AbstractThe management of hemophilia A has undergone a remarkable revolution, in line with technological advancement. In the recent past, the primary concern associated with Factor VIII (FVIII) concentrates was the risk of infections, which is now almost resolved by advanced blood screening and viral inactivation methods. Improving patients' compliance with prophylaxis has become a key focus, as it can lead to improved health outcomes and reduced health care costs in the long term. Recent bioengineering research is directed toward prolonging the recombinant FVIII (rFVIII) coagulant activity and synthesising higher FVIII yields. As an outcome, B-domain deleted, polyethylene glycolated, single-chain, Fc-fused rFVIII, and rFVIIIFc-von Willebrand Factor-XTEN are available for patients. Moreover, emicizumab, a bispecific antibody, is commercially available, whereas fitusiran and tissue factor pathway inhibitor are in clinical trial stages as alternative strategies for patients with inhibitors. With these advancements, noninfectious complications, such as inhibitor development, allergic reactions, and thrombosis, are emerging concerns requiring careful management. In addition, the recent approval of gene therapy is a major milestone toward a permanent cure for hemophilia A. The vast array of treatment options at our disposal today empowers patients and providers alike, to tailor therapeutic regimens to the unique needs of each individual. Despite significant progress in modern treatment options, these highly effective therapies are markedly more expensive than conventional replacement therapy, limiting their access for patients in developing countries.

2024-06-01·Journal of Thrombosis and Haemostasis

Comparison of thrombotic adverse events in patients treated with factor VIII products and emicizumab using the 2018-2022 US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System data

Article

作者: Choi, BongKyoo ; Yoo, Ki Young ; Shin, Ju-Young ; Cho, Hyunjeong ; Lee, Eun-Kyoung

BACKGROUNDRelatively little is known about thrombotic adverse events (AEs) of emicizumab in postmarketing real-world settings, particularly in comparison with factor VIII (FVIII) products. A recent European study reported a potentially greater thrombotic risk of emicizumab compared with FVIII products.OBJECTIVESThis drug safety study aims to investigate whether thrombotic AEs are more frequently reported for emicizumab than for FVIII products and if so, whether it is independent of bypassing agents as coreporting drugs using the United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System data.METHODSDisproportionality analyses for thrombotic AEs of emicizumab vs FVIII products were conducted. Three signal detection indicators were used: proportional reporting ratio (PRR), reporting odds ratio (ROR), and informational component (IC).RESULTSDuring 2018-2022, the proportions of thrombotic AEs among all AEs were 4.07% (97 out of 2383) and 1.44% (134 out of 9324) for emicizumab and FVIII products, respectively: PRR = 2.83 (2.19-3.66), ROR = 2.91 (2.23-3.79), and IC = 1.04 (0.70-1.28). Bypassing agents as coreporting drugs were identified in 36% and 15% of the total thrombotic AE reports associated with emicizumab and FVIII products, respectively. Even after thrombotic AE reports with bypassing agents were excluded, the reporting proportion of thrombotic AEs was still greater for emicizumab than for FVIII products: PRR = 2.19 (1.60-2.99).CONCLUSIONThrombotic AEs in the United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System data were about 3 times more frequently reported for emicizumab than for FVIII products. More research and efforts in the future are warranted for monitoring, elucidating, and preventing the potential risk of thrombotic AEs in hemophilia therapy, including emicizumab.

2024-05-01·The Journal of Vascular Access

Percutaneous arteriovenous fistula creation in the management of severe Hemophilia A and end-stage kidney disease needing hemodialysis access, and beyond

Article

作者: Cepak, Joshua ; Pena, Camilo ; Parkash, Shanti ; Li, Wei ; Zachariah, Mareena ; Kimberly, Robison

With the contemporary KDOQI, a patient-focused approach in vascular access care is emphasized more than ever when planning RRT. Nevertheless, functional vascular access continues to be the Achilles’ heel for successful hemodialysis in specific patient sub-groups, such as the Hemophilia-A population. The newer percutaneous endovascular approach is a safer alternative when conventional surgical AVF poses high bleeding risks perioperatively, which subsequently prevents ESKD patients to have desired permanent dialysis access. This article presents the case of a 45-year-old male with severe Hemophilia-A, who has been dialysis-dependent due to diabetic kidney disease and hypertension. Due to the severity of his progressively worsening bleeding disorder, his previous surgeries to treat other comorbidities have been complicated and involved challenging peri-operative treatment courses that include blood and factor VIII infusions, bleeding wounds, along with prolonged hospital stays. With the fear of bleeding diathesis, a conventional surgical AVF was not pursued, which has left him with a prolonged tunneled CVC while not being considered a candidate for peritoneal dialysis. We offered the patient a left arm percutaneous endovascular AVF creation with the WavelinQ™ 4F Endo-AVF system as an alternative option for his permanent hemodialysis access. An Endo-AVF was created bloodlessly between the left radial artery and lateral radial vein percutaneously with only two 4-French accesses at left wrist. The patient has been receiving full sessions of hemodialysis with expected flow rates and free of the CVC since. Likely the first case of such utilization reported, the utilization of percutaneous Endo-AVF for this patient has suggested not only that the endovascularly created AVF offers a good alternative dialysis access for hemophilia A patient populations, but also due to this technology’s unique features, it can be potentially employed in other situations, such as needs for reliable and chronic venous accesses and blood product exchanges.

项与凝血因子 VIII(Intas Biopharmaceuticals Ltd.) 相关的新闻（医药）

2023-09-28

·生物谷

“关爱罕见病、创新破局策略研讨”论坛在张江举行

9月26日，“关爱罕见病、创新破局策略研讨”论坛在张江科学会堂举行。上海市生物医药行业协会会长、上海市生物医药技术研究院院长、党委副书记傅大煦先生，上海市生物医药行业协会副会长 9月26日，“关爱罕见病、创新破局策略研讨”论坛在张江科学会堂举行。上海市生物医药行业协会会长、上海市生物医药技术研究院院长、党委副书记傅大煦先生，上海市生物医药行业协会副会长，上海张江（集团）有限公司副总经理王凯荣先生，张江集团副总经济师、康桥集团党委书记、总经理黄平先生，上海申江医学科技发展基金会秘书长王金珂先生，晟斯生物集团董事长王亚里博士，晟斯生物集团CEO胡皓悦先生，南方医科大学南方医院孙竞教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院王学锋教授，上海药品审评核查中心专家等出席会议。上海市生物医药行业协会执行会长兼秘书长陈少雄主持本次论坛。罕见病药物研发一直以来是医学界共同面对的挑战。如何让更多罕见病药物可及，满足未被满足的患者临床需求，是本次论坛讨论的重点。在这一背景下，为了更好地帮助和关爱罕见病患者人群，上海市生物医药行业协会、复旦大学附属儿科医院、上海湾区科创中心及上海湾区科技发展有限公司签署战略合作共同发起，上海湾区科技发展有限公司出资设立上海申江医学科技发展基金会，并举行了揭牌仪式。晟斯生物将成为申江医学科技发展基金会的首批捐赠者，以帮助贫困罕见病患者。与会专家呼吁全社会集中更多力量，从诊疗、保障、康复、社会融入等各方面给予罕见病患者以关爱。上海市生物医药行业协会会长傅大煦在致辞中表示，罕见病治疗遭遇的两个难题：一是能不能有药；二是当药研发出药来以后，是否可及可负担。他指出：“目前在政策、技术、人才、资本的共同推动下，我国罕见病领域得到快速的发展，但仍存在大量未被满足的临床需求。” 在我们身边这样的一群“玻璃人”，他们受遗传影响，身体内天生缺少特定的凝血因子，从而终生伴随着“血流不止”的痛苦。这种疾病就是血友病，它是一种极具代表性的罕见病。中国血友之家创始人及会长、北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛在视频致辞中以罕见病患者的身份讲述了罕见病药物的临床需求，非常期待能够有更多的新药产品尽快在中国上市，用于血友病患者的治疗，以改善血友病治疗的方法，进而实现患者的健康。由于支付能力不足，在包括中国在内的广大新兴市场国家，血友病患者的治疗需求远远没有得到满足，患者从身心到经济上都承受着令人难以想象的痛苦和困难。晟斯生物是一家致力于血友病全系列治疗药物研发的企业，致力于满足更多血友病患者的治疗需求，让患者“方便”用“好药”。目前，晟斯生物已有4款原研血友病治疗创新生物药已进入上市申请或临床研究阶段，分别是：一款长效重组凝血八因子（107项目）、一款超长效重组凝血八因子（117项目）、一款活化重组长效凝血七因子（109项目）和一款超长效重组凝血九因子（327项目）。晟斯生物集团董事长王亚里博士在主题报告环节中，围绕“血友病治疗的临床和研发现状”这一主题展开深入分享。他表示：“放眼国内，由于早期药品的供给不足导致统计不准确，目前国内真正接受治疗并登记在案的只有4万人左右，但血友病患者人数众多并仍呈现持续增加的趋势。目前临床急需的就是稳定供应、患者消费能力可及的，国内市场空白的长效凝血因子类产品。” 就在今年6月，由晟斯生物自主研发的长效重组凝血八因子，作为国产首款长效凝血因子新药递交药品上市许可申请。晟斯生物的这一新进展将不仅有望解决市场上药物短缺的问题，还能大幅降低给药频率，让患者花更少的钱达到更好的治疗效果。未来，晟斯生物将以更先进的科技成果造福更多的血友病患者。论坛上，血液病领域的专家做了精彩纷呈的学术报告。对于血友病患者而言，预防治疗至关重要。目前国内常规治疗血友病的药物主要为血源性凝血因子、标准半衰期重组凝血八因子，与欧美发达国家预防治疗渗透率相比仍有差距。南方医科大学南方医院孙竞教授在会上带来了《长效重组凝血因子VIII开启中国血友病A治疗新格局》的报告，详细讲述了国产长效重组凝血因子的特点和优势。他谈道：“血友病治疗从1.0时代追求‘不死’ ，到2.0时代追求‘不痛’，正迈向3.0时代，追求‘零出血、不残’，患者像正常人一样生活。目前国内只有标准半衰期重组八因子，患者需要每2天1次频繁静脉注射，十分痛苦，依从性差。长效及超长效重组凝血因子每周仅需注射1-2次，极大减轻患者注射痛苦，在欧美已经成为血友病A预防治疗主流。长效重组凝血因子PK个体化预防治疗将实现药物谷浓度持续达标3-5%以上，追求零出血，消除靶环节，减少残疾。期待国产长效重组凝血因子早日上市，助力中国血友病患者迈入3.0时代。” 上海交通大学医学院附属瑞金医院王学锋教授在《血友病诊治-瑞金医院的实践》主题报告中，详细分析了在我国罕见病诊断率低、误诊情况屡有发生的背景下，如何突破技术壁垒、实现罕见病患者的精准诊断。近年来，国家药监局以深化审评审批制度改革为契机，努力加快罕见病药品上市速度，让更多的罕见病患者有药可用。在严谨科学的基础上采用灵活的设计方法，监管机制和审评政策在很大程度上也影响着罕见病药物的研发进程。上海药审中心专家就我国罕见病药物优先审评审批情况展开详细介绍。可以看到，一系列政策出台见效，正为流逝的生命按下“减速键”。此外，基因治疗技术为罕见病患者带来了更多的创新疗法选择。来自天泽云泰、医药魔方、领诺医药等企业专家代表也都在研讨会上分享了关于罕见病药物研发的临床实践，数字化及商业化路径，体现了多方在罕见病领域的深耕和努力。相信在行业的共同推动下，未来我们将见证更多国产罕见病新药研发与上市，为每一位罕见病患者照亮希望之灯，为中国健康事业贡献力量。

生物类似药

2023-07-31

·药时代

上周国内NDA和IND，全球III期临床汇总

国内创新药NDA汇总1、诺和诺德：注射用培图罗凝血素α作用机制：长效重组凝血因子Ⅷ适应症：血友病A7月25日，诺和诺德的注射用培图罗凝血素α的上市许可申请（NDA）获CDE受理。Turoctocog alfa pegol（商品名：Esperoct）是一款长效重组凝血因子Ⅷ（FⅧ），最早于2019年2月在美国获批上市，用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。Esperoct是一种半衰期延长的凝血因子VIII产品，与标准半衰期因子VIII产品相比，它在成人/青少年患者中的半衰期延长1.6倍，在儿童患者中的半衰期延长1.9倍。PATHFINDER试验数据显示，在成人和青少年患者中每3-4天一次的预防性Esperoct（50 IU/kg）治疗，能够维持低至1.18次事件的年平均出血率（ABR）。2、智飞龙科马：四价流感病毒裂解疫苗作用机制：——适应症：流感7月26日，智飞龙科马生物的四价流感病毒裂解疫苗的NDA获CDE受理，用于预防本病毒株引起的流行性感冒。该四价流感病毒裂解疫苗系用世界卫生组织（WHO）推荐的病毒株A型H1N1、A型H3N2、B型Victoria流感和B型Yamagata系分别接种鸡胚，经培养、收获病毒液、病毒灭活、纯化、裂解后制成，包括儿童型和成人型两种剂型，用于预防本病毒株引起的流行性感冒。3、罗氏：奥瑞利珠单抗注射液作用机制：抗CD20单抗适应症：多发性硬化症7月28日，罗氏的奥瑞利珠单抗注射液的NDA获CDE受理。奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab）是一种人源化单克隆抗CD20抗体，通过选择性耗竭CD20+细胞发挥作用，2017年获批用于复发型（RMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS）的治疗。2023年 7月，罗氏宣布Ocrelizumab治疗复发型多发性硬化（RMS）或原发进展型多发性硬化（PPMS）患者的Ⅲ期OCARINA II试验达到主要和次要终点，通过12周的药代动力学测量，Ocrelizumab皮下注射的效果不逊于静脉输注，二者在12周内控制患者脑磁共振成像（MRI）病变活动方面也具有可比性。多发性硬化（MS）是一种慢性疾病，发生时，免疫系统异常攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）中神经细胞的髓鞘（对神经细胞的轴突起到绝缘和支持作用），导致炎症和损伤。这种损伤可能导致一系列症状，包括肌肉虚弱，疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。国内创新药IND汇总1、熙源安健：重组人源化抗TrkA单克隆抗体注射液作用机制：TrkA抗体适应症：先天性痛觉不敏感伴无汗症7月25日，熙源安健的重组人源化抗TrkA单克隆抗体注射液的临床申请（IND）获CDE受理。NGF-TrkA为重要的疼痛通路，该通路是由一种罕见的遗传疾病介导发现的，即先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）。CIPA的发生率为125万分之一，后证明是NGF-TrkA突变引起的，患者临床表现为无汗症、角膜溃疡、痛觉缺失等。该药物国内首款TrkA抗体。2、上海先祥：注射用SIM-237作用机制：靶向PD-L1/IL-15双抗适应症：肿瘤7月25日，上海先祥的注射用SIM-237的IND获CDE受理。SIM-237（SIM0237）是先声药业利用其蛋白质工程技术平台开发的一种PD-L1/IL15v双功能融合蛋白，也是一款经突变减毒获得较宽治疗窗口的潜在best-in-class抗肿瘤药物。其作用机制为通过结合PD-L1阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，同时将IL-15直接递送至肿瘤微环境，激活CD8+T细胞和NK细胞，从而起到解除免疫抑制和激活免疫系统的双重协同作用。临床前研究发现，在小鼠肿瘤模型上，SIM0237的效果显著优于PD-L1单药和IL-15单药。3、上海先祥：SIM0348注射液作用机制：抗TIGIT/PVRIG双抗适应症：肿瘤7月25日，上海先祥的SIM0348注射液的IND获CDE受理。SIM0348是一种基于IgG1的人源化TIGIT/PVRIG双特异性抗体，可同时特异性结合人TIGIT和PVRIG两种新型免疫检查点蛋白，旨在阻断CD155/TIGIT之间及CD112/PVRIG之间的相互作用，提升免疫细胞的抗肿瘤活性。SIM0348具有Fc介导的效应功能，能够杀死TIGIT高表达及TIGIT和PVRIG双表达的免疫抑制性Treg细胞，同时能更好地介导NK细胞的激活和杀伤功能，进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力。4、豪森生物/ Keros：HS-20106注射液作用机制：ACVR2A-Fc融合蛋白适应症：贫血7月25日，豪森生物/ Keros的HS-20106注射液的IND获CDE受理。HS-20106/KER-050是翰森从Keros引进的贫血治疗药物，是一种基因工程改造的ActRIIA-Fc融合蛋白，能够增加红细胞及血小板的产生，获益患者群比促红素及Reblozyl范围更广。目前，翰森正在开发HS-20106用于骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）适应症的Ⅱ期临床，且有望与长效EPO培莫沙肽产生协同，提升疗效。5、默沙东：MK-5684片作用机制：CYP11A1抑制剂适应症：癌症7月26日，默沙东的MK-5684片的IND获CDE受理。MK-5684(ODM-208)是一款口服非类固醇CYP11A1抑制剂，最初由Orion公司研发，拟用于治疗前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)等疾病。CYP11A1是类固醇生物合成的第一限速酶，通过抑制CYP11A1，ODM-208可抑制所有类固醇激素及其前体的产生，这些前体可激活雄激素受体（AR）信号通路。2022年7月，默沙东与 Orion签订全球开发和商业化协议，默沙东向 Orion 支付 2.9 亿美元的预付款，Orion 继续负责ODM-208的临床和商业供应；倘若默沙东行使药物选择权，则将承担与项目相关的所有开发和商业化费用；倘若产品获得批准，Orion 将有资格获得与 ODM-208 的开发和商业化进展相关的里程碑付款，以及分层销售特许权使用费。I期研究显示，ODM-208在既往接受过≥2种（恩扎卢胺和/或阿比特龙）治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，（1）28例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中，PSA下降率≥50%（PSA50）和≥30%（PSA30）的患者分别有46%和57%；（2） 7例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中，6例肿瘤缩小（其中2例观察到部分缓解），3例仍在治疗中。6、正大天晴：TQA3038注射液作用机制：——适应症：乙肝7月26日，正大天晴的TQA3038注射液的IND获CDE受理。TQA3038 由正大天晴自主研发的的 siRNA 药物，通过与细胞内的 Ago2 等蛋白形成 RISC 复合物，、有效地降解靶向的 RNA，抑制相关蛋白的翻译，从而阻断乙肝病毒的复制，有望在临床上显著提高患者的功能性治愈率。非临床研究结果显示，TQA3038 可显著抑制 AAV-HBV 模型小鼠的感染指标；在大鼠和食蟹猴毒理试验中展现了良好的安全性和耐受性，具有较大的安全窗口。7、宜明昂科生物：IMM47注射液作用机制：抗CD24抗体适应症：癌症7月27日，宜明昂科生物的IMM47注射液的IND获CDE受理。IMM4701是一款基于“mAb-Trap”双抗平台开发的能够同时靶向CD47和CD24的双特异性分子，具有阻断CD47与SIRPα、CD24与Siglec-10结合能力，激活巨噬细胞，诱导针对肿瘤细胞的吞噬。同时也具有很强的ADCC功能，直接对肿瘤细胞进行杀伤。体外实验研究结果表明，IMM47能够和不同肿瘤细胞表面的CD24分子高度特异性结合。同时IMM47具有强大的ADCC、ADCP及ADCT等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了强大的抗肿瘤疗效。全球III期临床汇总封面图来源：123rf精彩推荐73亿美元并购，刚宣布裁员节流的Biogen，就把手里的现金全花了......CM082故事连载之五 —— 新的眼底病临床试验获批沙利文发布《中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书》（内附全文获取方式）DS-8201泛癌种再进一步，2期达到PFS、OS双终点！点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！

临床申请临床3期上市批准临床2期疫苗

2023-07-25

·Insight数据库

诺和诺德长效重组凝血因子 VIII 国内报上市

7 月 25 日，据 CDE 官网显示，诺和诺德注射用培图罗凝血素 α 国内申报上市（受理号：JXSS2300063）。来自：CDE 官网注射用培图罗凝血素α（Turoctocog alfa pegol）是诺和诺德基于Turoctocog alfa 开发的一款长效重组凝血因子 Ⅷ（FⅧ）。据 Insight 数据库显示，该产品最早于 2019 年 2 月获 FDA 批准上市，用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。同年 6 月、9 月先后在欧盟、日本获批。Turoctocog alfa pegol 全球项目开发关键节点来自：Insight 数据库网页版（下同）在国内已启动两项针对 A 型血友病的 III 期临床研究，其中一项试验地区仅限于中国内地的临床试验已于去年 12 月完成（登记号：NCT05082116/CTR20211836）。Turoctocog alfa pegol 国内 III 期临床试验题图来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

临床3期上市批准

100 项与凝血因子 VIII(Intas Biopharmaceuticals Ltd.) 相关的药物交易

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