Leptin

当下，“16+8”限时进食和隔日禁食风靡全球，简直成了养生圈和减肥界的“顶流”。各种社交媒体上，大家争相晒出断食成果，从“今天又完成了16小时清水期”的自豪，到“坚持断食1个月，腰围小了3厘米”的炫耀，俨然一副“全民饿瘦计划”的景象。 但就在大家津津乐道于断食带来的瘦身“红利”时，一项发表在Cell上的最新研究却泼了一盆冷水：这种“饿一饿更健康”的做法，可能正在悄悄损伤我们的头发，让它们悄无声息地“跑路”…… 研究发现，常见的间歇性断食模式（如“16＋8”限时进食和隔日禁食）会通过诱导已被激活的毛囊干细胞（HFSCs）发生凋亡，从而抑制毛囊的再生能力。这意味着，减下去的不仅是体重，还有宝贵的发量。 图片DOI：10.1016/j.cell.2024.11.004 间歇性禁食让“发量告急” HFSCs就像头发的“生产队长”，负责指挥毛囊的更新和再生，而它们的“工作环境”——也就是“微环境”，更像一个精密的调度中心，接收来自全身和局部的各种信号来调整干细胞的工作状态。不过，这么关键的“生产队长”和“调度中心”，在间歇性禁食的影响下会发生什么变化？尤其是对毛囊再生来说，这一直是学界的未解之谜。 其实，早有观察表明，那些为了快速减肥采取极低热量饮食的人可能会出现脱发。但现代的间歇性禁食——比如现下大热的“16+8”限时进食或隔日断食，是否也会对毛囊健康带来同样的影响？目前还没有明确的答案。 这一次，研究人员把目光锁定在HFSCs身上。它们有一个很有意思的特点，就是会周期性“上班”或“休息”，而且它们的工作成果——头发，是肉眼可见的！这让HFSCs成为了理想的研究对象。研究人员希望通过它们解答两个重要问题：间歇性禁食会不会悄悄影响我们的“颜值担当”——头发？这种“吃吃停停”的饮食模式引发的全身性生理变化，又是通过什么途径影响HFSCs的“工作状态”的？ 于是，研究团队对两种热门的禁食方式进行了实验： 16/8时间限制进食（TRF）：每天只允许小鼠在8小时内进食，剩下16小时禁食。 隔日禁食（ADF）：24小时禁食与24小时自由进食交替进行。 实验选用了成年C57BL/6小鼠，这种小鼠背部的毛囊周期变化非常规律。研究从小鼠出生第60天（P60）开始，此时毛囊正处于第二次静止期，也就是毛囊的“休眠期”，等待时机进入“生长期”，重新长出毛发。为了更直观地观察毛发再生过程，小鼠的背部毛发在实验前被剃光，然后分为三组：自由进食组（AL）作为对照组，另两组分别进行TRF和ADF干预。 整个实验持续96天，也就是一直监测到P156结束。研究团队不仅定期观察小鼠的毛发生长情况，还通过H&E染色技术检测毛囊状态，看看它们有没有“苏醒”。 结果让人意想不到： AL组的小鼠在P80时顺利进入毛囊生长期，到P100背部基本“长满了头发”。 而TRF和ADF组的小鼠“掉链子”了！禁食让它们的毛囊迟迟不进入生长期，即使到P156，背部毛发还是没有完全再生，远不如自由进食的同类们“茂密”。 在AL、16/8 TRF和ADF条件下，从P60到P156雌性小鼠毛发再生的进程 不同时间点（P60至P156）毛发再生的百分比 进一步的组织学分析发现，禁食组（TRF和ADF干预）的小鼠毛囊长期卡在延长的静止期或“刚起步”的早期生长期，始终无法生成新的毛发轴。换句话说，毛囊似乎被“饿”得动弹不得了。 通过H&E染色观察，AL、TRF和ADF条件下小鼠皮肤的组织学切片 间歇性禁食让HFSCs陷入“生死劫” 毛囊的再生离不开HFSCs的参与，这些细胞的激活和增殖是毛囊进入生长期的关键。然而，间歇性禁食可能对这一过程带来负面影响。进一步的研究发现，间歇性禁食并非仅仅“让毛囊歇一会儿”，而是诱导了HFSCs的反复激活和凋亡，最终阻碍了毛囊的正常再生。 HFSCs分布在毛囊的隆突部和毛坯部这两个关键位置。当毛囊进入生长期时，毛胚部的干细胞首先被激活，随后带动隆突部干细胞同步进入生长模式。这些激活后的干细胞像“建筑工人”一样分化为短暂扩增细胞（HF-TACs），快速繁殖，为毛囊提供“建筑材料”。但问题是，如果干细胞无法正常激活或过早死亡，毛囊就会“罢工”，无法顺利再生。 间歇性禁食抑制毛囊再生的可能机制 为了探究间歇性禁食对HFSCs激活的具体影响，研究人员选择了ADF模式作为实验干预。从小鼠出生后第24天（P24）开始干预，此时毛囊正处于第一次静止期。他们通过标记分裂细胞的“绿色信号”（EdU）追踪HFSCs的激活情况，同时用“红色信号”（caspase-3）评估HFSCs的凋亡情况。 结果显示，实验初期（P24到P26），无论是自由进食还是ADF模式干预的小鼠，它们的HFSCs都能顺利激活，毛囊进入生长期。研究人员在它们毛囊内观察到大量“绿色信号”，说明禁食在短期内并未显著影响HFSCs的激活能力。 可惜好景不长，随着禁食周期的延续，ADF组的小鼠开始出现明显的HFSCs凋亡现象。在禁食24小时后，毛囊中的绿色信号迅速减少，而红色信号急剧增加，显示大量HFSCs被“消灭”。随后，在禁食结束的进食期中，毛囊内的HFSCs重新被激活，但好不容易开始“工作”，下一个禁食周期又将它们送入“红色深渊”，新激活的细胞再次凋亡。 这种“激活—凋亡”的循环让HFSCs处于疲惫状态，无法提供足够的HF-TACs，毛囊失去了再生的动力，最终导致头发长不出来。 那另一种流行的禁食模式（TRF）有没有“踩坑”呢？研究发现，TRF模式也让HFSCs经历了类似的“生死劫”。即使将禁食干预从小鼠出生后的第60天（P60）开始，结果仍然一致——HFSCs凋亡显著增加，毛囊再生受到抑制。 吃得少还是饿太久？实验打破“热量论” 很多人以为禁食对毛囊产生这种影响的奥秘在于减少热量摄入，可这项研究却一针见血：禁食时小鼠根本没少吃！无论是ADF还是TRF干预，“干饭”小鼠可没委屈自己，都在允许的进食时间里“狂补”热量，总体上并不比AL组的同类们少吃。 A图：间歇性禁食可能导致的两种结果：减少卡路里摄入和/或延长禁食时间，以及这些因素如何影响HFSCs的凋亡和毛发再生；B图：不同饮食模式下小鼠平均每日卡路里摄入；C图：不同饮食模式下小鼠的平均卡路里摄入 那为什么HFSCs会凋亡？研究人员把目光转向了禁食的“另一面”——饿得时间太长了！ 所以，饿多久对毛囊才算“致命”？为了解答这一问题，研究人员让小鼠经历不同的禁食时长，结果显示： 短时禁食（饿8小时）：HFSCs安然无恙，基本未见凋亡信号，毛囊再生能力正常。 中时禁食（饿16小时）：出现明显的HFSCs凋亡信号，HFSCs开始大量凋亡。 长时禁食（饿24小时）：凋亡信号进一步增强，毛囊再生“罢工”加剧。 24小时禁食和24小时再进食期间，HFSCs凋亡的时间过程 研究还发现，只要禁食结束再重新进食，凋亡信号就会暂时消失，但下一个禁食周期又会让HFSCs再度“倒下”。结果就是，毛囊在这种反复折腾中越来越虚弱，最后干脆“躺平”不干活了。 为了进一步验证禁食时长的影响，研究人员调整了TRF模式的进食窗口： 进食窗口从8小时延长至12小时：尽管小鼠的总热量摄入没变，毛囊再生却显著恢复，几乎达到正常水平。 将进食窗口缩短至5小时或3小时：禁食时间一延长，HFSCs凋亡加速，毛囊再生的延迟现象更加明显。 图E：通过增加或减少每日禁食时间来操纵TRF禁食时间；图F：在不同TRF模式下，小鼠的食物摄入量 图H：在不同TRF模式下，小鼠的毛发再生情况；图I：在不同TRF模式下，小鼠的平均每日卡路里摄入 这些结果进一步确认，禁食时长越短，干细胞的凋亡越少；禁食时长越长，损伤越严重。缩短禁食时长（延长吃饭时间）才是对毛囊更友好的操作。 有人可能会问，这会不会是昼夜节律出了问题？毕竟小鼠在昼夜节律变化时也可能影响生理状态。为此，研究团队特意测试了白天和夜晚禁食对毛囊的影响。结果显示，无论白天还是夜间，小鼠的毛囊再生延迟和HFSCs凋亡现象均表现一致。看来，禁食时间长短才是决定毛囊再生能力的“硬道理”，而昼夜节律这次真是无辜的。 邻居不“安分”，FFAs成“问题制造者” 那么，导致HFSCs凋亡真正的“幕后黑手”到底是谁？随后进一步的分子机制研究发现，禁食期间，皮肤的脂肪细胞（真皮脂肪细胞）似乎成了“问题制造者”。这些脂肪细胞会释放大量游离脂肪酸（FFAs），而这些FFAs最终拖垮了HFSCs，导致毛发再生能力严重受损。 禁食时，机体会启动脂肪分解（脂解）来补充能量。真皮脂肪细胞作为HFSCs的“邻居”，此时疯狂释放FFAs。这些“邻居”本来和HFSCs和平共处，但此时却成了它们的“致命威胁”，实验发现： 禁食16小时后，真皮脂肪细胞开始剧烈脂解，进入局部毛囊微环境，此时HFSCs的凋亡也开始出现； 恢复进食后，真皮脂肪细胞停止脂解，FFAs浓度下降，HFSCs的凋亡现象也有所缓解。 24小时禁食和再进食期间，真皮脂肪细胞脂解的时间过程 这些现象表明，FFAs不仅是一个普通的信号分子，更是导致HFSCs“撑不住”的关键原因。 那么，FFAs为何让HFSCs“不堪重负”？原来，FFAs进入HFSCs后，会被用来产生能量，但这个过程需要依赖脂肪酸氧化（FAO）。在禁食期间，HFSCs已经从依赖葡萄糖代谢切换到脂肪酸代谢，“工作量”猛增，压力陡然上升。长期超负荷运转下，HFSCs就像熬夜过度的人一样，被拖垮了。 与糖酵解和脂肪酸代谢相关的基因表达变化 不仅如此，HFSCs在吸收FFAs获取能量的过程中，会产生大量线粒体活性氧（ROS）。当ROS累积到一定程度，会引发氧化应激（体内“氧化”和“抗氧化”失衡），进一步损害HFSCs。 禁食状态下HFSCs的线粒体膜电位（TMRM）和线粒体ROS（MitoSOX） 通常情况下，ROS其实没那么可怕，就像厨房里冒的烟，只要有足够的“抽油烟机”（抗氧化能力），就能轻松解决。但问题是，HFSCs的“抽油烟机”不给力，面对不断积累的ROS简直招架不住，HFSCs被彻底“熏晕”，受损后一步步走向凋亡。 为了验证HFSCs为什么会如此脆弱，研究者把它们和“表皮干细胞”（EpiSC）放到了一起对比。结果发现，EpiSC抗氧化能力显著优于HFSCs，尤其是在抗氧化基因表达水平上，EpiSC远超HFSCs。换句话说，HFSCs抗氧化能力太弱，面对氧化应激毫无招架之力，这可能是它们更容易凋亡的原因。 既然问题出在氧化应激上，研究团队尝试了两种方法来增强HFSCs的抗氧化能力，结果都很有效： “外援”维生素E：在小鼠皮肤上涂抹抗氧化剂维生素E后，HFSCs的凋亡显著减少，毛囊再生能力也得到改善。 基因改造“开挂”：通过基因工程让HFSCs过表达抗氧化酶过氧化氢酶（CAT），同样有效预防了禁食引发的HFSCs凋亡和毛囊再生障碍。 图I：在禁食条件下，局部应用维生素E或CAT过表达对HFSCs凋亡的影响；图J：在ADF条件下，接受VE或CAT过表达处理的小鼠的毛发再生情况 这些结果都清晰表明，无论是通过外源性抗氧化剂还是基因调控，增强HFSCs的抗氧化能力都能够缓解氧化应激对HFSCs的损害。 肾上腺如何“指挥”毛囊“罢工”？ 为了弄清楚间歇性禁食的信号是怎么传递到毛囊的，研究人员展开了一场深挖“幕后黑手”的侦查行动。 首先，交感神经被列入了嫌疑名单。毕竟，它天生就是应对机体低能量状态的“专业户”，并且与真皮脂肪细胞紧密相邻。但实验表明，即使移除交感神经，禁食导致的脂解、HFSCs凋亡和毛囊再生受阻依然存在。这就好比查案时发现了一个“路过的吃瓜群众”，看似可疑，其实没干坏事。 研究人员接着把视线转向肾上腺。禁食导致体内瘦素（leptin）水平下降，这一变化激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，进而促使肾上腺分泌皮质酮（corticosterone）和肾上腺素（epinephrine）。这些激素在真皮脂肪细胞中表达，“指挥”真皮脂肪细胞进行脂解，释放出FFAs。 提出两种间歇性禁食诱导脂解的可能机制：1) 交感神经刺激？2)肾上腺激活？ 间歇性禁食激活肾上腺的机制 激素水平的动态监测显示，禁食初期（前12小时），体内激素水平相对稳定，但12小时后，瘦素（leptin）浓度显著下降，皮质酮和肾上腺素水平同步上升。与此同时，真皮脂肪细胞开始疯狂脂解，HFSCs的凋亡现象也随之出现。更有趣的是，一旦恢复进食，这些激素立马“熄火”，脂解和凋亡现象也随之消失。这种“同步性”让肾上腺的可疑性倍增。 在24小时禁食和24小时重新进食期间，测量了血浆中的瘦素、皮质酮和肾上腺素水平 那么，肾上腺激素到底具不具备“作案能力”呢？研究人员进一步设计了一系列实验： 模拟禁食环境：在低葡萄糖培养基中加入皮质酮和肾上腺素，发现这些激素可以直接让真皮脂肪细胞开始脂解。 激素注射：将高浓度皮质酮或肾上腺素直接注射到皮肤中，结果HFSCs在没有禁食的情况下也出现了大面积凋亡。 受体验证：当阻断脂肪细胞上皮质酮受体（GR）或肾上腺素受体（ADRB3）后，即使在禁食状态下，脂解和HFSCs的凋亡现象也大幅减少。这说明，肾上腺激素通过这些受体直接“指挥”脂肪细胞和HFSCs。 为了彻底“实锤”肾上腺的“罪行”，研究人员给小鼠做了肾上腺切除手术。结果令人震惊：失去肾上腺的小鼠即使在禁食状态下，也没有出现脂解和HFSCs凋亡的现象，毛囊再生能力也未受到抑制。而对照组依然在禁食时表现出明显的毛囊损伤。此外，在正常饮食条件下，无论是否移除肾上腺，所有小鼠均未表现出脂解或HFSCs的凋亡。这一结果直接证明，肾上腺激素信号才是间歇性禁食引起HFSCs凋亡的“幕后黑手”。 从小鼠到人类：间歇性禁食的“连锁反应” 通过小鼠实验，研究人员已经揭示了间歇性禁食如何通过激素变化，导致真皮脂肪细胞过度脂解，最终伤及HFSCs，影响毛发生长。但这些发现是否同样适用于人类？为了找到答案，研究人员进一步设计了一项随机对照试验（RCT）。参与者包括49名年轻男女志愿者，他们被分成了三组： 18/6时间限制饮食组（TRD）：每天仅在6小时内进食，其他时间禁食。 能量限制饮食组（ERD）：严格控制每日热量摄入在1,200–1,500千卡。 正常饮食组（ND）：没有任何限制，作为对照组。 研究团队还很“较真”地剃光了每位参与者头皮上一块1cm²的小区域，然后观察这些毛发在3天内能长多长。这样的方法，看似有点“刁钻”，但却能精准测量毛发生长的速度和质量。 结果有点“扎心”：头发长得慢，还变细了！和小鼠实验的结果一致，间歇性禁食对头发的影响可不太友好：在TRD组中，毛发生长速度平均降低了18％（P=0.0028），与对照组相比差异显著。同时，虽然毛发密度没有显著变化，但再生毛发的长度变短，直径也变细，表明禁食可能对毛发质量产生了负面影响。这些结果提示，禁食可能抑制了HFSCs的活性。 总的来说，这项研究探讨了间歇性禁食对HFSCs及毛囊再生的影响，揭示了禁食通过激活肾上腺和真皮脂肪细胞之间的跨器官信号传导，引发HFSCs凋亡，从而抑制毛囊再生。且这种机制独立于热量减少和生物钟改变，而是通过禁食诱导的脂解作用释放FFAs，扰乱HFSCs的代谢平衡，导致ROS水平升高，引发氧化应激和细胞凋亡。此外，RCT证实了这一机制在人类中的适用性，显示间歇性禁食会显著降低毛发生长速度和质量。 看来，这场间歇性禁食热潮并没有我们想象得那么简单，它可能对HFSCs“下了狠手”，不仅让头发难以再生，还可能直接加速毛囊的“凋零”。所以，与其一味追求“饿一饿变瘦”，不如多给毛囊一点“喘息”的时间，别让自己的头发成为间歇性禁食的“无辜受害者”。 参考资料： Chen H, Liu C, Cui S, Xia Y, Zhang K, Cheng H, Peng J, Yu X, Li L, Yu H, Zhang J, Zheng JS, Zhang B. Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration. Cell. 2024 Nov 26:S0092-8674(24)01311-4. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.004. Epub ahead of print. PMID: 39674178. 撰文 | 木白 编辑 | 木白 来源 | 梅斯医学 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、你的童年是幸福的吗？研究表明：不幸的童年经历会通过DNAm刻进基因里！通过改变特定CpG位点的DNAm水平来影响未来的抑郁症状 2、怪不得减肥时不吃晚饭效果最好！研究证实：长时间（＞8h）饥饿才会消耗脂肪，短时间饥饿时，身体会先利用谷氨酰胺“应急” 3、利健康又助燃脂小技巧——饭后站30分钟！研究表明：餐后站立能显著提高能量消耗，平均每分钟高出约0.16千卡 4、你觉得「人之初，性本善，还是性本恶」？最新研究：5-10个月大的婴儿并不特别倾向于喜欢那些表现出助人行为的角色 5、最佳午睡时长出炉！Science：午睡半小时，大脑“重启”，进入最佳状态！小睡提升认知的原因终于找到了！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

当下，“16+8”限时进食和隔日禁食风靡全球，简直成了养生圈和减肥界的“顶流”。各种社交媒体上，大家争相晒出断食成果，从“今天又完成了16小时清水期”的自豪，到“坚持断食1个月，腰围小了3厘米”的炫耀，俨然一副“全民饿瘦计划”的景象。 但就在大家津津乐道于断食带来的瘦身“红利”时，一项发表在Cell上的最新研究却泼了一盆冷水：这种“饿一饿更健康”的做法，可能正在悄悄损伤我们的头发，让它们悄无声息地“跑路”…… 研究发现，常见的间歇性断食模式（如“16＋8”限时进食和隔日禁食）会通过诱导已被激活的毛囊干细胞（HFSCs）发生凋亡，从而抑制毛囊的再生能力。这意味着，减下去的不仅是体重，还有宝贵的发量。 DOI：10.1016/j.cell.2024.11.004 间歇性禁食让“发量告急” HFSCs就像头发的“生产队长”，负责指挥毛囊的更新和再生，而它们的“工作环境”——也就是“微环境”，更像一个精密的调度中心，接收来自全身和局部的各种信号来调整干细胞的工作状态。不过，这么关键的“生产队长”和“调度中心”，在间歇性禁食的影响下会发生什么变化？尤其是对毛囊再生来说，这一直是学界的未解之谜。 其实，早有观察表明，那些为了快速减肥采取极低热量饮食的人可能会出现脱发。但现代的间歇性禁食——比如现下大热的“16+8”限时进食或隔日断食，是否也会对毛囊健康带来同样的影响？目前还没有明确的答案。 这一次，研究人员把目光锁定在HFSCs身上。它们有一个很有意思的特点，就是会周期性“上班”或“休息”，而且它们的工作成果——头发，是肉眼可见的！这让HFSCs成为了理想的研究对象。研究人员希望通过它们解答两个重要问题：间歇性禁食会不会悄悄影响我们的“颜值担当”——头发？这种“吃吃停停”的饮食模式引发的全身性生理变化，又是通过什么途径影响HFSCs的“工作状态”的？ 于是，研究团队对两种热门的禁食方式进行了实验： 16/8时间限制进食（TRF）：每天只允许小鼠在8小时内进食，剩下16小时禁食。 隔日禁食（ADF）：24小时禁食与24小时自由进食交替进行。 实验选用了成年C57BL/6小鼠，这种小鼠背部的毛囊周期变化非常规律。研究从小鼠出生第60天（P60）开始，此时毛囊正处于第二次静止期，也就是毛囊的“休眠期”，等待时机进入“生长期”，重新长出毛发。为了更直观地观察毛发再生过程，小鼠的背部毛发在实验前被剃光，然后分为三组：自由进食组（AL）作为对照组，另两组分别进行TRF和ADF干预。 整个实验持续96天，也就是一直监测到P156结束。研究团队不仅定期观察小鼠的毛发生长情况，还通过H&E染色技术检测毛囊状态，看看它们有没有“苏醒”。 结果让人意想不到： AL组的小鼠在P80时顺利进入毛囊生长期，到P100背部基本“长满了头发”。 而TRF和ADF组的小鼠“掉链子”了！禁食让它们的毛囊迟迟不进入生长期，即使到P156，背部毛发还是没有完全再生，远不如自由进食的同类们“茂密”。 在AL、16/8 TRF和ADF条件下，从P60到P156雌性小鼠毛发再生的进程 不同时间点（P60至P156）毛发再生的百分比 进一步的组织学分析发现，禁食组（TRF和ADF干预）的小鼠毛囊长期卡在延长的静止期或“刚起步”的早期生长期，始终无法生成新的毛发轴。换句话说，毛囊似乎被“饿”得动弹不得了。 通过H&E染色观察，AL、TRF和ADF条件下小鼠皮肤的组织学切片 间歇性禁食让HFSCs陷入“生死劫” 毛囊的再生离不开HFSCs的参与，这些细胞的激活和增殖是毛囊进入生长期的关键。然而，间歇性禁食可能对这一过程带来负面影响。进一步的研究发现，间歇性禁食并非仅仅“让毛囊歇一会儿”，而是诱导了HFSCs的反复激活和凋亡，最终阻碍了毛囊的正常再生。 HFSCs分布在毛囊的隆突部和毛坯部这两个关键位置。当毛囊进入生长期时，毛胚部的干细胞首先被激活，随后带动隆突部干细胞同步进入生长模式。这些激活后的干细胞像“建筑工人”一样分化为短暂扩增细胞（HF-TACs），快速繁殖，为毛囊提供“建筑材料”。但问题是，如果干细胞无法正常激活或过早死亡，毛囊就会“罢工”，无法顺利再生。 间歇性禁食抑制毛囊再生的可能机制 为了探究间歇性禁食对HFSCs激活的具体影响，研究人员选择了ADF模式作为实验干预。从小鼠出生后第24天（P24）开始干预，此时毛囊正处于第一次静止期。他们通过标记分裂细胞的“绿色信号”（EdU）追踪HFSCs的激活情况，同时用“红色信号”（caspase-3）评估HFSCs的凋亡情况。 结果显示，实验初期（P24到P26），无论是自由进食还是ADF模式干预的小鼠，它们的HFSCs都能顺利激活，毛囊进入生长期。研究人员在它们毛囊内观察到大量“绿色信号”，说明禁食在短期内并未显著影响HFSCs的激活能力。 可惜好景不长，随着禁食周期的延续，ADF组的小鼠开始出现明显的HFSCs凋亡现象。在禁食24小时后，毛囊中的绿色信号迅速减少，而红色信号急剧增加，显示大量HFSCs被“消灭”。随后，在禁食结束的进食期中，毛囊内的HFSCs重新被激活，但好不容易开始“工作”，下一个禁食周期又将它们送入“红色深渊”，新激活的细胞再次凋亡。 这种“激活—凋亡”的循环让HFSCs处于疲惫状态，无法提供足够的HF-TACs，毛囊失去了再生的动力，最终导致头发长不出来。 那另一种流行的禁食模式（TRF）有没有“踩坑”呢？研究发现，TRF模式也让HFSCs经历了类似的“生死劫”。即使将禁食干预从小鼠出生后的第60天（P60）开始，结果仍然一致——HFSCs凋亡显著增加，毛囊再生受到抑制。 吃得少还是饿太久？实验打破“热量论” 很多人以为禁食对毛囊产生这种影响的奥秘在于减少热量摄入，可这项研究却一针见血：禁食时小鼠根本没少吃！无论是ADF还是TRF干预，“干饭”小鼠可没委屈自己，都在允许的进食时间里“狂补”热量，总体上并不比AL组的同类们少吃。 A图：间歇性禁食可能导致的两种结果：减少卡路里摄入和/或延长禁食时间，以及这些因素如何影响HFSCs的凋亡和毛发再生；B图：不同饮食模式下小鼠平均每日卡路里摄入；C图：不同饮食模式下小鼠的平均卡路里摄入 那为什么HFSCs会凋亡？研究人员把目光转向了禁食的“另一面”——饿得时间太长了！ 所以，饿多久对毛囊才算“致命”？为了解答这一问题，研究人员让小鼠经历不同的禁食时长，结果显示： 短时禁食（饿8小时）：HFSCs安然无恙，基本未见凋亡信号，毛囊再生能力正常。 中时禁食（饿16小时）：出现明显的HFSCs凋亡信号，HFSCs开始大量凋亡。 长时禁食（饿24小时）：凋亡信号进一步增强，毛囊再生“罢工”加剧。 24小时禁食和24小时再进食期间，HFSCs凋亡的时间过程 研究还发现，只要禁食结束再重新进食，凋亡信号就会暂时消失，但下一个禁食周期又会让HFSCs再度“倒下”。结果就是，毛囊在这种反复折腾中越来越虚弱，最后干脆“躺平”不干活了。 为了进一步验证禁食时长的影响，研究人员调整了TRF模式的进食窗口： 进食窗口从8小时延长至12小时：尽管小鼠的总热量摄入没变，毛囊再生却显著恢复，几乎达到正常水平。 将进食窗口缩短至5小时或3小时：禁食时间一延长，HFSCs凋亡加速，毛囊再生的延迟现象更加明显。 图E：通过增加或减少每日禁食时间来操纵TRF禁食时间；图F：在不同TRF模式下，小鼠的食物摄入量 图H：在不同TRF模式下，小鼠的毛发再生情况；图I：在不同TRF模式下，小鼠的平均每日卡路里摄入 这些结果进一步确认，禁食时长越短，干细胞的凋亡越少；禁食时长越长，损伤越严重。缩短禁食时长（延长吃饭时间）才是对毛囊更友好的操作。 有人可能会问，这会不会是昼夜节律出了问题？毕竟小鼠在昼夜节律变化时也可能影响生理状态。为此，研究团队特意测试了白天和夜晚禁食对毛囊的影响。结果显示，无论白天还是夜间，小鼠的毛囊再生延迟和HFSCs凋亡现象均表现一致。看来，禁食时间长短才是决定毛囊再生能力的“硬道理”，而昼夜节律这次真是无辜的。 邻居不“安分”，FFAs成“问题制造者” 那么，导致HFSCs凋亡真正的“幕后黑手”到底是谁？随后进一步的分子机制研究发现，禁食期间，皮肤的脂肪细胞（真皮脂肪细胞）似乎成了“问题制造者”。这些脂肪细胞会释放大量游离脂肪酸（FFAs），而这些FFAs最终拖垮了HFSCs，导致毛发再生能力严重受损。 禁食时，机体会启动脂肪分解（脂解）来补充能量。真皮脂肪细胞作为HFSCs的“邻居”，此时疯狂释放FFAs。这些“邻居”本来和HFSCs和平共处，但此时却成了它们的“致命威胁”，实验发现： 禁食16小时后，真皮脂肪细胞开始剧烈脂解，进入局部毛囊微环境，此时HFSCs的凋亡也开始出现； 恢复进食后，真皮脂肪细胞停止脂解，FFAs浓度下降，HFSCs的凋亡现象也有所缓解。 24小时禁食和再进食期间，真皮脂肪细胞脂解的时间过程 这些现象表明，FFAs不仅是一个普通的信号分子，更是导致HFSCs“撑不住”的关键原因。 那么，FFAs为何让HFSCs“不堪重负”？原来，FFAs进入HFSCs后，会被用来产生能量，但这个过程需要依赖脂肪酸氧化（FAO）。在禁食期间，HFSCs已经从依赖葡萄糖代谢切换到脂肪酸代谢，“工作量”猛增，压力陡然上升。长期超负荷运转下，HFSCs就像熬夜过度的人一样，被拖垮了。 与糖酵解和脂肪酸代谢相关的基因表达变化 不仅如此，HFSCs在吸收FFAs获取能量的过程中，会产生大量线粒体活性氧（ROS）。当ROS累积到一定程度，会引发氧化应激（体内“氧化”和“抗氧化”失衡），进一步损害HFSCs。 禁食状态下HFSCs的线粒体膜电位（TMRM）和线粒体ROS（MitoSOX） 通常情况下，ROS其实没那么可怕，就像厨房里冒的烟，只要有足够的“抽油烟机”（抗氧化能力），就能轻松解决。但问题是，HFSCs的“抽油烟机”不给力，面对不断积累的ROS简直招架不住，HFSCs被彻底“熏晕”，受损后一步步走向凋亡。 为了验证HFSCs为什么会如此脆弱，研究者把它们和“表皮干细胞”（EpiSC）放到了一起对比。结果发现，EpiSC抗氧化能力显著优于HFSCs，尤其是在抗氧化基因表达水平上，EpiSC远超HFSCs。换句话说，HFSCs抗氧化能力太弱，面对氧化应激毫无招架之力，这可能是它们更容易凋亡的原因。 既然问题出在氧化应激上，研究团队尝试了两种方法来增强HFSCs的抗氧化能力，结果都很有效： “外援”维生素E：在小鼠皮肤上涂抹抗氧化剂维生素E后，HFSCs的凋亡显著减少，毛囊再生能力也得到改善。 基因改造“开挂”：通过基因工程让HFSCs过表达抗氧化酶过氧化氢酶（CAT），同样有效预防了禁食引发的HFSCs凋亡和毛囊再生障碍。 图I：在禁食条件下，局部应用维生素E或CAT过表达对HFSCs凋亡的影响；图J：在ADF条件下，接受VE或CAT过表达处理的小鼠的毛发再生情况 这些结果都清晰表明，无论是通过外源性抗氧化剂还是基因调控，增强HFSCs的抗氧化能力都能够缓解氧化应激对HFSCs的损害。 肾上腺如何“指挥”毛囊“罢工”？ 为了弄清楚间歇性禁食的信号是怎么传递到毛囊的，研究人员展开了一场深挖“幕后黑手”的侦查行动。 首先，交感神经被列入了嫌疑名单。毕竟，它天生就是应对机体低能量状态的“专业户”，并且与真皮脂肪细胞紧密相邻。但实验表明，即使移除交感神经，禁食导致的脂解、HFSCs凋亡和毛囊再生受阻依然存在。这就好比查案时发现了一个“路过的吃瓜群众”，看似可疑，其实没干坏事。 研究人员接着把视线转向肾上腺。禁食导致体内瘦素（leptin）水平下降，这一变化激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，进而促使肾上腺分泌皮质酮（corticosterone）和肾上腺素（epinephrine）。这些激素在真皮脂肪细胞中表达，“指挥”真皮脂肪细胞进行脂解，释放出FFAs。 提出两种间歇性禁食诱导脂解的可能机制：1) 交感神经刺激？2)肾上腺激活？ 间歇性禁食激活肾上腺的机制 激素水平的动态监测显示，禁食初期（前12小时），体内激素水平相对稳定，但12小时后，瘦素（leptin）浓度显著下降，皮质酮和肾上腺素水平同步上升。与此同时，真皮脂肪细胞开始疯狂脂解，HFSCs的凋亡现象也随之出现。更有趣的是，一旦恢复进食，这些激素立马“熄火”，脂解和凋亡现象也随之消失。这种“同步性”让肾上腺的可疑性倍增。 在24小时禁食和24小时重新进食期间，测量了血浆中的瘦素、皮质酮和肾上腺素水平 那么，肾上腺激素到底具不具备“作案能力”呢？研究人员进一步设计了一系列实验： 模拟禁食环境：在低葡萄糖培养基中加入皮质酮和肾上腺素，发现这些激素可以直接让真皮脂肪细胞开始脂解。 激素注射：将高浓度皮质酮或肾上腺素直接注射到皮肤中，结果HFSCs在没有禁食的情况下也出现了大面积凋亡。 受体验证：当阻断脂肪细胞上皮质酮受体（GR）或肾上腺素受体（ADRB3）后，即使在禁食状态下，脂解和HFSCs的凋亡现象也大幅减少。这说明，肾上腺激素通过这些受体直接“指挥”脂肪细胞和HFSCs。 为了彻底“实锤”肾上腺的“罪行”，研究人员给小鼠做了肾上腺切除手术。结果令人震惊：失去肾上腺的小鼠即使在禁食状态下，也没有出现脂解和HFSCs凋亡的现象，毛囊再生能力也未受到抑制。而对照组依然在禁食时表现出明显的毛囊损伤。此外，在正常饮食条件下，无论是否移除肾上腺，所有小鼠均未表现出脂解或HFSCs的凋亡。这一结果直接证明，肾上腺激素信号才是间歇性禁食引起HFSCs凋亡的“幕后黑手”。 从小鼠到人类：间歇性禁食的“连锁反应” 通过小鼠实验，研究人员已经揭示了间歇性禁食如何通过激素变化，导致真皮脂肪细胞过度脂解，最终伤及HFSCs，影响毛发生长。但这些发现是否同样适用于人类？为了找到答案，研究人员进一步设计了一项随机对照试验（RCT）。参与者包括49名年轻男女志愿者，他们被分成了三组： 18/6时间限制饮食组（TRD）：每天仅在6小时内进食，其他时间禁食。 能量限制饮食组（ERD）：严格控制每日热量摄入在1,200–1,500千卡。 正常饮食组（ND）：没有任何限制，作为对照组。 研究团队还很“较真”地剃光了每位参与者头皮上一块1cm²的小区域，然后观察这些毛发在3天内能长多长。这样的方法，看似有点“刁钻”，但却能精准测量毛发生长的速度和质量。 结果有点“扎心”：头发长得慢，还变细了！和小鼠实验的结果一致，间歇性禁食对头发的影响可不太友好：在TRD组中，毛发生长速度平均降低了18％（P=0.0028），与对照组相比差异显著。同时，虽然毛发密度没有显著变化，但再生毛发的长度变短，直径也变细，表明禁食可能对毛发质量产生了负面影响。这些结果提示，禁食可能抑制了HFSCs的活性。 总的来说，这项研究探讨了间歇性禁食对HFSCs及毛囊再生的影响，揭示了禁食通过激活肾上腺和真皮脂肪细胞之间的跨器官信号传导，引发HFSCs凋亡，从而抑制毛囊再生。且这种机制独立于热量减少和生物钟改变，而是通过禁食诱导的脂解作用释放FFAs，扰乱HFSCs的代谢平衡，导致ROS水平升高，引发氧化应激和细胞凋亡。此外，RCT证实了这一机制在人类中的适用性，显示间歇性禁食会显著降低毛发生长速度和质量。 看来，这场间歇性禁食热潮并没有我们想象得那么简单，它可能对HFSCs“下了狠手”，不仅让头发难以再生，还可能直接加速毛囊的“凋零”。所以，与其一味追求“饿一饿变瘦”，不如多给毛囊一点“喘息”的时间，别让自己的头发成为间歇性禁食的“无辜受害者”。 参考资料： [1]Chen H, Liu C, Cui S, Xia Y, Zhang K, Cheng H, Peng J, Yu X, Li L, Yu H, Zhang J, Zheng JS, Zhang B. Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration. Cell. 2024 Nov 26:S0092-8674(24)01311-4. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.004. Epub ahead of print. PMID: 39674178. 撰文 | 木白 编辑 | 木白 ● 震撼！知名科主任：我不想继续当主任，这些年头发白了，夜里失眠！当科主任难不难？新一代医生不想被提拔！28%认为一辈子做主治也挺好 ● 最佳午睡时长出炉！Science：午睡半小时，大脑“重启”，进入最佳状态！小睡提升认知的原因终于找到了！ ● 到了这三个年纪，大脑会“断崖式衰老”！Nature子刊：中国学者找到大脑衰老关键蛋白 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！