在慢性高血糖状态下，GIP 增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌的作用减弱，这至少部分归因于胰岛 β 细胞中 GIP 受体的 Gs 亚型减少；此外，GIP 还可能增加胰高血糖素分泌和脂肪沉积，这些因素均限制了其作为 2 型糖尿病治疗药物的应用。然而，以接近生理比例联合使用 GIP 受体激动剂和 GLP-1 受体激动剂，可产生相加的降糖和减重效果。 GIP与 GLP-1 的相互作用 与 GIP-GLP-1 相互作用相关的证据表明，GIP 受体基因多态性可显著改变受体信号传导，从而影响 2 型糖尿病的发病风险和疾病进展。此外，慢性 GIP 受体激动可能导致受体脱敏或偏向性激动效应，从而功能性抑制 GIP 活性并增强 GLP-1 活性。事实上，临床前研究显示，GIP 受体的激动和拮抗均可降低高血糖和体重。由于 GIP 受体相互作用存在物种特异性差异，影响了临床前研究结果向临床药物研发的常规外推，使得 GIP 的激动 - 拮抗悖论更加复杂。 尽管存在 GIP 相关的争议，但首个获批的 GIP 受体 / GLP-1 受体共激动剂替尔泊肽（tirzepatide）已证实双激动作用的疗效优势：在超重 / 肥胖合并 2 型糖尿病患者的 40 周临床试验中，校正安慰剂效应后，HbA₁c 降低超过 22 mmol/mol（>2%），体重减轻超过 8 kg。因此，更多 GIP 受体 / GLP-1 受体共激动剂合成肽正在进行临床前和早期临床研发；例如，LY3537031 设计为皮下注射制剂，而 VK2735 和 NN0519-0130 同时包含注射和口服制剂。 PART.05 GIP受体拮抗剂 鉴于实验研究中 GIP 受体拮抗剂可降低血糖和体重，目前已开发出一种双特异性单克隆抗人 GIP 受体拮抗剂抗体（与两个 GLP-1 受体激动剂共价连接），即 maridebart cafraglutide（又称 MariTide 或 AMG133），用于每月一次皮下注射。在 I 期临床试验中，超重 / 肥胖非糖尿病患者每月注射一次 420 mg maridebart cafraglutide，三次注射后体重减轻 14%，且大部分减重效果在停药后可维持 2-3 个月。在一项为期 52 周的II 期临床试验中，超重 / 肥胖非糖尿病患者接受相同剂量治疗后，校正安慰剂效应的体重减轻达 13.7%；超重 / 肥胖合并糖尿病患者的体重减轻 10.6%，HbA₁c 降低约 17 mmol/mol（1.5%，校正安慰剂效应后）。其他抑制 GIP 作用的方法（尚未进入临床试验）包括多种 GIP 受体拮抗剂肽、小分子 GIP 受体拮抗剂（SKL14959）和抗 GIP 单克隆抗体（HCR-188）。 PART.06 GCG受体激动剂 目前制药研发管线中已出现包含 GCGR 激动作用的共激动剂和多激动剂合成肠促胰素类肽，包括 GLP-1 受体 / GCGR 共激动剂（如 survodutide、pemvidutide 和 mazdutide）以及 GIP 受体/ GLP-1 受体 / GCGR 三重激动剂（如retatrutide 和 efocipegtrutide）。考虑到胰高血糖素具有升糖作用，这些疗法中 GCGR 激动作用的价值可能受到质疑。然而，其中多种药物已显示出显著降糖效果，推测GCGR 激动作用可增加能量消耗和减轻体重，而 GLP-1 受体激动作用则可抑制内源性胰高血糖素分泌。部分药物可能在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗中具有特殊优势，因为它们能显著降低肝脏脂肪含量，而另一些药物可能更适用于非糖尿病肥胖患者的治疗。然而，在超重 / 肥胖合并 2 型糖尿病患者的 II期临床试验中，GLP-1 受体 / GIP 受体 / GCGR 三重激动剂 retatrutide 显示出强效降糖和减重效果：24 周时 HbA₁c 降低 22.4 mmol/mol（2.01%，校正安慰剂效应后），36 周时体重减轻 13.9%（校正安慰剂效应后）。目前正在 MASLD 患者中研究 GLP-1 受体 / GIP 受体 / GCGR 三重激动剂 efocipegtrutide，其他包含GLP-1 受体和 GCGR 激动作用的双激动剂和三重激动剂的临床前研究表明，后续将开展针对 2 型糖尿病患者的临床试验。 PART.07 胰淀素受体激动剂 普兰林肽（pramlintide）是一种非聚集性胰淀素类似物，通过增加饱腹感、延缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌来减轻体重和降低血糖，自 2005 年起已在部分地区获批作为胰岛素治疗的餐时辅助用药。这些作用通过血脑屏障外最后区的胰淀素受体 AMY1（在较小程度上通过 AMY2 和 AMY3 受体）介导。目前的研究焦点是开发用于肥胖治疗的长效非沉淀性胰淀素类似物，这些类似物对不同 AMY 受体具有不同的选择性。正在进行初步临床评估的药物包括 eloralintide、petrelintide、amylin 355 和 1213、AZ06234、ZP8396和 MET2331。降钙素与 AMY 受体不同位点的相互作用似乎不受胰淀素类似物的影响。 Cagrilintide 是一种长效胰淀素类似物，其 N 端带有 C-20 脂肪酸链以结合白蛋白，具有强效减重作用。在一项针对超重 / 肥胖合并 2 型糖尿病成人患者的 32 周 II期临床试验中，每周一次皮下注射 cagrilintide（2.4 mg）联合司美格鲁肽（2.4 mg），使 HbA₁c 降低约 24 mmol/mol（2.2%），体重减轻 15.6%（与基线相比）。在两项 III 期研究中，超重 / 肥胖非糖尿病患者和超重 / 肥胖合并 2 型糖尿病患者每周一次皮下注射 cagrilintide 与司美格鲁肽的固定剂量复方制剂（各 2.4 mg），68 周后校正安慰剂效应的体重减轻分别为 20.4% 和 10.4%。 在临床前研究中，已通过单一肽 AMY 受体 / GLP-1 受体共激动剂进一步评估了 AMY 和 GLP-1 受体的联合激活作用，并在共激动剂 amycretin 的临床试验中进行了验证。在一项针对肥胖患者的 12 周 I 期临床试验中，使用胃吸收增强剂 SNAC 制备的口服 amycretin（50 mg）使体重减轻 13.1%，预示其具有良好的长期疗效。 由于 AMY 受体也可与降钙素相互作用，已开发出双胰淀素 / 降钙素受体激动剂（DACRAs）。临床前研究发现，与单独使用胰淀素类似物相比，DACRAs 可产生更显著的减重效果，且与 GLP-1 受体激动剂联合使用时疗效进一步增强。还开发了包含 AMY 受体激动作用的多激动剂肽，例如 PTT-A（一种长效四激动剂，靶向 GLP-1、GIP、胰淀素和降钙素受体），在肥胖大鼠模型中可减少食物摄入并减轻体重。 PART.08 其他在研肽类药物 除上述受体激动剂外，其他多种肽类似物也在进行临床前评估，作为潜在的降糖和减重疗法。例如，酪酪肽（PYY）、胰多肽、胆囊收缩素（CCK）、GLP-2和促胰液素均能抑制食物摄入，且主要通过中枢介导机制发挥作用。生长激素释放肽受体拮抗剂、神经肽 Y 受体调节剂和神经激肽 - 2 受体激活剂也被视为食欲抑制剂和能量消耗促进剂，受到广泛关注。尤其是肠道肽类的评估具有潜在重要性，因为已知绕过、损伤或阻止营养物质与十二指肠黏膜接触的手术操作，均可改善 2 型糖尿病患者的血糖和体重控制。 在肥胖和糖尿病动物模型中，给予成纤维细胞生长因子 - 21（FGF21）及其类似物，以及对成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR1）-Klothoβ（KLB）受体复合物具有激动作用的抗体，可减轻体重、减少肝脏脂肪、改善胰岛素抵抗和降低血糖，初步临床研究进一步激发了对这类药物的研究兴趣。GLP-1 和 FGF21 类似物的融合蛋白在 MASLD 治疗中显示出疗效。尽管先前的瘦素受体（LepR）激动剂试验因瘦素抵抗而失败，但 LepR/GLP-1 受体共激动剂已进入临床前研究阶段。其他包含 GLP-1 受体激动作用的新型共激动剂的临床前评估包括 GLP-1 受体 / CCK 受体共激动剂和 GLP-1 受体 / 胃泌素受体共激动剂。 PART.09 小分子 GLP-1 受体激动剂（Gliprons） 已在体外和动物模型口服给药后研究了小分子GLP-1 受体激动剂（“gliprons”），但由于效价限制和潜在肝脏不良反应，很少有药物进入临床研发阶段。值得注意的是，在一项针对超重 / 肥胖合并 2 型糖尿病患者的 40周 III 期研究中，每日口服一次 36 mg orforglipron，校正安慰剂效应后，HbA₁c 降低约 12 mmol/mol（1.07%），体重减轻 5.9 kg，其不良反应特征与已确立的 GLP-1 受体激动剂类药物相似。目前多种口服小分子 GLP-1 受体激动剂处于早期临床研发阶段，包括 CX11（VCT220）、HRS-7535 和CT-996；其中 CT-996 在临床前研究中显示出偏向性激动作用，可减少 β- 抑制蛋白介导的受体内化。GLP-1 受体的小分子正变构调节剂（无论其自身是否具有激动活性）可改变 GLP-1 受体的构象，增加其对 GLP-1 的亲和力。这类变构受体调节剂是否可用于治疗仍需进一步研究证实。 PART.10 胰岛素作用增强剂 尽管胰岛素抵抗是大多数 2 型糖尿病患者的潜在特征，但它可能涉及多种缺陷，这使得治疗靶向变得复杂，且胰岛素抵抗可能不仅限于营养代谢，还包括血管功能、生长、电解质调节和其他生理功能。潜在的治疗方法包括激活或延长胰岛素受体激活、促进受体后通路信号传导以及增加生物效应器的活性。然而，信号通路中远端步骤的限速 “瓶颈” 和负反馈机制，降低了原本前景良好的干预措施模拟或增强胰岛素信号通路早期步骤的能力。因此，如补充材料附录 3 所述，具有吸引力的研究成果在临床转化方面受到了阻碍。 PART.11 SGLT抑制剂 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2 抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收来降低糖毒性，并具有心肾保护作用。目前欧洲和北美已有四种 SGLT2 抑制剂获批上市，其他地区还有更多种类可供选择，且仍有新的药物在研发中。部分这类药物还可通过对 SGLT1 的轻度抑制作用延缓肠道葡萄糖吸收，已开发出平衡型双 SGLT1/2 抑制剂（如索格列净），这类药物具有代谢和心肾保护双重益处。SGLT2 和 SGLT1/2 抑制剂的心脏保护作用支持其与其他各类降糖药物联合使用。 临床前研究引发了对开发其他类型 SGLT 抑制剂的兴趣，研究焦点集中在抑制 SGLT4（肠道和肾脏中表达），尤其是 SGLT5（肾脏中表达），以减少果糖摄入并增加果糖排泄。预计这将改善胰岛素敏感性并减少脂肪肝疾病、高血糖和盐敏感性高血压。 PART.12 其他潜在降糖疗法 基因组学（尤其是与 2 型糖尿病相关的多种遗传变异）、代谢组学和生物信息学的研究成果，已揭示了更多潜在治疗靶点，但尚未转化为具体的药物干预措施。已对多种影响胰岛素作用、能量代谢或食欲控制的脂肪因子进行了研究，但均未超出初步临床试验阶段。补充材料附录 3 还探讨了其他初步或未成功干预措施的经验教训，包括 miRNA 调节剂、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、羟类固醇脱氢酶 - 1 抑制剂、腺苷单磷酸激活蛋白激酶激活剂、葡萄糖代谢直接调节剂、二酰甘油酰基转移酶调节剂、沉默信息调节因子、选择性雄激素受体调节剂和微生物组调节剂。 结论 血糖控制是 2 型糖尿病管理的核心支柱；然而，尽管目前已有多类降糖药物可针对疾病病理生理学的不同方面，但许多 2 型糖尿病患者仍无法实现或维持充分的血糖控制。体重管理的重要性也已得到广泛认可，基于肠促胰素和基于胰淀素的多激动剂合成肽正在满足未被满足的需求，尤其是在体重控制和 β 细胞功能方面。这类肽通过注射（每周 / 每月一次）或片剂（每日一次）给药，可同时作用于多个靶点，对代谢缺陷以及 2 型糖尿病常见的合并症（如心肾疾病、脂肪肝、 cravings 等）均能带来获益。然而，肠促胰素类疗法的成效往往受到维持生活方式改变的需求以及胃肠道不适（影响剂量递增、耐受性和依从性）的限制，这也为未来药物设计带来了挑战。此外，尽管固相合成技术促进了大规模肽类生产，但高昂的成本不可避免地体现在患者支付的高价上。在先进成像技术的辅助设计下，可在受体靶点替代肽类的小分子药物正逐渐出现在制药研发管线中。小分子药物有望降低药物成本，但（与多激动剂肽不同）需要不同分子作用于每种类型的受体，这表明固定剂量复方片剂可能会更广泛地用于多药治疗策略。值得注意的是，指南和监管机构越来越强调药物需带来降糖以外的获益，尤其是体重控制和心肾保护作用，并强调预测最佳应答者，以实现精准医疗。 许多在临床前研究中显示出潜力的方法（如保护β 细胞、缓解胰岛素信号传导 “瓶颈” 或直接调节中间代谢），由于出现不必要的脱靶效应而停滞不前，未能进入临床研发阶段。包括 miRNA、表观遗传调节剂和人工智能引导的化合物设计在内的新技术仍处于起步阶段，尚未提供填补治疗空白的药物，而促进 β 细胞新生的药物仍处于遥远（但并非不切实际）的前景中。未来的疾病预防研究可能会超越传统的血糖和体重控制，关注炎症、感染和环境应激因素对 2 型糖尿病发生发展的影响。此外，早期诊断为及时使用药物（至少实现暂时缓解并延缓并发症）提供了机会；然而，目前尚无根治的方法。在此期间，应强化指南中的核心信息，即尽可能有效地使用现有药物，以应对 “高血糖 + 时间 = 并发症” 这一持续存在的挑战。 本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。