S100A9(University of Oklahoma Health Science)

文献来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（2026） 核心结论：树突状细胞（DCs）上血栓素受体（TP）激活，可通过PKCδ/Stat1 通路抑制 S100a8/a9，减少中性粒细胞异常募集与肺损伤，为脓毒症精准治疗提供全新策略。 一、研究背景：脓毒症的临床困局与未被解答的科学问题 1.脓毒症 ——ICU 最凶险的 “无声杀手” 脓毒症是感染引发的全身炎症反应综合征，可快速进展为感染性休克、多器官功能衰竭，全球每年新发约 5000 万例，是重症监护室（ICU）患者的首要死亡原因之一。 目前临床以抗感染、液体复苏、器官支持为主，缺乏针对免疫紊乱的靶向药物，传统广谱抗炎治疗效果差、甚至增加死亡率。 2. 树突状细胞（DCs）：脓毒症免疫的 “指挥中心” DCs 是连接固有免疫与适应性免疫的核心抗原呈递细胞： · 脓毒症发生时，DCs 出现数量锐减、凋亡增加、抗原提呈功能下降； · DCs 功能耗竭直接导致免疫抑制、炎症失控、组织损伤； · 但脓毒症导致 DCs 功能异常的具体分子机制，长期未被阐明。 3. TP 受体：从 “凝血分子” 到 “免疫分子” 的认知突破 血栓素 A₂受体（TP 受体）： · 传统认知：调控血小板活化、血管收缩、血栓形成； · 近年发现：具有免疫调控功能，可影响 DCsT 细胞相互作用； · 关键空白：TP 受体在脓毒症中的作用、在 DCs 上的表达与调控机制，此前完全空白。 4. S100a8/a9：炎症风暴的 “加速器” S100a8/a9（钙卫蛋白）是损伤相关分子模式（DAMP）： · 细胞损伤 / 感染时大量释放； · 核心功能：招募中性粒细胞到损伤部位； 过量释放→中性粒细胞过度聚集→炎症风暴、急性肺损伤、器官衰竭。 本研究核心科学问题 DCs 上的 TP 受体是否参与脓毒症免疫调控？通过什么分子通路？能否转化为安全有效的治疗手段？ 二、关键发现 1：DCs 中 TP 表达越低，脓毒症越重（临床 + 动物双重验证） 研究从临床患者到动物模型，系统证明 TP 受体与脓毒症严重程度密切相关。 1. 临床数据：脓毒症患者 DCs 显著减少，TP 表达显著下调 · 对健康人与脓毒症患者外周血单核细胞进行单细胞测序： 脓毒症患者DCs、NK 细胞、T 细胞比例显著下降，单核细胞比例上升； · DCs 比例与SOFA 评分（器官衰竭评分）呈显著负相关； · DCs 中TP 受体表达在脓毒症患者中显著降低，且与 SOFA 评分负相关。 2. 动物模型：脓毒症诱导 DCs 中 TP 表达下降 · 在 LPS 诱导与盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的两种脓毒症小鼠模型中： 脾脏 DCs 的 TP 表达均显著下调； · 过继回输TP 敲除 DCs给野生型小鼠： 脓毒症小鼠生存率更低、炎症因子风暴更强、肺血管渗漏、肺水肿、肺损伤更严重。 结论 1 DCs 上 TP 受体是脓毒症的保护性靶点，TP 表达下调是脓毒症免疫紊乱的重要标志。 图 1  树突状细胞中血栓素受体（TP）的表达与脓毒症严重程度呈负相关 三、关键发现 2：DCs 特异性敲除 TP，直接恶化脓毒症 为明确 TP 在 DCs 中的功能，构建DCs 特异性 TP 敲除小鼠（TPflox/flox CD11c‑Cre）。 1. 生存率与全身炎症 DCs 缺失 TP → 脓毒症小鼠死亡率显著升高； 外周血IL‑1β、IL‑10等炎症因子水平显著升高。 2. 肺损伤加重（脓毒症最常见致死器官损伤） 肺血管通透性增加、肺水肿加重； 肺组织中性粒细胞大量浸润； 病理切片显示更严重的肺泡损伤、炎性浸润。 3. 两种模型均验证 LPS 诱导脓毒症、CLP 诱导脓毒症，结果完全一致。 结论 2 DCs 中的 TP 受体缺失直接加剧脓毒症，是控制炎症与器官损伤的关键。 图2 树突状细胞中的TP受体激活通过抑制S100a8/a9介导的中性粒细胞招募来减轻脓毒症 四、关键发现 3：机制核心 ——TP 缺失→S100a8/a9 上调→中性粒细胞失控募集 1. 单细胞测序锁定关键分子：S100a8/a9 对 CLP 术后小鼠脾脏免疫细胞单细胞测序： · DCs 缺失 TP 不影响 DCs 自身数量，但显著升高中性粒细胞比例； · TP 缺失 DCs 中S100a8、S100a9 基因显著上调； · 富集分析提示差异基因集中在白细胞迁移通路。 2. 功能验证：TP 缺失 DCs 更强招募中性粒细胞 · Transwell 迁移实验：TP 缺失 DCs 招募中性粒细胞能力显著增强； · 临床样本：DCs 中 TP 表达与中性粒细胞比例呈负相关； · 血浆 S100a8/a9 浓度：TP 敲除鼠显著升高。 3. 病理后果：中性粒细胞过度活化 + NETs 生成增加 · TP 缺失→中性粒细胞向高活化 N2 亚群极化； · 肺组织 ** 中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）** 大量形成； · NETs 进一步加剧血管损伤、炎症放大、肺衰竭。  核心通路 DCs-TP 缺失 → S100a8/a9 ↑ → 中性粒细胞募集 / 活化 / NETs ↑ → 急性肺损伤 ↑ 图 3 DCs 中 TP 缺失加剧脓毒症的核心分子机制：通过上调 S100a8/a9 表达增强中性粒细胞募集 五、关键发现 4：阻断 S100a8/a9TLR4 轴，可完全挽救 TP 缺失的恶化表型 1. 基因干预：DCs 中敲除 S100a9 可逆转病情 构建DCs 特异性 S100a9 敲除鼠、TP+S100a9 双敲除鼠： · 双敲除后，脓毒症小鼠生存率恢复正常； · 炎症因子、中性粒细胞浸润、NETs、肺损伤均被完全逆转； · 不影响 DCs 数量，仅修正异常功能。 2. 药物干预：TLR4 抑制剂 Resatorvid 有效治疗 S100a8/a9 的受体为TLR4和 RAGE： · 仅TLR4 抑制剂 Resatorvid能显著改善生存率； · 降低中性粒细胞浸润、抑制 NETs、减轻肺损伤； · 不影响 DCs 数量，安全性高。 3. S100a8/a9 拮抗剂 Paquinimod 同样有效 进一步验证 S100a8/a9 是关键效应分子。 结论 3 S100a8/a9-TLR4 是 DC-TP 调控脓毒症的必需下游通路，可作为药物靶点。 图 4  DCs 中敲除 S100a9 可缓解  TP 缺失小鼠的脓毒症 图 5 阻断 S100a8/a9 的受体 TLR4 可缓解 TP 缺失小鼠的脓毒症 六、关键发现 4：分子机制完整解析 ——TP→Gq/PLCβ→PKCδ→Stat1→S100a8/a9 本研究最重磅突破：首次阐明 TP 在免疫细胞中的全新信号轴，完全独立于凝血通路。 1. 筛选关键转录因子：Stat1 · SCENIC 分析 + PROMO 数据库预测：锁定Stat1； · TP 缺失 DCs 中Stat1 转录调控活性显著降低，蛋白总量不变。 2. Stat1 是 TP 抑制 S100a8/a9 的必需分子 · siRNA 敲低 Stat1 → TP 激动剂无法抑制 S100a8/a9； · WB 证实：TP 缺失→Stat1 磷酸化水平下降。 3. 上游激酶：PKCδ 直接磷酸化 Stat1 · 筛选 JAK、MAPK、AKT、PKC 家族：仅PKCδ受 TP 调控； · PKCδ 抑制剂→阻断 Stat1 磷酸化； · CoIP 证实：PKCδ 与 Stat1 直接结合。 4. 最上游：TP 经典 Gq/PLCβ 通路 · TP 激活→Gq 蛋白→PLCβ 活化→PKCδ 激活； · 抑制 Gq 或 PLCβ→完全阻断 PKCδ/Stat1/S100a8/a9 通路。 完整信号轴 TP 激活 → Gq/PLCβ → PKCδ 激活 → PKCδ 结合并磷酸化 Stat1 → pStat1 入核 → 转录抑制 S100a8/a9 图 6 TP 激活通过 PKCδ/Stat1 信号通路抑制 DCs 中 S100a8/a9 的转录 七、关键发现 5：DC 靶向纳米药物 —— 精准激活 TP，安全治疗脓毒症 全身激活 TP 可能影响凝血 / 血管，存在副作用；研究开发DCs 特异性靶向递送系统。 1. 药物设计 · 靶向头：DC 特异性十二肽 DCpep； · 药效头：TP 特异性激动剂U46619； · 自组装形成纳米纤维，稳定性高、靶向性强。 2. 靶向验证 DCpepU46619 可特异性结合 DCs，几乎不进入其他免疫细胞。 3. 治疗效果 · CLP 脓毒症小鼠给药后：生存率显著提高； · 炎症因子下降、中性粒细胞浸润减少、NETs 降低； · 肺损伤显著缓解； · 体内外均无明显毒性，不影响凝血与主要器官功能。 4. 延时治疗仍有效 CLP 术后 24h 给药（模拟临床延迟治疗）仍显著有效，具备临床转化价值。  结论 4 DCs 靶向 TP 激活是脓毒症安全、高效、精准的全新治疗策略。 图 7 特异性激活 DCs 上的 TP 受体可减轻小鼠脓毒症诱导的急性肺损伤 八、研究总结：三大创新 + 临床转化价值 1. 核心机制总结 脓毒症→DCs 中 TP 表达下调→Gq/PLCβ/PKCδ/Stat1 通路抑制减弱→S100a8/a9 转录释放→中性粒细胞过度募集 / 活化 / NETs 形成→急性肺损伤→死亡。 2. 本研究三大创新点 · 靶点创新：首次发现DCs 上 TP 受体是脓毒症免疫调控关键保护性靶点； · 机制创新：揭示TPPKCδStat1S100a8/a9全新免疫调控轴，脱离传统凝血功能； · 转化创新：开发DC 靶向纳米药物，实现精准免疫调控，避免全身副作用。 3. 临床转化启示 · 可开发药物：TP 靶向激动剂（DC 靶向）、S100a8/a9 拮抗剂、TLR4 抑制剂； · 生物标志物：DCs 中 TP 表达、血浆 S100a8/a9可评估脓毒症严重程度与预后； · 治疗理念：从 “广谱抗炎” 转向精准免疫调控，更安全有效。 4. 科学意义 重新定义 TP 受体为免疫调控受体，填补脓毒症 DC 功能调控机制空白，为重症感染、脓毒症、急性肺损伤提供全新药物研发方向。 九、基本信息 · 通讯作者：Jie Zhou、Yujun Shen、Ying Yu（天津医科大学） · 基金支持：国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津市自然科学基金 · DOI：10.1038/s41392-026-02592-w · 发表时间：2026 年 3 月