This phase I trial studies the side effects and best dose of AOH1996 in treating patients with solid tumors that do not respond to treatment (refractory). AOH1996 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2022-08-12

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与 AOH-1996 相关的临床结果

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100 项与 AOH-1996 相关的转化医学

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100 项与 AOH-1996 相关的专利（医药）

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项与 AOH-1996 相关的文献（医药）

2023-10-19·Cell chemical biology

Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy.

Article

作者: Chung, Vincent ; Lingeman, Robert ; Malkas, Linda H ; Jossart, Jennifer ; Liu, Yilun ; Li, Min ; Hickey, Robert J ; Aboody, Karen S ; Li, Haiqing ; Li, Hongzhi ; Perry, J Jefferson P ; Synold, Timothy W ; Gutova, Margarita ; Haratipour, Pouya ; Kenjić, Nikola ; Von Hoff, Daniel D ; Lomenick, Brett ; Flores, Linda ; Horne, David ; Gu, Long ; Hyde, Caitlyn ; Li, Caroline M

Targeting transcription replication conflicts, a major source of endogenous DNA double-stranded breaks and genomic instability could have important anticancer therapeutic implications. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) is critical to DNA replication and repair processes. Through a rational drug design approach, we identified a small molecule PCNA inhibitor, AOH1996, which selectively kills cancer cells. AOH1996 enhances the interaction between PCNA and the largest subunit of RNA polymerase II, RPB1, and dissociates PCNA from actively transcribed chromatin regions, while inducing DNA double-stranded breaks in a transcription-dependent manner. Attenuation of RPB1 interaction with PCNA, by a point mutation in RPB1's PCNA-binding region, confers resistance to AOH1996. Orally administrable and metabolically stable, AOH1996 suppresses tumor growth as a monotherapy or as a combination treatment but causes no discernable side effects. Inhibitors of transcription replication conflict resolution may provide a new and unique therapeutic avenue for exploiting this cancer-selective vulnerability.

项与 AOH-1996 相关的新闻（医药）

2024-01-27

·生物谷

Cell子刊：新研究表明AOH1996有望杀死所有实体瘤

希望之城的突破性转化研究历史包括开发合成人胰岛素的基础技术，这是糖尿病治疗领域的一项突破。在一项新的研究中，来自美国希望之城（City of Hope）的研究人员解释了他们如何利用一种曾被认为对靶向治疗来说过于棘手的蛋白---增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA），开发出一种在临床前实验中似乎能消灭所有实体瘤的靶向化疗药物。他们正在继续研究这种抗癌药在动物模型中发挥作用的基本机制。他们还指出，目前正在进行一项1期临床试验，旨在对这种由希望之城开发的药物进行人体试验。相关研究结果近期发表在Cell Chemical Biology期刊上，论文标题为“Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy”。希望之城分子诊断与实验治疗学系教授Linda Malkas博士说，大多数靶向疗法只针对单一通路，这使得狡猾的癌症发生变异，最终产生抗药性。然而，Malkas在过去二十年中一直在开发的抗癌药物AOH1996靶向PCNA 的一种致癌变体。PCNA蛋白的突变形式对所有扩张性肿瘤的DNA复制和修复至关重要。Malkas说，“PCNA就像一个重要的航空枢纽，包含多个登机口。现有数据表明，PCNA 在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计出一种仅靶向癌细胞中 PCNA突变形式的药物。我们的抗癌药物就像一场暴风雪，关闭了一个重要的航空枢纽，使得只有携带癌细胞的飞机的所有进出航班被关闭。这些研究结果令人鼓舞。在细胞和动物模型中，AOH1996作为一种单一疗法或联合疗法可以抑制肿瘤生长，而且不会产生毒性。目前，希望之城正在对这种研究性化疗药物进行1期人体临床试验。” AOH1996 在治疗乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、皮肤癌细胞和肺癌细胞的临床前研究中效果显著，并由 City of Hope 公司独家授权给 RLL, LLC 公司使用。Malkas 是该公司的共同创始人，并持有其经济利益。这些作者在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了小分子 PCNA 抑制剂 AOH1996。他们发现，AOH1996 能通过破坏正常的细胞增殖周期选择性地杀死癌细胞。它针对的是转录复制冲突（transcription replication conflicts），当负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突时，就会产生这种冲突。这种实验性药物能阻止 DNA 受损的细胞在 G2/M 期分裂，并在 S 期阻止有问题的 DNA复制。因此，AOH1996会导致癌细胞凋亡，但不会干扰健康干细胞的增殖周期。图片来自Cell Chemical Biology, 2023, doi:10.1016/j.chembiol.2023.07.001 论文第一作者兼论文通讯作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断与实验治疗系副研究员Long Gu博士说，“从来没有人将PCNA作为治疗靶点，因为它被认为是‘无药可靶向的（undruggable）’，但很明显，希望之城能够针对一种具有挑战性的蛋白靶点开发出一种实验性药物。我们发现 PCNA 是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。如今，我们知道了问题所在，并能对它进行抑制，我们将深入挖掘，了解这一过程，开发出更多个性化、有针对性的癌症药物。”有趣的是，他们的实验表明，这种实验性药物使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学物（如化疗药物顺铂）的影响，这提示着AOH1996可能成为联合疗法以及开发新型化疗药物的有用工具。希望之城的突破性转化研究历史包括开发合成人胰岛素的基础技术，这是糖尿病治疗领域的一项突破；还包括开发单克隆抗体，这是广泛使用的救命抗癌药物不可或缺的一部分，如曲妥珠单抗（trastuzumab）、利妥昔单抗（rituximab）和西妥昔单抗（cetuximab）。下一步，这些作者将更好地了解AOH1996的作用机制，以进一步改进正在进行的人体临床试验。（生物谷 Bioon.com）参考资料：Long Gu et al. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy. Cell Chemical Biology, 2023, doi:10.1016/j.chembiol.2023.07.001. City of Hope scientists develop targeted chemotherapy able to kill all solid tumors in preclinical researchhttps://www.cityofhope.org/city-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-kill-all-solid-tumors-preclinical-research

临床1期

2023-08-21

·智慧芽新药科讯

报告下载｜揭开“超级抗癌药“-PCNA抑制剂的面纱

2023年8月21日，智慧芽新药情报库正式发布最新管线及专利调研报告《PCNA抑制剂的管线及专利调研报告》（以下简称“报告”）。报告共分为前言、靶点简介、管线药物、专利分析、总结五部分，重点从管线、专利两个维度对PCNA抑制剂的全球发展现状进行分析，旨在帮助读者了解最近火遍行业内外被称为“超级抗癌药“的AOH1996背后的真实情况。报告全文限时免费阅读下载，了解详情请点击下方图片。除了致癌基因外，癌细胞的存活还取决于几种应激反应（stress response）途径，包括氧化损伤、DNA损伤和热休克，这些途径在正常和普遍存在的细胞功能中发挥着关键作用，这些途径中的许多限速（rate-limiting）蛋白对于抑制癌细胞的增加至关重要。越来越多的靶向非致癌途径的药物开启研发进程，并展示出显著的疗效。与致癌基因不同，这些非致癌途径中的靶基因在肿瘤中不会发生致癌突变。因此，它们代表了不太容易产生耐药性的干预点。PCNA作为DNA复制/修复途径的中心“枢纽”，与其他的很多细胞途径（包括mRNA转录）相互作用，是癌细胞生长和存活所必需的非癌基因蛋白之一。早在1978年，Miyachi等人在一些系统性红斑狼疮患者的血清中检测到一种自身抗原，由于是在分裂细胞的细胞核中检测到的该蛋白，他们将其命名为PCNA。与此同时，Bravo和Celis鉴定了一种在细胞周期S期合成的蛋白质，并将其称为细胞周期蛋白。进一步的实验表明，两者是同一29kDa蛋白质，在溶液中表现为同源三聚体。发现至今，四十多年，PCNA一直未能成为企业研发人员关注的焦点，除了它的很多功能尚需要开发和验证外，成药位点的复杂结构也使得很多研发人员望而却步。2023年8月1日，美国一家癌症治疗与研究机构希望之城（City of Hope)发表了一篇题为Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy的论文，介绍了该机构团队开发的一款能抑制70多种癌细胞且对非癌细胞无毒性的靶向PCNA的化疗药物。一经发布，“超级抗癌药”、“抗癌神药”、“治愈癌症”等字眼裹挟着文章迅速传遍行业内外，也将PCNA拉入大众视野。但需要注意的是，论文中介绍的靶向药物AOH1996目前刚进入临床1期研究阶段，距离进入后期临床开发阶段还有很长的一段路要走，而最终能否成功上市更是不可预知。靶蛋白PCNA借着东风，成为值得关注和研究的重要靶点。我们通过调研，更是发现已有PCNA靶向药物比AOH1996走得更快、更远。为了揭开PCNA的面纱，帮助读者更好地了解PCNA抑制剂的开发现状，我们从管线药物、专利两个维度对它进行了调研，最终撰写形成本报告。点击查看报告 👇👇👇 版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com

临床1期信使RNA

2023-08-05

·生物谷

一款药物可消灭所有实体瘤？美国顶级癌症研究机构开发小分子药物，正在进行人体测试

近日，美国加利福尼亚州希望之城的团队发表的一项研究表明，开发出一种新型抗癌药，能够消灭所有实体瘤。这种名为 AOH1996 的药物已被证明在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞增殖细胞核抗原（PCNA）是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，因其在 DNA 合成和修复中发挥的关键作用，其被广泛用作肿瘤进展的标志物，也被视为一个潜在的抗癌靶点。近日，美国加利福尼亚州希望之城的团队发表的一项研究表明，开发出一种新型抗癌药，能够消灭所有实体瘤。这种名为 AOH1996 的药物已被证明在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞的临床前研究中有效。相关研究以题为“Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy”发表在 Small Chemical Biology 期刊。通讯作者、希望之城分子诊断和实验治疗学系教授 Linda Malkas 表示，细胞和动物模型的结果令人鼓舞，人体 Ⅰ 期临床试验目前正在进行中。“AOH1996 可以在细胞和动物模型中作为单一疗法或联合疗法抑制肿瘤生长，而不会产生毒性”。这项研究的主要作者是 Long Gu，他表示在这之前，没有人将 PCNA 作为一种治疗方法，因为它被视为‘不可成药’。据希望之城发布的公告，第一位接受 AOH1996 治疗的患者状况良好。Ⅰ 期临床试验在洛杉矶希望之城开放。其目的是确定研究药物 AOH1996 的最大耐受剂量，并评估该药物的初步疗效。（来源：希望之城官网） PCNA 由 Miyachi 等于 1978 年在 SLE（系统性红斑狼疮）患者的血清中首次发现并命名，因其只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内而得名，其在 DNA 合成和修复中发挥关键作用。在 DNA 复制过程中，来自细胞外和细胞内因素引起的复制压力可能导致 DNA 复制的停滞或者终止。如果细胞不能适当应对这种风险，就会发生染色体断裂和重排，从而导致基因组不稳定。 AOH1996 由美国顶级癌症治疗和研究机构希望之城的一个团队开发，以 Anna Olivia Healy 的名字命名。Anna 出生于 1996 年，9 岁时被诊断出患有罕见的儿童癌症神经母细胞瘤，后不幸去世。主要负责人 Linda Malkas 在过去 20 年来一直致力于抗癌药物的开发和研究。团队使用计算机建模来模拟与 PCNA 的 L126-Y133 区域的分子相互作用。该模型模拟了 DNA 复制中涉及的关键蛋白质的分子相互作用。经过多次模拟和分析，团队发现了 AOH1996，该分子显示出抑制 PCNA 活性的潜力，从而破坏癌细胞中的 DNA 复制并诱导细胞死亡。研究人员在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了 AOH1996。他们发现 AOH1996 通过破坏正常细胞生殖周期来选择性杀死癌细胞。它的目标是所谓的转录复制冲突，即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这也是造成内源性 DNA 双链断裂和基因组不稳定的主要原因。有趣的是，实验表明，研究中的药物使癌细胞更容易受到导致 DNA 或染色体损伤的化学制剂的影响，例如化疗药物顺铂，这暗示 AOH1996 可能成为联合疗法以及开发新化疗药物的有用工具。目前，AOH1996 已由希望之城独家授权给 RLL, LLC（由 Malkas 共同创立的一家生物技术公司）。

临床1期

100 项与 AOH-1996 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
平滑肌肉瘤	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12
非小细胞肺癌	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12
骨肉瘤	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12
卵巢癌	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12
胰腺癌	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12
难治恶性实体肿瘤	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12
滑膜肉瘤	临床1期	美国	City of Hope National Medical Center	2022-08-12