评价BPI-421286胶囊在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效的I期研究
1)、主要目的: 评估BPI-421286胶囊在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性; 确定II期临床试验推荐剂量(RP2D),初步制定合理的给药方案。
2)、次要目的: 评价BPI-421286胶囊在晚期实体瘤患者中的药代动力学特征; 初步评估BPI-421286胶囊在晚期实体瘤患者中的疗效:客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)。
A Phase 1,Open-label Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of BPI-421286 in Subjects With Advanced Solid Tumors
Evaluate the safety and tolerability of BPI-421286 in adult subjects with advanced solid tumors.
Estimate the maximum tolerated dose (MTD) and/or a recommended phase 2 dose (RP2D) in adult subjects with advanced solid tumors.
100 项与 BPI-421286 相关的临床结果
100 项与 BPI-421286 相关的转化医学
100 项与 BPI-421286 相关的专利(医药)
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项与 BPI-421286 相关的新闻(医药)近日,据CDE官网显示,BioBAY园内上市企业信达生物的KRAS G12C抑制剂GFH925片拟纳入突破性治疗品种,用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。除信达生物外,BioBAY园内也有多家企业布局KRAS抑制剂赛道,包括勤浩医药、亚盛医药、桥济生物等。今天我们为大家分享一篇来自《药渡》的行研文章,一起探究国内KRAS抑制剂进展几何?GFH925是由劲方医药自主研发的、拥有自主知识产权的高效口服新分子实体化合物,通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基,来抑制KRAS蛋白活化,进而阻遏下游信号传导通路,有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞,达到抗肿瘤效果。2021年9月,信达生物与劲方医药达成合作,以总额3.12亿美元的金额获得了GFH925的大中华区权益和全球权益的选择权。去年12月,GFH925被CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC患者。在I期临床研究中,初步数据显示,在标准治疗不耐受的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中,NSCLC分组的61例患者中,客观缓解率(ORR)为50.9%,疾病控制率(DCR)为92.7%;结直肠癌组(N=5)和胰腺癌组(N=1)则分别有3例和1例患者缓解。1打破“不可成药”魔咒KRAS靶点成为药企角逐对象KRAS是被发现的首批癌基因中的一种,属于RAS基因家族,编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白,在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。研究发现,KRAS基因作为细胞内信号通路下游区的信号传导蛋白,能结合GDP/GTP。当KRAS传递信号时,即与GTP分子结合进入激活状态;当GTP转化为GDP时,KRAS蛋白便会进入失活状态,停止信号传递。如果KRAS基因发生突变,那么其编码的KRAS蛋白将会处在“开启”状态,使细胞不受控制地增殖生长,并激活下游信号通路,如MAPK、PI3K、Ral-GEFs等多条与细胞生存、增殖及细胞因子释放相关的重要通路,促进肿瘤细胞的增殖和迁移。KRAS相关信号通路(来源:Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552)自从四十年前发现KRAS肿瘤基因以来,研究者们投入了大量精力来寻找作用于这个有价值的靶点的药物。不过遗憾的是,KRAS一直被认为是难以成药靶标,一方面在于KRAS与底物GTP的结合力非常强,亲和系数达到皮摩尔浓度级,导致直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以研发;另一方面,KRAS蛋白表面缺少理想的小分子结合口袋,难以设计出高亲和力的变构抑制剂。直到2013年Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略,针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发现,即使在肿瘤细胞当中,KRAS蛋白也会通过结合GTP、GDP两种分子,在激活和失活两种状态之间切换。由于KRAS和GTP结合非常紧密,因此直接抑制结合GTP、处于激活状态的KRAS蛋白非常困难;不过当KRAS G12C蛋白和GDP结合时,处于失活状态的KRAS蛋白就暴露了一个药物可以结合的位点,如果趁着这个机会使用靶向药,就有希望把KRAS蛋白锁死在“失活状态”,从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。基于这一研发思路,2021年5月,基于开放标签I/II期临床试验CodeBreaK100提供的36%总缓解率、81%疾病控制率、10个月中位缓解持续时间等结果,FDA加速批准安进(Amgen)公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras(Sotorasib,AM510)获批上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。Lumakras成为首款获批上市的KRAS抑制剂,打破了KRAS“不可成药”魔咒。2022年12月,Mirati Therapeutics公司开发的Krazati(Adagrasib,MRTX849)获FDA批准上市,用于治疗转移性NSCLC患者,成为第二款获FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂。随着Lumakras的获批,KRAS G12C也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。2国内KRAS抑制剂研发格局聚焦国内市场,目前已有十余款KRAS抑制剂正在开发中,除了信达的GFH925外,还有益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。国内部分在研KRAS抑制剂(来源:公开资料)益方生物的D-1553是一款新型、高效KRAS G12C抑制剂,其通过共价结合,不可逆地抑制KRAS G12C,使之处于无活性的GDP结合状态。在临床前研究中,D-1553显示出强大的肿瘤生长抑制作用。在一项单臂、多中心I/II期临床试验中,结果显示,在74例可评估疗效的KRAS G12C突变的NSCLC患者中,30例患者为部分缓解(PR),38例为疾病稳定(SD),确认的ORR为40.5%(95% Cl: 29.3–52.6),DCR为91.9%(95% Cl: 83.2–97.0)。在接受RP2D(600 mg BID)剂量的62例可评估患者中也观察到了类似的疗效,ORR和DCR分别为38.7%和90.3%。此外,D-1553还展现了治疗NSCLC脑转移患者的潜力,结果显示,在6例基线稳定的脑转移患者中,ORR和DCR分别为17%和100%。加科思的JAB-21822是一种强效的、不可逆KRAS G12C抑制剂,其通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上,使KRAS G12C锁定在非活化状态,从而阻断KRAS依赖的信号转导。在2022年ASCO大会上,加科思公布的I期临床数据显示,在32例疗效可评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者中,ORR为56.3%(18/32),DCR为90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的剂量组中,ORR为66.7%(8/12),DCR为100%(12/12)。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中,JAB-21822有良好的耐受性,并且具有显著有效性。可以看到,国内药企对于KRAS抑制剂的开发跟进较为迅速,同时竞争也较为激烈,那么对于后续想要弯道超车的药企来说,还有哪些突围方向呢?3KRAS抑制剂的未来研发方向开发KRAS G12D抑制剂KRAS不仅有G12C突变,也有G12D,G12V突变等,研究显示,全球45%的结直肠癌和胰腺癌患者及17%的NSCLC患者均携带KRAS G12D突变。因此,靶向KRAS G12D的药物存在巨大市场空间。MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂。体外模型中,MRTX1133显示了高效抑制活性和强大的抗肿瘤作用。在多种胰腺癌细胞移植模型中,MRTX1133不仅具备有效的单药活性,也表现出潜在的联合用药趋势。MRTX1133(来源:Mirati Therapeutics官网)开发通用型KRAS抑制剂(pan-KRAS)pan-KRAS抑制剂主要通过与SOS蛋白结合,使SOS蛋白不能发挥催化KRAS与GTP结合的作用,阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变,进而使KRAS处于失活状态。BI 1701963是勃林格殷格翰(BI)研发的一款pan-KRAS抑制剂,通过与SOS1结合来抑制KRAS活性。在非临床研究中,BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制,该组合增强了抗肿瘤活性,使KRAS基因突变型肿瘤得以控制。在2021年ESMO大会上,披露的临床最大耐受剂量为800 mg,在31例携带KRAS突变的实体瘤患者中疾病稳定长达18周。PROTAC技术靶向降解KRAS突变蛋白蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)作为一种有前景的药物类型受到KRAS研发人员关注。其可一端与靶蛋白结合,另一端与E3泛素连接酶结合,进而标记、识别并降解靶蛋白。代表性成果是PROTAC技术先驱CraigM.Crews教授课题组开发的PROTAC分子LC-2。研究显示,LC-2中的Adagrasib片段与KRAS G12C共价结合后,能招募E3泛素连接酶蛋白,进而降解KRAS G12C突变体,抑制MAPK信号通路。该研究表明PROTAC介导的降解是衰减肿瘤细胞中致癌KRAS水平和下游信号的一种可行策略。当前国内KRAS抑制剂研发主要还集中在KRAS G12C突变。随着Mirati公司的KRAS G12D抑制剂MRTX1133以及BI公司pan-KRAS抑制剂BI1701963更多临床数据的披露,在未来,KRAS G12D突变选择性抑制剂以及pan-KRAS抑制剂将会吸引更多人的关注。此外,随着肿瘤疫苗的兴起,靶向KRAS突变的mRNA疫苗也进入临床研究阶段。可以说,经过数十年的探索,在KRAS研发领域,众多公司布局了不同的研发策略,KRAS抑制剂的开发正在迎来爆发期。▌文章来源:药渡责编:何文正审核:任旭推荐阅读行业洞见丨中国Biotech港股“18A”五年历险记:市值翻倍、惨淡经营、向死而生…行业洞见 | 生物医药投资策略转向:抗菌新药研发渐受青睐行业洞见丨初窥“AI制药”:BAT们的下个万亿试炼场
2022年12月8日,CDE官网显示,加科思自主研发的KARS G12C变构抑制剂JAB-21822片被CDE纳入“拟突破性治疗品种”公示,拟定适应症为:用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗(至多不超过三线治疗)的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。来源:CDE官网关于KRAS G12CKRAS属于小GTP酶家族,是肿瘤中最常见的突变基因之一,其促肿瘤生长的生物学功能已被广泛验证。KRAS是人类癌症突变频率最高的致癌基因,全球90%的胰腺癌患者带有KRAS基因突变,目前的治疗选择十分有限,中国只有7.2%的胰腺癌患者能实现5年生存期。KRAS突变普遍存在于结直肠癌(40%),非小细胞肺癌(25%),并且也存在于子宫癌、甲状腺癌等疾病中。KRAS蛋白12位的甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C),导致下游RAF-MEK-ERK等信号通路的持续激活,致使肿瘤细胞不断增殖。KRAS G12C在KRAS突变的占比达到11.3%。约5-13%的非小细胞肺癌患者,3%的结直肠癌患者以及较低比例的若干其他难治癌症患者携带KRAS G12C突变。KRAS蛋白表面光滑,缺乏与药物结合的深袋,同时GDP/GTP与蛋白催化位点的结合活力高达皮摩尔级,这些原因导致针对KRAS的开发异常困难,在该靶点蛋白发现后的30年余里都未能取得成功,被广泛认为是一“难成药”靶点。直到2013年加州大学旧金山分校的Kevan
M. Shokat教授发现了一个可被诱导产生的新的结合口袋(Swtich II),才为KRAS抑制剂的开发带来曙光。2019年统计数据显示,非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、胰腺癌、卵巢癌患者中KRAS
G12C突变的全球发病人数达到约29.5万人。迄今为止,全球尚无获批及已上市的KRAS G12C抑制剂。来源:加科思官网关于JAB-21822JAB-21822是一种强效的、不可逆的KRAS
G12C抑制剂。JAB-21822通过共价结合于KRASG12C的12位突变的半胱氨酸残基上,使KRAS G12C锁定在非活化状态,从而阻断KRAS依赖的信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。JAB-21822分子不仅具有高选择性与高活性,其独特的分子结构使其具有独特的成药性,在初步的临床研究中展现出更好的药效和安全性,其极低的胃肠道毒性在临床应用中具有更好的患者依从性。JAB-21822的初步临床效果积极,是潜在的同类最佳分子,可作为单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体癌,与SHP2i、EGFRi、PD-1单抗联合用药,有望实现更优疗效,以及克服继发性耐药。来源:加科思官网一潜在的化合物结构式2022年4月15日,加科思申请公布发明专利(申请号CN202111617953 .9,申请日2020年12月18日),该发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂的结构通式(I),化合物1-2(见下方右图)的pERK
IC50值为该专利涉及的系列化合物中最小的,其值为10.2nM。此外,化合物1-2在比格犬和食蟹猴中均具有优良的药代动力学性质(如较高的Cmax和AUC),在NCI-H1373异种移植模型中具有优良的药效。2022年10月18日,加科思申请公布发明专利(申请号CN202210597916 .4,申请日2020年12月18日),该专利涉及将能用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症用途的化合物1-2再次进行保护。来源:发明专利(申请号CN202111617953 .9)2021年3月26日,加科思申请公布发明专利(申请号CN202011012811 .5,申请日2020年9月24日),该发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂的结构通式(I)。本发明中代表性的化合物1(见下方右图)在SOS1催化的核苷酸交换实验中具有抑制活性,IC50值为53.07nM。来源:发明专利(申请号CN202011012811 .5)虽然目前加科思未公布JAB-21822的结构式,但考虑到JAB-21822的临床进展最快,仅从其申请的专利推测,JAB-21822的结构式应该属于上述通式I的专利覆盖范畴,有可能是化合物1-2或化合物1。二临床前研究成果JAB-21822(KRAS
G12C抑制剂)作为单药或与JAB-3312(SHP2抑制剂)联合用药的临床前研究结果显示,在多种KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤模型中,JAB-21822单用,或JAB-21822与JAB-3312联合用药均可抑制肿瘤生长,这表明JAB-21822与JAB-3312联合用药有望克服肿瘤患者对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药。来源:ESMO
ASIA 2022 FPN: 30P临床前研究显示,JAB-21822与西妥昔单抗联用可增强JAB-21822抑制剂在结直肠癌肿瘤模型中抗肿瘤活性,使肿瘤发生消退,且延缓停药后的肿瘤再生长。三临床研究进展2021年8月3日,JAB-21822在中国完成首例患者给药(CTR20211470)。本次完成首例患者入组的临床研究,是一项在中国开展的多中心,开放的I/II期临床研究,旨在评价JAB-21822用于KRAS
G12C突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性。本项研究在2021年3月12日递交IND,在5月25日临床试验获得批准,在研究者和临床团队的高效合作下,本研究完成首例患者给药。2021年5月3日,JAB-21822在美国获批临床,目前已经启动临床试验。2021年12月3日,JAB-21822与西妥昔单抗注射液联合用药试验获得国家药品监督管理局评审中心批准。此项临床试验获批后,加科思将在中国开启一项I/II期、开放、多中心、剂量递增和扩展的临床研究(CTR20220015),旨在探索JAB-21822联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。2022年8月31日,在中国完成KRAS
G12C抑制剂JAB-21822用于KRAS
G12C与STK11共突变IIa期非小细胞肺癌临床试验(CTR20220492)首例患者给药。2022年9月5日,JAB-21822在肺癌中的II期关键性临床试验获得中国国家药监局药品评审中心批准,这项试验用于二线及以上治疗带有KRAS p. G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者,旨在评估JAB-21822单药用于KRAS
G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性,是一项多中心、单臂、开放研究。试验完成后即可递交新药上市申请(NDA)。2022年9月15日在中国完成II期关键性临床试验(CTR20220492)首例患者给药。2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的JAB-21822一期临床(NCT05009329)数据显示,截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例,客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32),疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。竞争格局对于KRAS G12C靶点,目前全球仅有一款药品获批,即安进公司于2021年5月21日FDA获批的Lumakras(Sotorasib, AMG510)。目前Lumakras的获批适应症为既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,2022年第一季度,Lumakras在美国的销售额为4800万美元,而第二季度的销售额仅增长了8%,大大低于第一季度27%的环比增长。2022年2月16日,FDA接受Mirati
therapeutics的Adagrasib(MRTX849)新药申请,其适应症为既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。预计FDA将在2022年12月14日给出评审意见,如果顺利通过的话,则NSCLC患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂药物。据药渡数据库的不完全统计,目前处于临床3期的KRAS
G12C抑制剂药物有2款,处于临床2期的KRAS
G12C抑制剂药物有2款。全球范围内,研发进展较快的是Mirati的Adagrasib,诺华的JDQ-443。国内研发进展较快的是益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822和贝达的BPI-421286。加科思围绕RAS肿瘤信号通路已有6个项目布局,其中包括KRAS的上游SHP2,是全球少数同时拥有SHP2抑制剂和KRAS抑制剂的制药企业,这为日后联合用药的临床试验带来了便捷性与灵活性,有望为全球KRAS G12C突变的NSCLC患者带来新选择。参考来源CDE官网各公司官网国家知识产权局官网END对啦对啦~还有一件重要事情需要预告!!💚药渡数据双12福利再升级;免费为您开放“药学人员必备的5大数据库”之一【药典库】7天试用权限!💚转发朋友圈集够12个赞即可免费获取四国药典资料(印度药典、韩国药典、日本药典、欧洲药典)!扫码上方二维码加入社群了解一手活动福利!👇关注药渡数据媒体矩阵
让所有靶点都成药,是药品研发的愿景和使命。在 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点中,除了 JAK 家族、HER2、CD19 等大热门靶点以外,曾被称为「不可成药」的 KRAS 靶点也赫然在列。KRAS 是第一个被发现的人类肿瘤基因,也是「最难攻克的靶点」,从 1982 年被发现至今的 40 年间,无数药企针对 KRAS 靶点开展的临床试验经历了一次又一次的失败。幸运的是,目前全球范围内已有一款 KRAS 靶点药物获批上市——安进的 Sotorasib,终于打破了 KRAS「不可成药靶点」的神话。此外,随着全球药企仍坚持屡败屡战,目前已有多款 KRAS G12C 抑制剂处于临床后期阶段,未来几年将有望迎来商业化收获期,同时也意味着新一轮肿瘤新药研究竞速赛激烈打响。KRAS 在肿瘤中突变比例高全球 KRAS 突变阳性癌症患者超 200 万众所周知,癌症是由基因突变引起的。人体内的许多基因突变都具有致癌性,其中 RAS 家族(KRAS、NRAS、HRAS)是人类癌症中最常见的致癌原因之一。在 RAS 家族中,以 KRAS 基因突变最为常见,占 RAS 基因突变总数的比重高达约 85%。KRAS 会激活细胞内 PI3K、MAPK 或 RAL-GEF 通路以促进细胞存活,其突变可能导致肿瘤生长。KRAS 突变存在于多个高致死率癌种中,其中在胰腺癌中的突变率高达 90%,其次为小肠癌(35%)、结肠癌(30%)、胆管癌(26%),另外在肺癌、子宫内膜癌和宫颈癌中的突变率分别达到 19%、17% 和 8%。KRAS 在各肿瘤中的突变率不一 资料来源:《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》,HTI从患者人群看,根据弗若斯特沙利文的数据,2016 年至 2020 年,全球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 180 万人增长至 200.9 万人,并预计于 2025 年增长至 227.6 万人。按照发病人数中国排名前三的 KRAS 阳性癌种分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自 2016 至 2020 年,中国主要 KRAS 突变癌种的发病人数从 42.1 万人增长至 47.7 万人,并预计于 2025 年达到 55.8 万人。正是由于 KRAS 是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一,而且新发患者人数逐年升高,加之现有的化疗或 PD-1/PD-L1 类免疫药物不直接针对携带 KRAS 基因突变的患者,治疗效果有限,临床需求迫切,使得 KRAS 抑制剂尽管很难攻克、临床试验屡屡失败,但全球药企仍不惜花重金研发。角逐 KRAS G12C 抑制剂:超 20 款在研,1 款已上市,1 款已提交 NDA 申请目前,全球药企正在研发 KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S 等靶向药物。其中,主要以 KRAS G12C 抑制剂居多。这主要是由于,一方面在 KRAS 突变的亚型中(G12C、G12V、G13V、G12D 等),以 G12C 突变最为常见。根据一项在 NEJM 上发表的跨种族研究分析显示,KRAS G12C 突变发生于约 14% 的非小细胞肺癌,约 4% 的结直肠癌以及约 3% 的胰腺癌患者中。另一方面,KRAS G12C 突变阳性癌症新发患者人数逐年升高。根据弗若斯特沙利文的数据,2016 年至 2020 年,全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 27 万人增长至 30 万人,并预计于 2025 年增长至 34.1 万人。自 2016 至 2020 年,中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人,并预计于 2025 年达到 5.1 万人。全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数,2016-2030E 数据来源:弗若斯特沙利文分析基于此,全球药企纷纷入局研发 KRAS G12C 抑制剂。虽然在过去的 40 年时间里,发生了数不清的临床试验失败案例,但好在目前全球范围内已有一款 KRAS G12C 抑制剂获批上市,也就是安进的 Sotorasib(AMG510)。2021 年 5 月,Sotorasib 获美国 FDA 有条件批准使用上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS-G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,成为全球首个获得批准的靶向 KRAS 突变的肿瘤治疗药物。从销售情况看,Sotorasib 上市首年的全球销售额达到 9000 万美元;2022 年 Q2 在美国的实际销售额为 5100 万美元,上半年全球收入 1.39 亿美元。值得一提的是,百济神州于 2019 年 10 月与安进就 LUMAKRASTM(Sotorasib)等产品达成开发及中国大陆商业化的战略合作。2021 年 1 月,Sotorasib 获得 NMPA 授予突破性治疗药物资格。百济神州授权引进 Sotorasib来自:Insight 数据库网页版 (http://db.dxy.cn/v5/home/)此外,从在研管线看,据 Insight 数据库显示,目前全球共有 26 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床阶段。除已上市的 Sotorasib 外,进度最快的 Mirati Therapeutics 的 Adagrasib(MRTX849)已向美国 FDA 递交新药上市申请;诺华研发的 JDQ443 已处于 III 期临床,适应症为非小细胞肺癌。全球进入临床阶段在研 KRAS G12C 抑制剂数据来源:Insight 数据库;图片来自:Insight 整理(人工整理,如有纰漏请指正)具体来看。Mirati Therapeutics 的 Adagrasib(MRTX849)已经于 2022 年 2 月在美国递交新药上市申请,用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带 KRAS-G12C 突变的非小细胞肺癌患者。从临床研究数据看,2022 年 6 月,Mirati 在 2022 年 ASCO 年会上报告了 2 期注册性临床研究 KRYSTAL-1 的完整结果。初步结果显示客观缓解率为 43%,DCR 为 80%,mDOR 为 8.5 个月(95%CI:6.2–13.8),mPFS 为 6.5 个月(95% CI : 4.7–8.4)。截至 2022 年 1 月 15 日的数据显示,mOS 为 12.6 个月 (95% CI : 9.2–19.2)。对于在稳定的、经治的 CNS 转移灶子集分析中的 CNS 特异性活性 (n = 33),结果显示 IC 客观缓解率为 33% (11/33)。KRYSTAL-1 试验结果来自:Insight 数据库网页版Mirati 还报告了 KRYSTAL-1 研究汇总分析的最新结果,包括注册性 2 期和 1/1b 期 NSCLC 队列。KRYSTAL-1 NSCLC 队列 (n = 132) 的汇总分析的初步结果显示 ORR 为 44%,DCR 为 81%,mDOR 为 12.5 个月,mPFS 为 6.9 个月。截至 2022 年 1 月 15 日的数据显示,mOS 为 14.1 个月。2022 年 6 月,Mirati 还公布了 KRYSTAL-1 研究 1b 期队列的前瞻性分析结果,该研究旨在评估 adagrasib 用于具有 KRASG12C 突变且伴有活动性和初治的 CNS 转移的晚期 NSCLC 患者的颅内反应。活动性和初治的 CNS 转移灶中的 CNS 特异性活性 (n = 19) 的结果显示颅内 ORR 为 32%(6/19)。2021 年 6 月,再鼎医药斥资超 3 亿美元获得了 Adagrasib(MRTX849)在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)研究、开发、生产及独家商业化的权利。 Adagrasib 医药交易来自:Insight 数据库网页版目前,再鼎医药已于 2022 年 6 月完成 Adagrasib 全球 Ⅲ 期临床研究 KRYSTAL-10 大中华区首位患者给药,该研究旨在评估 adagrasib 联合西妥昔单抗用于 KRASG12C 突变的晚期结直肠癌患者的治疗;并于 2022 年 7 月完成全球Ⅲ期临床研究 KRYSTAL-12 大中华区首位患者给药,该研究旨在评估 adagrasib 用于 KRASG12C 突变的晚期 NSCLC 患者的治疗。Adagrasib III 期临床试验来自:Insight 数据库网页版国内 KRAS G12C 抑制剂「竞速赛」益方生物、加科思、信达、贝达…正如前文所述,KRAS 是 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点之一。因此,当前也有几家国内药企布局研发 KRAS G12C 抑制剂。据 Insight 数据库显示,目前国内共有近 19 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床试验阶段,其中国产 13 款,包括益方生物的 D-1553(II 期临床)、加科思的 JAB-21822(临床 I/II 期)、贝达药业的 BPI-421286(临床 I 期)、信达生物的 GFH-925(临床 I 期)。国内在研 KRAS G12C 抑制剂来自:Insight 数据库网页版具体来看,益方生物的 D-1553 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂,目前在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验,此前已被 CDE 纳入突破性治疗品种名单,预计最快 2023 年进入临床 III 期。根据益方生物在 2022 年世界肺癌大会(WCLC 2022)上做的报告:一项以评估 D-1553 在携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学特性和疗效为主要目的的 I 期研究。截至 2022 年 6 月 30 日,所有剂量组的可评估患者中,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到 37.8% 和 91.9%。在接受 600 mg 每日两次剂量的可评估患者中,ORR 和 DCR 分别达到 37.1% 和 90.3%,绝大多数客观缓解的患者仍在缓解状态。加科思的 JAB-21822,目前在中国用于治疗晚期实体瘤的 I 期研究的初步临床数据已于 2022 ASCO 大会上披露,初步数据显示,JAB-21822 的疗效令人满意,安全性可予接受。截至 2022 年 4 月 1 日,KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 I 期临床数据显示,整体反应率(ORR)为 56.3%(18/32)及疾病控制率(DCR)为 90.6%(29/32)。在 400 毫克 QD 及 800 毫克 QD 群组中,ORR 为 66.7%(8/12)及 DCR 为 100%(12/12)。JAB-21822 耐用性良好,剂量递增阶段并无 DLT。临床试验仍然正在进行中,并维持开放入组。NCT05009329 试验结果来自:Insight 数据库网页版另外,加科思已于今年 9 月完成 JAB-21822 在国内 II 期关键性临床试验的首例患者给药。当前,JAB-21822 正在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究,包括单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌;与 EGFR 单抗联合用药;以及与自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合用药等。JAB-21822 全球开发进度甘特图来自:Insight 数据库网页版总结来看,随着全球医药研发水平的提高,国内外药企正竞相研发 KRAS G12C 抑制剂,以求继续攻克曾经让药企屡战屡败的且市场潜力巨大的领域。展望未来,就看益方生物、加科思、贝达药业等国内药企能否后来居上,抢得国内 KRAS G12C 抑制剂市场的先发优势。点击卡片进入 Insight 小程序「KRAS G12C」抑制剂产品布局…随时随地查!免责声明:本文仅作消息分享,并不构成投资建议,也不代表 Insight 数据库的立场,文章观点仅供分享行业见解,请广大投资者谨慎。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库
100 项与 BPI-421286 相关的药物交易